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药物治疗缺血性脑卒中的研究进展摘要】脑动脉管腔阻塞或者狭窄能够导致脑局部的血流量突然中断或者减少，从而出现缺血性中风，其是一种脑供氧及供血均减少的病理情况，并能够导致自主神经功能障碍及继发性血管内皮损伤等情况出现。
随着医疗技术发展和人们对对中医药认识的加深，采用中药及针灸对脑卒中患者进行治疗的效果逐渐得到广大临床工作者及患者的认可。
因此，加速中医药现代化的研究与临床应用，开发合理、高效的中医药针剂及中成药，并配合康复及针灸疗法对脑卒中患者进行治疗，既迫在眉睫又任重道远。
【关键词】缺血性脑卒中；发病机制；发病诱因；药物治疗【中图分类号】R543.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）11-0015-02Study on the mechanism of drug therapy for ischemic strokeCheng XinwangChongqing Xiushan Tujia and Miao Autonomous County People's Hospital,Xiushan,Chongqing 409900,China【Abstract】The occlusion or stenosis of the cerebral artery can lead to the sudden interruption or decrease of the blood flow in the brain,which leads to ischemic stroke.This condition is a pathological condition in which the brain oxygen supply and blood supply are reduced,and it can also lead to the autonomic nerve dysfunction and secondary vascular endothelial injury.With the development of medical technology and the deepening of people's understanding of traditional Chinese medicine,the therapeutic effect of traditional Chinese medicine and acupuncture on stroke patients has gradually been recognized by the majority of clinical workers and patients.Therefore,it is urgent and a long way to accelerate the research and clinical application of the modernization of traditional Chinese medicine,develop reasonable and efficient traditional Chinese medicine injection and proprietary Chinese medicine,and treat stroke patients with rehabilitation and acupuncture therapy.【Key words】Ischemic stroke;Pathogenesis;Predisposing factors;Drug therapy1.缺血性脑卒中病发机制和发病诱因1.1 缺血性脑卒中病发机制缺血性脑卒中的发病原理主要为由于机体脑动脉管腔堵塞或者狭窄，进而导致脑局部的血流量突然中断或者减少，造成脑组织供血、供氧和供能减少而引起一系列器官受损的病理状态，该情况能够导致自主神经功能障碍及继发性血管内皮损伤；若持续一定时间，则将导致缺血区的脑组织细胞死亡，即脑梗死。
急性缺血性脑卒中临床救治现状及研究进展【摘要】随着对于急性缺血性脑卒中(AIS)病理生理过程的深入了解，临床救治手段有了长足的发展。
现已证实在卒中发作后3 h内迅速溶栓并恢复缺血半暗带的再灌注有良好的临床疗效。
