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药物设计的原理及方法优秀课件 (2)

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药物设计课件药物设计原理和方法

药物设计课件药物设计原理和方法
AI辅助药物设计
利用人工智能技术预测和优化药物与靶点的相互 作用，提高药物设计的效率和成功率。
免疫疗法
利用免疫系统攻击疾病细胞，提高药物的特异性 和疗效，减少毒副作用。
THANKS
感谢观看
药物设计的原理
药物与生物体的相互作用原理
药物与受体相互作用
药物通过与生物体内的受体结合，产生药理 作用。了解受体结构和性质是药物设计的关 键。
药物与酶相互作用
药物也可以通过抑制或激活酶的活性来发挥作用。 这涉及到酶的结构和动力学性质。
药物与免疫系统相互作用
一些药物通过影响免疫系统的功能来发挥作 用，这涉及到免疫细胞和分子的相互作用。
药物设计课件药物 设计原理和方法
目录
• 药物设计概述 • 药物设计的原理 • 药物设计的方法 • 药物设计的实践应用 • 药物设计的挑战与未来发展
01
CATALOGUE
药物设计概述
药物设计的定义和重要性
药物设计的定义
药物设计是根据已知的生物活性分子结构特征和生物靶点（受体或酶）的三维 结构信息，设计出具有治疗活性的新分子实体（先导化合物）的过程。
03
CATALOGUE
药物设计的方法
基于结构的药物设计
总结词
基于结构药物设计是根据已知的靶点结构，通过设计或优化小分子化合物，使其与靶点结合并发挥药效的过程。
详细描述
基于结构的药物设计依赖于X射线晶体学、核磁共振和其他结构生物学技术获得的靶点结构信息。通过模拟小分 子与靶点的相互作用，设计出与靶点结合的小分子化合物。这种方法有助于提高药物设计的针对性和成功率。
已有药物的改良
通过对已有药物的化学结构进行 修饰和改造，提高药物的疗效、 降低副作用或改变药物作用机制 。

药物设计 课件 药物设计原理和方法(2) 拼合原理45页PPT

药物设计 课件 药物设计原理和方法(2) 拼合原理45页PPT

37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
ห้องสมุดไป่ตู้
•
29、在一切能够接受法律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
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30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
拼合原理
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
药物设计 课件 药物设计原理和方法(2)
•
26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
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27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克
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28、好法律是由坏风俗创造出来的。 ——马 克罗维 乌斯

药物设计学(第二章_药物设计原理和方法).pptx

药物设计学(第二章_药物设计原理和方法).pptx

5-HT3受体拮抗剂
昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂， 广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。
吲哚环和环已酮环再稠合成环
CH3 O
NN
CH3 O
NN
N CH3 Ondansetron
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
O
NH2
N
CH3
a
H3C
O
苯并氮氧杂环辛烯 开链苯乙酮化合物，
强效β受体阻断剂
b O
活性为环状物的25%
O
OH
NC
N
OH NO
苯并二氢吡 喃化合物
消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂， 具有降压活性
第二章 药物设计原理及方法
较高药理活性 复杂、独特化学结构
是生物体为保护自己和繁衍物种而 产生的防御性或引诱性的物质
药 发现（discover）：以天然产物为主
物 发
磺胺类药物，
发展（develop）：以合成药物为主 药物发展阶
段标志
展 设计（design）：基于受体、配体的设计
沙利度胺（反应停）：治 疗关节炎和治疗乳腺癌。
药物设计 的经典原 理和方法
相似性原理 拼合原理 物电子等排原理 前药原理 软药原理
此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、 基于配体分子的设计等。
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）

药物设计的基本原理和方法 PPT

药物设计的基本原理和方法 PPT

药物的结构与生物活性
• 药物的基本结构和结构改造 • 理化性质对药效的影响
• 电子密度分布和官能团对药效的影响
• 键合特性对药效的影响
• 立体结构对药效的影响
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物发现的方法和途径
• 从天然产物活性成分中发现先导化合物
四、计算机辅助药物设计
Computer aided drug design
• 对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响程度不同。药物活 性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，即 为药效团（Pharmacophore）。 • 从不同类的先导化合物出发可以构建药效团模型，得到与生物活性有关 的重要药效团特征，这些药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与 简化；即小分子拥有药效团特征，就可能具备某种生物活性，而这些活 性配体分子的结构未必相同。因此，药效团模型方法可以用来寻找结构 全新的先导化合物。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 前药设计
环磷酰胺是以氮芥为先导化合物改造而来，是临床上最常用的毒性较 低的细胞毒类抗癌药，它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢 转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 软药设计
软药是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人为设计 的可预测的或可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。软 药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。

