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药物设计学试题

药物设计学试题

药物设计学试题及答案名词解释1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。

2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。

3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。

分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。

代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。

排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。

4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。

5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。

7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。

药物设计学复习资料

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一1靶点与生物大分子1、药物⑧计的基本原理有哪些类型（简答）？2、生物靶点的种类有哪些?一一P13、药物对靶点的选择性和特异性如何影响药物的药效？4、生物大分子是指什么？它们各自的结构单元是什么，有什么特点?各基本单元以何种方式聚集到一起？5、是否所有的蛋白质都具有四级结构？6、DNA和RNA的碱基对分别有哪些？7、参与蛋白质生物合成的RMA有哪些以何种方式互补？8、生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？一一P11一2药物与大分子靶点的相互作用1、试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点？一一P152、反式与顺式己烯雌酚，其生理活性与雌二醉相似的是哪个构型?为什么？3、为什么D-（7—肾上腺素的一血管收缩作用比1-（-}-）一肾上腺素强12・20倍？4、、光学异构体药物的两个对映体在活性上的表现有哪些?为什么出现这些不同的表现？5、作用方式不同的对映体开发成新药应怎样处理？6、药物与靶点相互作用的基本理论的类型有哪些？一一P207、如何理解药物与受体的互补性？一一P168、影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些？一P17二细胞的信号转导1.、生物信息的特征有哪些?——P332、第•信使、第二信使、第三信使分别指的是什么？请举出简单例子说明。

3、信号分子的产生与释放的方式有哪些?——P374、信号分子的灭活与消除有何意义?其形式有哪些?一一P37下5、参与跨膜转导的膜受体有哪些类型?一一P386、钙拮抗剂是基于调节第几信使的药物设计例子?它以何种原理起效？一一二P477、细胞信号转导的物质基础有哪些？一一P33四酶促反应1.酶是什么？酶的激活有哪些类型？酶的抑制有哪些类型？一一P91+P92+P932.为什么雷特格韦在不对人体产生毒性的情况下有效抑制人免疫缺陷病毒（H1V）?3.甲磺酸加雷沙星或西地沙星在对人体不产生毒性的情况下能够安全杀死许多革兰氏阳性菌、阴性菌和耐药菌株的原因是？4.简述基于结构/机制的非共价结合的酶抑制剂的分类及其特点。

药物设计学复习资料

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名词解释1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。

2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。

3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。

分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。

代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。

排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。

4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。

5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。

7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。

《药物设计学》深刻复知识题

《药物设计学》深刻复知识题

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。

2. 简述酶的激活方式。

3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。

4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。

5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。

7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。

9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。

12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。

14. 试述基于类药性的药物设计策略。

三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。

2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。

3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。

4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。

5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。

《药物设计学》复习题

《药物设计学》复习题

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1、ADMET2、受体3、酶4、Mee-too Drug5、生物电子等排体6、过渡态类似物抑制剂7、QSAR8、高内涵筛选技术9、多底物类似物10、占领学说11、第三信使12、诱导契合学说13、组合化学14、同源蛋白15、模板定位法16、表观分布容积二、简答题1、简述活性片段的检测技术中,磁共振技术的检测原理与分类。

2、简述酶的激活方式。

3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。

4、简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。

5、根据化合物库的来源不同,发现先导化合物的方法有哪些？6、简述前药设计的目的。

7、基于片段的药物设计中,片段库的建立需要注意哪些问题？8、简述药物研发失败率较高的原因。

9、可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10、引起药物毒性的因素有哪些？11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。

12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？13、试述钙离子成为胞内信使的基础。

14、试述基于类药性的药物设计策略。

三、论述题1、有的知识,论述先导化合物发现的预测方法。

2、论述下列化合物的设计原理与特点(1)OHOCOCH2CH2COONa(2)NNH2NNHNNH3、根据已有的知识,论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1、ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2、受体就是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分,能识别周围环境中极微量的某些化学物质,并与之结合,引发生理反应或药理效应。

3、酶就是由活体细胞分泌,对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。

4、Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变,具有相似的药理作用,药物结构不受专利的保护,使该类模仿药快速投放市场。