但是由于治疗时间窗窄，且大众缺乏卒中的相关专业知识，目前仅有少数患者能够得到及时救治。
大量临床资料验证了AIS 患者“时间就是脑组织”的概念，及时的急救措施能够减少脑组织的损伤。
脑保护药物的研制将使更多的患者在影像学检查之前，甚至在救护车上即能得到及时有效的治疗，而卒中单元内的多学科综合管理将使所有的AIS患者从中受益。
【关键词】缺血性脑卒中; 溶栓; 神经保护; 卒中单元AIS死亡率超过多种恶性肿瘤，在发达国家是第2大致死病因，也是致成人长期严重残疾的最常见疾病［1,2］。
除了对患者及家庭的打击外，AIS还造成了沉重的经济负担。
2005年美国对于AIS的投入已超过56亿美元［3］。
而且随着人口老龄化的进程，AIS发病率逐年上升，我们将面临更严峻的挑战。
AIS的临床循证研究已经证实卒中单元的优越性，它融合了先进的影像学检查技术，溶栓疗法，抗血小板药物的应用，营养支持以及功能训练等多种治疗护理手段。
尽管卒中单元有诸多优势，但在许多国家大多数患者还不能得到专业救治。
目前，在多数西方国家，静脉推注重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)是唯一获准的药物治疗手段。
然而令人失望的是，能够接受rt-PA溶栓治疗的患者很少，超过95%的AIS患者没有得到任何相关药物治疗。
［4-7］值得关注的是，在设施齐全的脑卒中救治中心，有不超过15%的患者接受rt-PA治疗；而在社区医院仅有不超过2%～3%的患者能得到此项治疗［5,6］。
为什么大多数AIS患者都得不到及时救治呢？对于AIS发作的常见症状认识不足，以及缺乏急救意识是关键问题，提示大众的健康教育已迫在眉睫。
本文综述AIS的临床救治现状及研究进展，强调早期急救措施的重要性和对患者实施多学科综合管理的必要性。
中医药治疗急性缺血性脑卒中研究进展缺血性脑卒中多以中老年人群为好发群体，是心脑血管临床常见多发病症。
随着近年来民众饮食结构与习惯的改变、生活压力的逐步升高，脑卒中患者发病人数也逐年上升，其中约有40%～65%的患者为缺血性脑卒中。
中医理论认为缺血性脑卒中多为气血失调兼有痰瘀作祟，可纳入“中风范畴”，采用中医药治疗缺血性脑卒中效果满意，前景广阔。
本文由此针对中医药治疗急性缺血性脑卒中研究进展作一综述如下。
标签：缺血性脑卒中；中医药治疗；研究进展缺血性脑卒中通常又被成为脑梗死，本病属不同因素影响造成脑部血液供给发生障碍，进而导致局部脑组织出现非可逆性损伤，造成脑组织血氧匮乏，继而变性坏死。
在祖国医学中，急性缺血性脑卒中被纳入“中风”范畴，其发病率在近几年不断升高，具有较高的致残率、复发率以及致死率，严重影响患者生活质量，同时也造成沉重的家庭与社会负担。
临床对于急性缺血性脑卒中的治疗极为关注，而总结本病治疗规律也成为重中之重。
本文由此归类分析了近年来急性缺血性脑卒中的中医药治疗方法，希望有所指导和帮助。
1 急性缺血性脑卒中的病因病机郑婉群等[1]对发病未超过72h的急性缺血性脑卒中患者展开临床治疗与观察，提出缺血性脑卒中应纳入中医“血瘀证”范畴的观点，认为本病病机根本在于气滞血瘀兼有脉络阻滞，因此应遵循益气活血的基本治则。
马丽虹等[2]则认为缺血性脑卒中病机主要在于气血紊乱，脏腑亏损而有痰淤内蕴。
急性期缺血性脑卒中和溶栓再通后，气机紊乱是该段时期的主要病机所在，因此对于缺血性脑卒中发病0.05）；而两组NO、MDA以及ET指标较治疗前有显著改善（P＜0.05），充分说明葛根对于过氧化反应具有较强的拮抗效果，并且对于血清NO以及ET 浓度高表达也有抑制作用，从而证实了葛根具备一定保护脑细胞功能的作用机制。
2.3 中药注射剂国内学者对于黄芪、丹参注射液用于脑卒中治疗的效果普遍予以肯定。
一项随机对照研究[13]将68例脑卒中患者均分为对照组与观察组各34例，对照组给予丹参注射液治疗，观察组则应用黄芪注射液治疗，二者注射剂量均为20ml，结果表明两组治疗效果并无显著差异（P>0.05），但黄芪注射液治疗安全性明显高于丹参注射液，且价格更为低廉，更容易为患者所接受。
2009年09月内蒙古民族大学学报Sep.2009第15卷第5期Journal of Inner Mongolia University for Nationalities Vol.15No.5急性缺血性脑卒中的治疗现状及进展付宏亮，李双保（山西省临汾市人民医院，山西临汾041000）〔摘要〕近年来，随着基础医学和诊疗技术的迅猛发展，人们对急性缺血性脑卒中的神经损伤机制、病理生理学特点有了更进一步的了解，对急性缺血性脑卒中的治疗也进入了一个新的阶段。