药物设计学药物设计原理和方法最全PPT

药物设计学药物设计原理和方法最全PPT

NH2SO2
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
新药设计 与研究
靶标的确定
除了建立药效学模型外，还应建
模型的建立
立评价药代动力学性质的模型。
先导化合物的发现
O
O N
哌替啶（杜冷丁）
O
O NH
镇痛作用为哌替啶的2倍
苯丙醇胺的结构修饰：
苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内： ①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减 小各自相应的毒副作用； ②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成 治疗作用。 一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。
二、拼合原理的应用 1、 阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：
刺激胃黏膜
C O 2 H
1、对映体活性相似但强度不同 例：氧氟沙星 S-（-）-异构体对各种细菌的抑菌活性强于R-（+）异构体 8-128倍。
手性中心的甲基在母核平 面的取向不同，导致与酶
O
F
CO2H
活性中心结合能力的不同，
决定了它们的抗菌效力的
N
N
差异。
N H3C
O CH3
抗菌药氧氟沙星 （Ofloxacin）

药物设计的基本原理和方法2-三节

药物设计的基本原理和方法2-三节

第三节 先导化合物的优化 （ Lead Optimization）或称为药物设计
寻找
药物设计的目的
活性高、选择性强、毒副作用小的新药
在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰， 这种过程和方法称为先导化合物的优化(lead optimization)或称为 药物设计。
寻找
优化的目的
更理想的理化性质， 或者具更良好的药物动力学性质， 或者提高了生物利用度， 或者选择性更强而毒副作用减弱。
第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相 似的药理活 性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。
如 N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯， 3位是脂肪链状化合物，具有抗炎 活性。它的3位杂环状生物具有相同的抗炎活性.
2019/2/15
11
将组胺结构中的咪唑环分别用吡啶、吡唑、三唑环替代时， 生物活性没有改变，这四种含氮杂环互为生物电子等排体。
那么，插烯后的化合物表达为： A-BI=B2-EI=E2 减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上，在药物 设计中，常用来优化先导化合物。
当减少或插入一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质发 生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生物活性产生影响。
2019/2/15 4
如胡椒碱是从民间验方得到的抗癫痫有效成分，全合成有 一定困难，经减少一个双键得到栓皮酰胺类的衍生物，合 成简单，而且增强了抗癫痫的活性。
2019/2/15
14
后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用
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药物设计原理和方法PPT课件