5、生物电子等排体指具有相同价电子数,并且具有相近理化性质,能产生相似或相反生物活性的分子或基团。

药物设计学 考试题库及答案

药物设计学 考试题库及答案

一选择题1.以下哪个不是生物信息的特征 DA级联反应B网络结构C多样性D不可逆性2.体内信号转导的主体是 AA 蛋白质B 小分子物质C 多糖D 脂质3．凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间物质，称为第一信使，它属于 DA 物理信号B机械力C生物体外信号D化学信号3.下列哪个不是细胞间化学信号分子的特点 BA特异性B持续性C时间效应各异 D 复杂性4.第三信使是下列哪种物质 CA 花生四烯酸B 二十碳酸类C DNA结合蛋白D磷脂酰肌醇5.基于调节第二信使的药物设计不是 AA 维生素D受体配体的药物设计B 调节cAMP和cGMP信号通路的药物设计C 调节激酶系统的药物设计D调节钙的药物设计6.下列哪个是基于调节第三信使的药物设计 AA 过氧化物酶体增殖因子活化受体配体的药物设计B 磷酸二酯酶抑制剂活化受体配体的药物设计C 磷酸二酯酶V的抑制剂活化受体配体的药物设计D 糖原合成激酶-3抑制剂活化受体配体的药物设计7.不是对信号转导系统的药物干预的选项是A 影响信号分子的药物B 影响信号接受系统的药物C 影响信号传输系统的药物D 影响细胞内信号转导系统的药物1.生物体内嘌呤核苷酸的合成除了补救合成外，还有（）A.从头合成B.中间合成C.最后合成D.中间体合成2.（）是嘧啶生物合成的重要中间体A.天冬氨酸B.氨甲酰磷酸C.乳清苷酸D.谷氨酰胺3.既是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子的是（）A.核苷B.磷酸C.戊糖D叶酸4.氨基嘌呤和甲氨嘌呤是最早用于肿瘤临床治疗的（）还原酶抑制剂A.血清铁蛋白B.黏蛋白C.二氢叶酸D.甲胎蛋白5.（）可以影响IMP、AMP或GMP的形成，从而抑制DNA和RNA 的合成A.次黄嘌呤B.鸟嘌呤C.腺甘酸D.巯嘌呤核苷酸6.下列哪个不是反义药物与传统药物的区别（）A.特异性较强B.信息量较大C.反义药物以核酸为靶点D副作用可能较多1 在目前已知的500多种药物作用靶标中，酶是最重要的一类，约占（）A.25%B.40%C.45%D.50%2. 酶的激活作用不包括以下（）A.酶原的激活B.酶的变构激活C.酶的共价修饰激活D.酶的活性位点激活3. （）定量的描述了稳态条件下酶催化反应的动力学参数。

药物设计学(第二章_药物设计原理和方法).pptx


5-HT3受体拮抗剂
昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂， 广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。
吲哚环和环已酮环再稠合成环
CH3 O
NN
CH3 O
NN
N CH3 Ondansetron
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
O
NH2
N
CH3
a
H3C
O
苯并氮氧杂环辛烯 开链苯乙酮化合物，
强效β受体阻断剂
b O
活性为环状物的25%
O
OH
NC
N
OH NO
苯并二氢吡 喃化合物
消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂， 具有降压活性
第二章 药物设计原理及方法
较高药理活性 复杂、独特化学结构
是生物体为保护自己和繁衍物种而 产生的防御性或引诱性的物质
药 发现（discover）：以天然产物为主
物 发
磺胺类药物，
发展（develop）：以合成药物为主 药物发展阶
段标志
展 设计（design）：基于受体、配体的设计
沙利度胺（反应停）：治 疗关节炎和治疗乳腺癌。
药物设计 的经典原 理和方法
相似性原理 拼合原理 物电子等排原理 前药原理 软药原理
此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、 基于配体分子的设计等。
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）

南开大学智慧树知到“药学”《药物设计学》网课测试题答案2

南开大学智慧树知到“药学”《药物设计学》网课测试题答案（图片大小可自由调整）第1卷一.综合考核(共15题)1.从药物化学角度，新药设计不包括()。

A.先导化合物的发现和设计B.先导化合物的结构优化C.先导化合物的结构修饰D.计算机辅助分子设计E.极性与剂量的设计2.药物在完成治疗作用后，可按预先设定的代谢途径和可以控制的代谢速率，转化为无活性和无毒性的药物，这种设计方法称为：()A.前药设计B.生物电子等排设计C.软药设计D.靶向设计E.孪药设计3.匹氨西林是广谱半合成抗生素氨苄西林的双酯前药，其设计的主要目的是()。

A.降低氨苄西林的胃肠道刺激性B.消除氨苄西林的不适气味C.增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D.增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收E.提高氨苄西林的稳定性，延长作用时间4.影响药物生物活性的立体因素包括()。