〔关键词〕脑卒中；急性缺血性;神经损伤机制；病理生理〔中图分类号〕R743.3〔文献标识码〕A〔文章编号〕1008-5149（2009）05-0163-04脑卒中是一种常见急症,世界范围内卒中的发病率为150～200/10万人,其中缺血性脑卒中高达85%〔1〕。
据我国卫生部统计中心发布的人群监测资料显示〔2〕，全国每年新发脑卒中约200万人；每年死于脑血管病约150万人；存活患者数500～600万人，在存活患者中，约有3／4不同程度的丧失劳动能力，其中重度致残者约占40％。
值得引起注意的是当前我国高血压患者数量正在快速递增，人口老龄化的进程加速，因此，预计脑血管病的发病率近期在我国还会继续上升，造成危害也将日趋严重。
所以进一步加大防治，治疗，研究力度，降低脑卒中的发病率和死亡率，已成为当前一项刻不容缓的重要任务。
本文就近年来有关急性缺血性脑卒中的治疗现状及进展综述如下：1治疗原则对于急性缺血性脑卒中的治疗侧重于以下两个环节，即尽早改善和恢复缺血损伤脑组织的血液供应和保护脑组织免受代谢毒物的进一步损害。
其中最根本的治疗措施是早期溶解血栓使闭塞的血管再通，在出现不可逆损害之前，给缺氧脑组织及时供血，以致损伤神经元的一系列化学信号因子的连锁反应，增加脑组织的耐受性，从而挽救半暗区脑组织的功能。
另外在治疗中一定要考虑时间窗的问题。
缺血性脑血管病的治疗时间窗以1~3小时最佳，原则上不应超过6小时。
急性缺血性脑卒中的最新药物治疗进展中国指南中的推荐和限制急性缺血性脑卒中的最新药物治疗进展急性缺血性脑卒中是一种由于脑动脉阻塞导致的脑组织缺血性损伤的疾病。
该疾病严重影响了患者的生活质量和预后，并且是导致残疾和死亡的主要原因之一。
为了改善急性缺血性脑卒中的治疗效果，近年来，许多新的药物治疗方法不断涌现。
中国指南是在国内一流专家的指导下编写的，旨在提供全面的最新治疗进展和方案，以便医生在临床实践中更好地护理患者。
在最新的中国指南中，明确了对急性缺血性脑卒中患者的药物治疗的推荐和限制。
下面将介绍其中的一些重要药物治疗进展。
1. 静脉溶栓治疗静脉溶栓治疗是目前最常用的急性缺血性脑卒中药物治疗方法之一。
该治疗利用溶栓药物激活机体内的纤维蛋白溶酶系统，溶解脑动脉阻塞的血栓，使脑血流重新建立。
在中国指南中，静脉溶栓治疗被推荐用于急性缺血性脑卒中患者的特定情况下。
然而，由于静脉溶栓治疗有一定的时间窗口限制和出血风险，医生需要谨慎评估患者的病情和潜在的利益与风险。
2. 内膜下血肿清除药物治疗内膜下血肿是急性缺血性脑卒中中较为常见的并发症之一，它的存在会进一步加重脑缺血损伤。
为了尽早清除内膜下血肿，一些新的药物治疗方法被引入临床实践。
在中国指南中，一些特定的内膜下血肿清除药物被推荐用于符合条件的患者。
然而，这些药物目前仍处于研究阶段，需要进一步验证其疗效和安全性。
3. 血栓取栓器械治疗血栓取栓器械治疗是一种通过机械器械将脑血管内的血栓取出的方法。
近年来，随着技术的不断进步和器械的改进，血栓取栓器械治疗成为急性缺血性脑卒中的重要治疗手段之一。
中国指南中推荐在一定条件下使用血栓取栓器械进行治疗。
然而，这种治疗方法对操作者的技术要求较高，同时也需要有先进的器械设备，因此在临床实践中需要谨慎评估和选择患者。
4. 抗凝治疗抗凝治疗作为一种预防和治疗血栓形成的方法，也在中国指南中得到了一定的推荐。
抗凝治疗可以减少脑血栓的形成和扩大，进而减轻急性缺血性脑卒中的损伤。
缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状冯亦璞(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所,北京100050) 目前脑血管病已成为我国3大病死原因之一[1]。
对脑卒中病理生理的深入研究加深了对其预防和治疗的认识,并推动和加速对新型抗脑缺血药物的研制开发。
脑卒中大体可分成两大类:(1)缺血性脑卒中,约占(70～80)%;(2)出血性脑卒中,约占(20～30)%。
这两类病变在治疗上完全不同。
本文着重介绍缺血性脑卒中的病理生理和药物治疗。
1 脑缺血病理生理改变的因素[2]虽然近年来,由于钙超载,毒性氧自由基和兴奋毒等学说的出现,为解释脑缺血的病理生理奠定了基础,一些治疗脑缺血的药物如钙通道阻滞药、自由基清除剂和兴奋性氨基酸(EAA)拮抗剂也应运而生,但迄今尚无较理想的治疗药物。