.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
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OO S
H2N
Cl
OO S N H
利尿剂
H OH
N
O
NH
β-受 体 拮 抗 剂
Cl N
PAF拮 抗 剂
N CH3
O
H1受 体 拮 抗 剂
3、类型
❖ 利用拼合法可得到两种化合物，其中一类一般在 体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促 作用后分解成原来的两种药物，分别发挥相应的 药理作用（相当于前药），从而改善药学和药物 动力学性质；第二种是在体内不分解，以整个分 子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物 （Multi-Target Ligand Drug）。其设计思路是通 过综合分析，设计出能够选择系地同时作用于同 一种疾病的多个不同靶点的药物。
拼合操作
（1）连接方式
D1
Cn
D2
链接基模式
D1
D2
无连接基模式
D1
重叠模式
CH3 N
O
O
O HO O
O OH O
D2
D1 D2
OH O O
H N CH3
O
类山梗酮碱（Lobelanine）
双香豆素（Dicumarol）
醋氨沙罗(Acetaminosalol）
（2）相同孪药与双效作用药物
❖ 两个相连接的分子可以相同（相同孪药， D1=D2，Identical Twin Drug，如Lobelanine）， 也可以不相同（相相异孪药，Nonidentical Twin Drug 或Dual-Acting Drug，又称双效作用药物 。
药物设计的原理及方法
Contents
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 药物的潜伏化（前药原理）
软药
本章目的
在于介绍如何通过化学操作和生物学评 价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、 具有特异性并且易服用、化学稳定、方便 易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
tail
head head
tail
HO O O O
O O HO O
head
tail
tail
OO OH
OH OO
head
tail
head
tail
head
OH
O
HO
O
HO
O
OH
Oห้องสมุดไป่ตู้
OH
HO
双阿司匹林(Diaspirin) 鹰爪豆碱(Sparteine) 3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄酮
头对头
尾对尾
❖ 同生型有时又称为分子重复（Molecular Replication），即两个或多个相同的分子或片段 经共价键结合形成的分子 。
❖同生型的连接方式包括头-头（Head-Head） (如双阿司匹林，Diaspirin)；尾-尾（TailTail）(如鹰爪豆碱，Sparteine)；头-尾 （Head-Tail）(如3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄 酮，Amentoflavone)等三种
发现，金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内
酰胺碱，能催化氨苄西林的β-内酰胺环开裂而丧
失抗菌活性。舒巴坦(青霉烷砜，Sulbatactam)是
β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌或阴性菌均有
作用，将二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴
坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的
氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的
拼接原理的应用实例
1、早期的设计实例
❖ 贝诺酯的设计实例——阿司匹林和对乙酰氨基酚 （扑热息痛）的拼合。阿司匹林和对乙酰氨基酚 （扑热息痛）都是解热止痛药，阿司匹林分子中 的羧基对胃黏膜有刺激性，长期服用易引起溃疡。 由于酚羟基的作用，长期服用对乙酰氨基酚，易 导致肾脏毒性。将前者的羧基与后者的酚羟基作 用成酯，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后， 又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作 用，用药剂量小，毒副作用大大降低。该物已用 于临床即贝诺酯( Benorilate)。
正电性，与β-酶的负电中心结合力提高，导致β-
内酰胺酶失活，从而保证了氨苄西林抗菌活性的
(Amentoflavone) 头尾相连
对称连接
不对称连接
双效作用药物是利用共生型设计法（Symbiotic Approach）设计的，该法有两种基本策略。
第一种策略
将两个不同的药效结构单元 结合在一起形成
第二种策略
将具有两种药理作用的化合物 作为先导化合物，再对其进行 结构优化，最终得到本质上的 双效药物
第二节 拼合原理
❖拼合原理的定义
所谓的拼合原理是将两种药物的药效结构单 元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过 共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具 两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒 副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活 性，协同完成治疗作用。因为多数情况下是将两 个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药 （Twin Drug）。
❖ 通过对疾病机理的研究发现，疾病的产生可能与 多个靶点（受体、酶等）有关，根据各个靶点和 相应的内源性配基的空间结构和性质，设计出可 选择性地作用于多个靶点，又具有药理活性的先 导化合物，这种基于结构和作用机制的药物设计 方法得到的化合物往往活性强，作用专一，副作 用较少。
❖ 利用拼合原理还可以设计出能够与两个不同受体 作用、或与一个受体的两个不同结合位点作用、 或与两个不同的酶作用以及于一个酶和一个受体 同时作用等的多靶点配体药物（有时称为双效药 物，Dual-Acting Drug）。
O
H3C
N H
扑热息痛
O O
O
CH3
O
阿司匹林
贝诺酯（Benorilate）
NH2 H N
O O
S N
CH3 CH3
H3C O
OOO
N
CH3 O
SO
氨苄西林
青霉烷砜
❖ 舒它西林(Sultamicilin)的设计
氨苄
西林(Ampicilin)是半合成β-内酰胺类广谱抗生素。
由于其耐酸可用于口服而广泛用于临床。但研究
清楚先导化合物的性质 明确优化目的，确定优化目标
制定具体路线
优化前的 准备工作
2、优化的准则
（1）准确利用最小修饰原则 （2）灵活运用与先导物相关的生物化学知识 （3）结果参数的应用与取代基的选择 （4）从经济和快速角度考虑
另外，对于光学异构体的药物（包括外消旋体和单一 对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才 能决定那一种更好，Soudijin认为如果分子中既不存在不 对称中心或不对称面，又有类似亲和力的药物，将会大幅 度地减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保 持活性将是最佳设计。实际上，非对称性并不是活性绝对 必需的 。