A.立体异构B.旋光异构C.顺反异构D.构象异构E.互变异构5.分子文库计划得到哪个组织(或部门)的支持?()A.美国FDAB.WHOC.中国SFDAD.美国NIHE.欧洲专利局6.下列抗病毒药物中，哪些属于逆转录酶抑制剂?()A.齐多夫定B.阿巴卡韦C.拉米夫定D.司他夫定E.去羟肌苷7.Hammett常数sigma反映了芳香环取代基的哪些效应?()A.立体效应B.共轭效应C.电性效应D.疏水效应E.诱导效应8.筛选一个化学库的主要目的有()。

A.靶标鉴别B.先导物优化C.靶标确证D.先导物发现E.发现新药9.哪种药物是钙拮抗剂?()A.维拉帕米B.茶碱C.西地那非10.用氟原子置换尿嘧啶5-位上的氢原子，其设计思想是：()A.立体位阻增大B.生物电子等排替换C.改变药物的理化性，有利于进入肿瘤细胞D.增加反应活性E.供电子效应11.用混分法合成化合物库后，筛选方法有()。

A.逆推解析法B.高通量筛选C.质谱技术D.荧光染色法E.HPLC12.临床上钙拮抗剂主要用于治疗()。

《药物设计学》复习题

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1、ADMET2、受体3、酶4、Mee-too Drug5、生物电子等排体6、过渡态类似物抑制剂7、QSAR8、高内涵筛选技术9、多底物类似物10、占领学说11、第三信使12、诱导契合学说13、组合化学14、同源蛋白15、模板定位法16、表观分布容积二、简答题1、简述活性片段得检测技术中,磁共振技术得检测原理与分类。

2、简述酶得激活方式。

3、简述以核酸为靶点得药物设计类别。

4、简述反向化学基因组学得定义及其研究方法。

5、根据化合物库得来源不同,发现先导化合物得方法有哪些？6、简述前药设计得目得。

7、基于片段得药物设计中,片段库得建立需要注意哪些问题？8、简述药物研发失败率较高得原因。

9、可以从哪些方面考虑进行专利边缘得创新药物设计？10、引起药物毒性得因素有哪些？11、试述蛋白质在信号转导功能中得变化。

12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？13、试述钙离子成为胞内信使得基础。

14、试述基于类药性得药物设计策略。

三、论述题1、有得知识,论述先导化合物发现得预测方法。

2、论述下列化合物得设计原理与特点(1)OHOCOCH2CH2COONa(2)NNH2NNHNNH3、根据已有得知识,论述从片段到先导化合物得设计方法并解释各类方法得原理。

滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1、ADMET药物得吸收、分布、代谢、排谢、毒性2、受体就是细胞在进化过程中形成得生物大分子成分,能识别周围环境中极微量得某些化学物质,并与之结合,引发生理反应或药理效应。