因此,对脑缺血病理生理的深入研究仍是艰巨任务。
Siesjo[3]认为全脑缺血时钙通过谷氨酸受体门控性和电压依赖性通道进入胞内。
钙超载后触发了一系列影响再灌期神经元存活的反应,引起神经元存活后数小时乃至数日后继发性死亡。
始初的损伤可能引起细胞膜钙处理能力的持续变化,导致线粒体持续、缓慢的钙超载。
另一种可能是细胞内的信号转导通路持续紊乱而引起转录和翻译水平上的改变,及某些细胞(如产生应激蛋白的细胞,产生营养因子或对存活必需酶的细胞)的丢失。
而在这一变化过程中,并未见微血管或线粒体功能障碍。
与此相反,局部脑缺血虽然也会引起钙超载而触发一系列反应,但对脑细胞死亡的作用是次要的,而起主要作用的是在继发性损伤中产生的调质所引起的反应。
这些调质可能是花生四烯酸(AA)代谢物,NO,自由基或其它活性代谢物。
在缺血期或缺血1～3h后的再灌期,这些调质可诱导内皮细胞和多形核白细胞(PMNLs)上粘连分子的表达或氧化关键蛋白质,还可触发炎性细胞收稿日期: 1998211210联系人 Tel:(010)63165173,Fax:(010)63017757,E2mail:fengyp@ 因子如白介素(IL)21,26,28,γ2干扰素,或肿瘤坏死因子(TNF)的合成和释放,引起缺血阴影区微血管阻塞。
急性缺血性脑卒中药物治疗现状【摘要】近年来，缺血性脑卒中在治疗方面取得了很大的进展，尤其是介入治疗方面及溶栓治疗方面，但是目前缺血性脑卒中的患者有相当大的一部分患者由于各种原因还未能接受介入治疗或溶栓治疗。
本文就急性缺血性脑卒中的药物治疗现状进行综述。
【关键词】缺血性；卒中；药物治疗；现状目前中国每年因脑卒中死亡的人数已成为第1位致死原因[1]。
目前急性缺血性脑卒中的治疗十分复杂，包括溶栓治疗、抗血小板治疗、降纤治疗、抗凝治疗、神经保护治疗、血管内介入治疗，中药治疗等，但是缺血性脑卒中的治疗中仅有超早期溶栓和抗血小板治疗获得了循证医学证据的支持。
静脉溶栓的时间窗仅为4.5小时之内[5]。
在实际工作中能接受静脉溶栓的患者比例很低，目前对于在溶栓治疗时间窗之外的患者目前还缺乏有效的治疗方法。
下面就急性缺血性脑卒中在溶栓窗之外的患者的药物治疗进行综述。
研究报道，目前国内用于治疗AIS的药物主要包括静脉溶栓药、抗血小板药、抗凝药物、扩容药物、神经保护剂、改善脑血流灌注药物、中药等。
中国脑卒中医疗治疗评估（China QUEST）研究评价了中国缺血性脑卒中急性期的治疗情况，结果表明：（1）缺血性脑卒中患者中75.9%接受了静脉用神经保护剂的治疗。
（2）静脉或口服中药的脑卒中患者达到83.1%。
关于中药治疗，是西方国家和中国在治疗脑卒中方面最大的不同点，QUEST研究中应用中成药达到79．3％静脉滴注和37．3％口服，30年来已经成为国内缺血性脑卒中的常规、标准的治疗手段，国内使用的中成药有100多种。
《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中指出关于中药治疗AIS尚需更多高质量随机对照试验进一步证实。
对于联合用药，相关调查表明国内AIS的治疗以联合用药为主，如使用中药+抗血小板药物+改善脑循环药物、使用中药+抗血小板药物+改善脑循环药物+神经保护剂。
1抗血小板药物目前临床常用的抗血小板聚集药物主要包括：①环氧合酶抑制剂：如阿司匹林。
缺血性脑卒中的病理机制研究进展及中医药防治一、本文概述缺血性脑卒中，也称为脑梗塞或脑血栓形成，是由于脑部血管阻塞导致血液供应不足，使大脑组织缺氧、缺糖而发生的坏死。
这是一种高发病率、高死亡率、高致残率的神经系统疾病，对全球公共卫生构成严重威胁。
近年来，随着人口老龄化和生活方式的变化，缺血性脑卒中的发病率逐年上升，因此对其病理机制的研究及防治策略的探索显得尤为重要。
本文首先概述了缺血性脑卒中的病理机制研究进展，包括血管损伤、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等多个方面的深入研究，揭示了缺血性脑卒中的复杂性和多样性。
本文也重点介绍了中医药在缺血性脑卒中防治中的应用及研究进展，包括中药复方、单味中药、中药有效成分等多个方面的探讨，为中医药在缺血性脑卒中的临床应用提供了理论依据。
通过本文的阐述，我们期望能够为读者提供一个全面、深入的缺血性脑卒中病理机制及中医药防治的研究进展概览，以期推动缺血性脑卒中的防治研究取得更大的突破，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
二、缺血性脑卒中的病理机制缺血性脑卒中，也称为脑梗死，是由于脑部血管阻塞导致脑部血液供应不足，使得局部脑组织缺氧、坏死，最终引发神经功能障碍的一种常见脑血管疾病。
其病理机制复杂且多样化，涉及多个生物学过程和分子机制。
缺血性脑卒中的核心病理过程是脑缺血后引发的能量代谢障碍和兴奋性氨基酸毒性。
当脑部血管受阻，脑部组织无法获得足够的氧气和葡萄糖，导致能量代谢障碍，神经元无法维持正常功能。
同时，谷氨酸等兴奋性氨基酸在缺血条件下大量释放，过度刺激神经元，引发细胞毒性，导致神经元死亡。
缺血性脑卒中还涉及炎症反应和氧化应激过程。
脑缺血后，脑部组织发生炎症反应，大量炎症细胞浸润，释放炎症因子，加重脑组织损伤。
同时，氧化应激反应也是缺血性脑卒中的重要病理机制之一。
在缺血条件下，脑部组织产生大量活性氧自由基，引发氧化应激反应，导致细胞膜、蛋白质和DNA等生物大分子损伤。
缺血性脑卒中还与细胞凋亡、自噬等生物学过程密切相关。
缺血性脑卒中临床治疗的进展何涛发布时间：2023-05-14T06:17:02.800Z 来源：《健康世界》2023年6期作者：何涛[导读] 近几年，我国人口老龄化的问题日益突显，人类年龄增长到一定程度时各种脑血管疾病的发生风险就会随之升高广西钦州市灵山县人民医院 535400摘要：近几年，我国人口老龄化的问题日益突显，人类年龄增长到一定程度时各种脑血管疾病的发生风险就会随之升高。
缺血性脑卒中即是临床上最为常见的一种脑血管病变，此病对人类的身体健康、生命安全均可造成较大威胁，对患者的生活质量也可造成较大影响。
而且据流行病学调查统计称，此病目前有向年轻群体发展的趋势。
因此需要高度重视此病，在治疗时也需根据患者病情情况选择恰当的方案以期提高临床疗效。
本文对此病的临床治疗进展进行综述以其为临床治疗提供理论依据。
关键词：缺血性脑卒中；治疗方法；进展一直以来，对缺血性脑卒中的防治都是研究人员们重点关注的课题[1]。
随着现代诊疗技术的不断发展进步，人们对于此病的发病机制以及致病机理均有了更为深入的了解，而治疗的方案也更加趋于个性化且更有针对性。
结合目前临床上对于此病治疗方案的应用情况，本文对近年来缺血性脑卒中的临床治疗进展进行综述。
1、临床上对于缺血性脑卒中治疗的原则缺血性脑卒中主要是指局部脑组织血流灌注减少或完全中断，进而造成脑组织因供血不足发生缺糖、缺氧，最终导致了局部脑组织的崩解和破坏[1]。
此病发病的6小时以内被称为脑梗死超早期，发病48小时以内被称为急性期，超过48小时则为恢复期[2]，治疗的时间距发病时间越短治疗的效果相应的也会越好。
在具体治疗时需要结合患者的发病原因以及患者的体质、年龄等因素选择具有针对性的方案，从而在最大程度上提高临床疗效。
2、溶栓治疗溶栓治疗是目前治疗处于急性发作期的脑梗死疾病的主要治疗手段，即指通过溶栓药物来控制并改善病情，具体在治疗时需要注意的是要注意控制溶栓的速度，若患者缺血时间较长且病情较重时，溶栓速度过快会导致神经功能受到再灌流的损伤，甚至可引起脑出血。
缺血性脑卒中治疗药物新进展发表时间：2017-03-20T15:22:08.917Z 来源：《医师在线》2016年12月上第23期作者：付凯[导读] 脑卒中的危害性已经引发社会各界广泛关注，被列为难治性疾病，发病特点为高死亡率、高致残率。
内蒙古民族大学附属医院神经内科，内蒙古通辽 028000【摘要】缺血性脑卒中发病率、病死率及致残率较高，缺血性脑卒中占卒中患者总数的65%~85%左右，当前，临床上治疗缺血性脑卒中以手术及药物治疗为主，脑循环改善与神经功能保护是治疗的核心。
本文将从缺血性脑卒中治疗药物现状出发探究近年来缺血性脑卒中治疗药物的进展，分析各药物在脑卒中治疗中的应用价值与未来发展趋势。
【关键词】缺血性脑卒中；药物治疗；研究进展脑卒中的危害性已经引发社会各界广泛关注，被列为难治性疾病，发病特点为高死亡率、高致残率，在我国2007年卫生部公布的死因排列中，脑卒中在城市疾病死因中占第3位，在农村占第2位。
此外，流行病学调查也显示了青年脑卒中的发病率近几年来呈现不断上升趋势，40岁以上成年人脑卒中发病比例占总卒中人数的65%~85%左右，缺血性脑卒中也被称为脑梗死，是因脑部血液供应阻塞或者中断出现的局部脑组织缺血、缺氧的过程，下面将对缺血性脑卒中治疗药物相关内容进一步研究与综述报道。