3、酶就是由活体细胞分泌,对其特异底物具有高效催化作用得蛋白质。

4、Mee-too Drug将已知药物得化学结构作局部改变,具有相似得药理作用,药物结构不受专利得保护,使该类模仿药快速投放市场。

5、生物电子等排体指具有相同价电子数,并且具有相近理化性质,能产生相似或相反生物活性得分子或基团。

药物学题

《药物设计学》习题集是非题1.利用计算机作化合物的生物活性测定数据的统计分析，称为计算机辅助药物筛选_____2.用三维结构搜寻法设计出的药物，一定是化学结构已知的化合物_____3.当药物作用靶点结构未知时，可以用分子碎片法来设计新的药物分子_____4.分子动力学在计算机辅助药物设计中主要用于计算药物分子与靶点间相互作用的结合速度_____5.利用计算机分子模型技术，可以直观地观察药物与靶点之间的相互作用_____6.当药物受体蛋白的三维空间结构不知道时，可以用已知三维结构，有着相似氨基酸序列、相似来源和相似功能的蛋白质为样板来设计新的药物_____7.用三维结构搜寻法设计出的药物，一定是新化学实体（NCE）_____8.当药物作用靶点结构不知道时，可以用原子生长法来设计新的药物分子_____9.核磁共振技术比X-射线晶体学测得的药物分子三维结构更接近于生物条件下体液中的分子状态_____10.分子力学主要用于计算化学反应中分子的反应能力_____11.计算机辅助药物设计的软件必须含有数据库、参数运算、数据转换、解析、预测、显示和操作等7个系统_____12.进行比较分子力场分析（CoMFA）的基本条件是已知一系列药物分子的生物活性数据，即使这些分子的三维结构测定数据不知道也无关系_____13.5-羟色胺只能从食物中摄取吸收，不能在体内合成_____14.5-羟色胺在体内发挥神经递质作用后一部分被重摄取，一部分被降解_____15.5-HT3受体为G蛋白偶联受体_____16.甾体类激素的受体为胞内受体_____17.配基门控离子通道的结构为跨膜蛋白质_____18.5-HT3受体抑制剂的主要临床应用是作为镇痛剂_____19.5-HT3受体的三维结构已经阐明，可以用直接药物设计方法进行设计_____20.网上检索专业文献的缺点是难以查找相关的论文_____21.网上检索专业文献有着方便地查找相关的论文的特点_____22.量子力学、分子力学、分子动力学用于计算分子的能量和低能构象_____23.Monte Carlo方法抽样处理的方式是选取最典型的构象式_____24.分子模型方法除了能表示出分子的三维结构，还能表示出分子的性质____25.用探针计算网格中分子的性质，探针的步长减小1倍，则计算量比原来增加1倍_____26.以ChemDraw等分子结构绘图软件画出的分子图形可方便地粘贴至Word等文字处理文件中_____27.通过分子碎片法可以计算分子的各种构象的能量_____FA方法属于3D-QSAR方法_____29.用三维结构搜寻方法设计出的药物是化学结构全新的未知化合物_____30.X－射线晶体学比核磁共振技术测定得到的药物分子三维结构更接近于生物条件下体液中的分子状态_____31.分子动力学可用于计算分子的运动轨迹_____32.靶点三维结构已知时可考虑采用原子生长法来设计新的药物分子_____33.用三维结构搜寻法设计出的药物一定是化学结构已知的化合物_____34.当药物作用靶点未知时，可以采用分子碎片法来设计新的药物分子_____35.分子动力学主要用于计算分子间反应的反应速度_____36.利用计算机分子模型技术，可以模拟药物与受体之间的相互作用_____37.如果设计出的药物分子是新化学实体（NCEs），该过程就称为全新药物设计_____选择填空题（单选题）1.由实验方法，可以求得药物分子的三维结构，并与生物条件下体液中的分子状态较为接近。