1 缺血性脑卒中病理过程发生缺血性脑卒中以后，大脑的血流供应将出现中断，脑供氧不足，会使缺血中心区脑组织进一步出现损伤使脑功能完全消失，在发生缺血性脑卒中以后，受损的脑组织通常分为缺血半暗带与缺血中心区，因为缺血中心区域内的脑细胞因血流供应不足出现中断与能量损耗非常容易出现不可逆性的坏死，此外，半暗带鉴于旁系血管中有残余的灌注会进一步引发损失。
由此，对于半暗带来说，葡萄糖或者能量代谢障碍会出现一系列病理变化，成为造成脑损伤的重要原因，一方面，脑缺血后能量障碍发生，另一方面神经轴突末端在接收到缺血信号后释放出大量的兴奋性神经递质，这些递质分别与各自受体作用引发兴奋毒性。
缺血性脑卒中病理状态下的药物代谢动力学研究进展作者：杨琼英冯晋徐娅玲周艳凯何芳雁来源：《云南中医中药杂志》2022年第03期摘要：疾病状态下生理和病理变化可能引起药物代谢动力学参数的显著改变，在病理状态下进行药物代谢动力学研究对提示药物的体内过程及指导临床合理用药具有重要的意义。
现就缺血性脑卒中（IS）病理状态下药代动力学参数发生的一系列变化和变化的原因进行评述，以期为抗IS藥物研究及临床设计合理安全用药提供参考。
关键词：药物代谢动力学;缺血性脑卒中;病理状态;药代动力学参数中图分类号：R743 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2022）03-0093-05药物要发挥药理效应，除了要有相应的靶位选择性外，在靶部位存在有效的药物浓度和驻留时间也是影响药物作用的决定因素，而药物在作用部位的浓度不仅与给药剂量有关，还与药物代谢动力学过程密切相关。
药物代谢动力学过程受种属、遗传、年龄、性别、体质、环境、给药方式以及疾病等诸多因素影响，其中由于疾病引起的生理功能紊乱是影响药物代谢动力学过程的重要因素[1]。
鉴于药物主要用于病理状态机体，故机体病理状态下的药物代谢动力学研究较正常状态下的研究更有意义。
脑卒中具有高发病率、高复发率、高致残率及经济负担重的特点[2]，已被世界卫生组织列为目前人类健康的最大挑战之一。
《中国脑卒中防治报告（2018）》显示，脑卒中居于我国死亡原因之首，其中IS是发病率最高的病种，并呈年轻化趋势，40～64岁的人群已占到60%以上，并且有逐年增长的趋势[3]。
本文就IS病理状态下的药物代谢动力学参数发生的一系列变化和变化的原因进行评述，以期为抗IS药物研究及临床设计合理安全用药提供参考。
1 IS对药物代谢动力学的影响药物代谢动力学是研究体内药物浓度随时间变化的动力学规律，药物从进入机体至离开机体，可分为吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）四个过程，即ADME过程。
急性缺血性脑卒中治疗药物的研究进展
冯亦璞
【期刊名称】《中国药理通讯》
【年(卷),期】2005(022)003
【摘要】急性缺血性脑卒中（AIS）的高致残率和高死亡率所造成的危害极大，因此对其防治为全社会所关注。
对脑卒中病理生理的深入研究加深了对防治的认识，也推动和加速对新型抗脑缺血药物的研制开发。
【总页数】2页(P6-7)
【作者】冯亦璞
【作者单位】中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所,北京100050
【正文语种】中文
【中图分类】R743.31
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3.阿片类癌痛治疗药物制剂的研究进展 [J], 黄晶;赫荣昕;陈绣文;赵春杰;孙郎
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5.急性缺血性脑卒中损伤机制及其治疗药物研究新进展 [J], 谭冉;邓立普
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缺血性脑卒中药物治疗近况
李培增;郭宗鸿
【期刊名称】《临沂医学专科学校学报》
【年(卷),期】1998(020)001
【摘要】缺血性脑卒中的治疗与预后，除病灶部位及病变范围大小外，主要取决于能否及时改善脑血循环，增加脑血流量，防止血栓继续延伸及梗死灶扩大和消除脑水肿等。
随着基础医学和临床医学研究进展，近几年国内报道了一些新药和少数老药在临床使用中取得了较好疗效，综述如下。
1...
【总页数】2页(P69-70)
【作者】李培增;郭宗鸿
【作者单位】临沭县人民医院;临沭县人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R743.305
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缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状冯亦璞(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所,北京100050) 目前脑血管病已成为我国3大病死原因之一[1]。
对脑卒中病理生理的深入研究加深了对其预防和治疗的认识,并推动和加速对新型抗脑缺血药物的研制开发。
脑卒中大体可分成两大类:(1)缺血性脑卒中,约占(70～80)%;(2)出血性脑卒中,约占(20～30)%。
这两类病变在治疗上完全不同。
本文着重介绍缺血性脑卒中的病理生理和药物治疗。
1 脑缺血病理生理改变的因素[2]虽然近年来,由于钙超载,毒性氧自由基和兴奋毒等学说的出现,为解释脑缺血的病理生理奠定了基础,一些治疗脑缺血的药物如钙通道阻滞药、自由基清除剂和兴奋性氨基酸(EAA)拮抗剂也应运而生,但迄今尚无较理想的治疗药物。
因此,对脑缺血病理生理的深入研究仍是艰巨任务。
Siesjo[3]认为全脑缺血时钙通过谷氨酸受体门控性和电压依赖性通道进入胞内。
钙超载后触发了一系列影响再灌期神经元存活的反应,引起神经元存活后数小时乃至数日后继发性死亡。
始初的损伤可能引起细胞膜钙处理能力的持续变化,导致线粒体持续、缓慢的钙超载。
另一种可能是细胞内的信号转导通路持续紊乱而引起转录和翻译水平上的改变,及某些细胞(如产生应激蛋白的细胞,产生营养因子或对存活必需酶的细胞)的丢失。
而在这一变化过程中,并未见微血管或线粒体功能障碍。
与此相反,局部脑缺血虽然也会引起钙超载而触发一系列反应,但对脑细胞死亡的作用是次要的,而起主要作用的是在继发性损伤中产生的调质所引起的反应。
这些调质可能是花生四烯酸(AA)代谢物,NO,自由基或其它活性代谢物。
在缺血期或缺血1～3h后的再灌期,这些调质可诱导内皮细胞和多形核白细胞(PM NLs)上粘连分子的表达或氧化关键蛋白质,还可触发炎性细胞收稿日期: 1998-11-10联系人 Tel:(010)63165173,Fax:(010)63017757,E-mail:fengyp@ 因子如白介素(I L)-1,-6,-8,γ-干扰素,或肿瘤坏死因子(TNF)的合成和释放,引起缺血阴影区微血管阻塞。
此外可产生由于持续缺血所引起的线粒体功能衰竭。
因此局部脑缺血时微循环和线粒体功能衰竭是引起缺血继发性损伤的主要原因。
近年来,在对继发性脑损伤中细胞因子和炎症反应所起的作用也已受到重视,以下就脑缺血后病理生理改变的多种因素,特别是对近年来一些新的看法作重点介绍。
细胞凋亡[4] 是指细胞按自身程序主动死亡的过程,而细胞坏死则是被动死亡过程。
细胞凋亡在形态学和生化特徵上表现为细胞皱缩,细胞核染色质浓缩,DNA片断化,而细胞的膜结构和细胞器仍完整。
研究发现,脑缺血后迟发性神经元损伤过程出现细胞凋亡,有人认为迟发性神经元损伤主要是由细胞凋亡所致,但对此仍有不同看法。
在缺血缺氧时有几种因素调节细胞的生、死命运。
一般认为,在抑制细胞凋亡过程有信号转导,如神经营养因子和应激蛋白等,它们分别激活抑制凋亡的基因如bcl2/bclX L等的表达,使细胞凋亡受到抑制,从而改善脑损伤;而在促进细胞凋亡过程中出现bax/bad 和p53等基因的表达,激活某些蛋白水解酶,使修复DNA的酶如PARP(poly(ADP-ribose)poly merase)和DNA-PKcs(DNA-dependent pro tein kinase)等降解,最后导至细胞凋亡。
由此可见,探讨凋亡与相关基因或相关因素(线粒体功能受损如ATP合成受阻、膜电位失衡、氧化损伤以及蛋白水解酶的激活等)之间的关系是很重要的,这为寻找治疗脑损伤药物提供线索。