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二、简答题 1.简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类
。 2.简述酶的激活方式。 3.简述以核酸为靶点的药物设计类别。 4.简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 5.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 6.简述前药设计的目的。 7.基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 8.简述药物研发失败率较高的原因。 9.可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10.引起药物毒性的因素有哪些？ 11.试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12.在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13.试述钙离子成为胞内信使的基础。 14.试述基于类药性的药物设计策略。
二、简答题 1、简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。 1配体与生物大分子结合后，许多 NMR 参数(化学位移 δ)会发生改变，通过检 测 并分析这些数据，可以来判定配体是否与受体结合、结合的强弱以及结合模式。 2 分类 检测配体的筛选 LDBS 检测受体的筛选 TDBS 2、简述酶的激活方式。
1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
1 非类药化合物剔除法（2 分）。非类药特征：
1 分子中存在“非类药”元素，如过渡大于 1000；
3 碳原子总数小于 3；
4 分子中无氮原子、氧原子或硫原子；
5 分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构。
8
1）酶原的激活
4
学海无涯
即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程； 2 酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度， 则为变构激活效应；
3 酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活 性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。
三、论述题
1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
1
H O O
HO
OH
O 先 导 化合物
（2）
NH2
学海无 涯
COCH2CH2COONa O O
HO
OH
O HN
目 标化合物 NH
N 先导 化 合 物
N
N
目 标化合物
3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原 理。
2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
OH O
HO
OH
COCH2CH2COONa O O
HO
OH
O 先 导 化合物
O
目 标化合物
7
学海无 涯
原理：前药原理 特点：将泼尼松龙 21 位羟基制成琥珀酸单酯钠盐，溶解度提高，可作注射剂注
射用，在体内酯被迅速水解成泼尼松龙而发挥作用。
（2）
NH2
HN
NH
2 片段连接与融合 连接与受体结合的相邻的两个片断经连接基连接成活性强的较大分子 融合与受体结合的相互交盖或接近的两个片断合并成活性强的较大分子
3 片段自组装 分别结合在活性位点中相邻口袋的两个活性片段含有可相互反应的基团，这两个 片段可自发地反应连接成为高活性的化合物。靶蛋白在整个过程中起催化作用。
2 Lipinski 规则：
口服吸收好的药物，满足
1）分子量小于 500(5*100)
2 氢键供体数目小于 5(5*1)
3 氢键受体数目小于 10(5*2)
4 LogP 小于 5(5*1)
（3）分子水溶性预测：
1）水溶性是药物透过生物膜，进入血液循环的保证。
2）85%的药物其 logS 在-1 至-5 之间(应该在这个范围内)。
3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。 1 基于核酸代谢机理的药物设计 2 基于核酸序列结构的药物设计 3 基于 DNA 双链结构的药物设计 4 基于 RNA 三维结构的药物设计 4、 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 1 大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物； 2 通过主题库的筛选发现先导化合物； 3 基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物； 4 运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。 5、 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 1 大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物； 2 通过主题库的筛选发现先导化合物； 3 基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物； 4 运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。 6、试述前药设计的目的。 1）通过化学结构修饰，改变药物（或先导化合物）的物理化学性质，以改善药 物在生物体内吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度； 2）提高药物的稳定性和溶解度，延长作用时间； 3 提高药物对靶部位作用的选择性，去除或降低毒副作用； 4 改善药物的不良气味。 7、基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 1）片段库三因素：库容量(1000~10000)、化学结构多样性、类药性
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认为药理效应与受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量 和效应的关系符合质量作用定律。 11.第三信使 又称为 DNA 结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。 12.诱导契合学说 当药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，诱导受体作用部位的构象可逆性 改变，以与药物更相适应地契合，进而使整个受体分子构象呈可逆性改变，于是 影响相邻部位酶的活性改变或生化反应，从而产生相应的药理效应。 13.组合化学 是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分 子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合， 构建具有结构多样性的化合物库。用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选其 活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化合物群，然后测定其结构，批量合 成，并进一步评价其药理活性。 14.同源蛋白 由两个或两个以上由同一祖先蛋白质趋异进化而产生的蛋白质，同源蛋白在进化 过程中保持着结构保守性，即蛋白质的同源性。 15.模板定位法 指在受体活性部位用模板构建出一个形状互补的图形骨架，然后再根据其他性质 如静电、疏水性和氢键性质，把图形骨架转化为一个个具体分子。 16.表观分布容积 指同一时间内药物在机体的总量与血浆中药物浓度的比例常数。
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滨州医学院继续教育学院课程考试
《药物设计学》复习题答案
一、名词解释 1. ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2.受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化 学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3.酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4. Mee-tooDrug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的 保护，使该类模仿药快速投放市场。 5.生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分 子或基团。 6.过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁 垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构 类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小 分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、 毒性等生理相关性质的方法。 8.高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生 长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中 获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9.多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多 个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10.占领学说
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14、述基于类药性的药物设计策略。 1 早期开展类药性评价，在药物研发早期阶段就积极开展类药性评价； 2快速类药性评价以及结构-性质关系分析，测量方法要求高通量、样品用量少 、 成本低和速度快等； 3并行-循环优化策略，即先导化合物的生物活性、类药性评价及相应的结构 修 饰应同时进行。
三、论述题
N 先导 化 合 物
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目 标化合物
原理：孪药原理 特点：两分子胆碱酯酶抑制剂他克林经七个亚甲基相连接，活性增强。可认为两 个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内。
3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原 理。 1 片段生长 以受体结合的第一个片断为核心，经过理性设计，在邻近处逐渐生长成活性强的 较大分子
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2片段类药性三原则(RO3)：分子量<300(160~250)、氢键供体或受体数目≤3、 脂水分配系数 logP≤3 3 避免具有不合理的基团且易于衍生化。 8、简述药物研发失败率较高的原因。 1 商业性； 2 动物实验毒性过大； 3 药效不够； 4 人体副作用过大； 5 药物 ADMET 性质不佳。 9、 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 1 对化合物的局部化学结构进行改造 2 改变化合物的元素组成 3 分析总结构效关系，充分利用拼合原理 4 重视手性药物开发与研究 10、引起药物毒性的因素有哪些？ 1 靶标毒性 2 脱靶效应 3 活性代谢物 4 氧化应激 11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 1 由基因转录调节引起的蛋白质合成数量的增减； 2 蛋白质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。 12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 1 原药与载体的键和部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。 2 前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。 3 载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易得。 4 前药应当在体内能定量地转化成原药，而且有足够快的反应动力学。 13、述钙离子成为胞内信使的基础。 1 细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大； 2 钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合。