自由基 脑缺血再灌期,当细胞内Ca2+浓度升高时,胞内依赖于Ca2+的蛋白水解酶被激活,黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶(XO)。
与此同时, ATP降解代谢物如次黄嘌呤(HPY)和黄嘌呤(Xan)增加。
在XO作用下,产生大量毒性氧自由基。
此外,花生四烯酸(AA)经环氧酶代谢途径产生O·2,在铁蛋白存在下,O·2转变为·OH,攻击膜结构和DNA,使细胞组织结构和功能均遭到破坏。
此外,NO途径所产生的氧自由基也起重要作用[5]。
在生理情况下,NO与O·2的反应速度比超氧物歧化酶(SOD)清除O·2的速度快3倍,但由于体内NO浓度(10～100nmol·L-1)比体内SOD的浓度大约低100倍,此时产生的NO很难与SOD竞争O·2,而主要作为信使传导分子行使其功能。
在病理情况下如脑缺血/再灌时,细胞内NO的浓度显著升高,以至于达到能与SOD竞争超氧化物的水平,因为NO含有一个未配对电子,有O·2存在时,迅速与其反应生成硝基过氧化物(ONOO—),后者质子化后进一步生成过氧亚硝酸(ONOOH),并在酸性环境中进一步分解为·OH和NO2。
过去认为,·OH是NO引起脑损伤的最重要的氧自由基,现在则认为硝基过氧化物的直接氧化作用的毒性远大于·OH的毒性,因为硝基过氧化物不仅是一种很强的氧化剂,更重要的是它对反应有很高的选择性,如过氧化亚硝基能够直接氧化脂质、DNA以及蛋白质的巯基、锌/硫中心及铁/硫中心等,上述反应的速率大约是过氧化亚硝酸分解产生·OH速率的1000倍。
由此可见,硝基过氧化物可能是NO途径中产生的一种非常重要的氧自由基,以致严重损伤神经元。
有关从抗氧自由基的途径去研究抗脑缺血药物也受到重视。
据报道,维生素E和21位氨基类固醇化合物U74006F (商品名tirilazad)具有强的抗实验性脑缺血作用。
对U74006F进行了多中心、随机、双盲和安慰剂对照临床试验,于脑卒中后4.3h给药(6mg·kg·d-1×3),未见神经功能改善[6]。
一氧化氮[7～10] 它是一个能扩散的有高度化学活性的气体分子,半衰期短,可在细胞间自由地传递信使。
而与经典的神经介质不同,它能在神经元之间或神经元与胶质细胞之间进行顺向和逆向的信息传递。
它在心脑血管,神经系统和免疫系统有很广泛的功能。
已经证明内皮细胞、神经元和神经纤维末稍(非肾上腺和非胆碱神经纤维,NANC)以及神经胶质细胞内均有NO合酶(NOS)。
现已克隆出3种重要的NOS(nNOS,eNOS和iNOS),在脑和内皮细胞中的NOS很相似,差别在于脑内的nNOS存在于细胞浆内,内皮的eNOS则与细胞膜相结合。
从功能上NOS可分为原生型NOS(constitutive NOS,cNOS)和诱导型NOS(inducible NOS,iNOS)两类,前者包括nNOS和eNOS。
NO在脑循环和脑损伤过程中起重要作用。
(1)对脑循环作用:NO是很强的血管扩张剂,抑制血小板聚集和白细胞粘连。
在生理状态下,由内皮、神经元和胶质细胞生成的NO作用于平滑肌细胞内的乌苷酸环化酶,生成c GM P,引起脑血管扩张,脑血流(CBF)增加。
生成的NO还可通过负反馈限制NO的生成。
持续的NO生成,使脑血管保持正常张力。
在病理条件下,如在脑缺血时,脑缺血后2～3min,NO迅速增加,6min达高峰,60min降至正常水平,若继续缺血,NO逐惭下降,当再灌时NO 又增加。
因此在缺血超早期,内皮产生NO超过神经元产生的有毒性的NO,能增加侧枝循环,阻止血小板和白细胞对微血管的阻塞,改善脑循环,这是其有利的一面。
(2)对脑损伤作用:NO有利和弊双重作用,其有利一面,除对改善CBF外,还能阻滞NMDA受体,这是由于NO氧化产生亚硝基离子,对NMDA受体亚硝基化,从而减轻兴奋毒对神经细胞的损伤。
其有害的一面是在脑缺血数小时后,NO 对血管不再有保作护用,而变为有害的了。
在脑缺血超过6h,iNOS在脑缺血后的炎症细胞部位表达,产生大量NO,引起迟发性损伤,过量NO对细胞有不利的影响,如NO与O·2作用能生成过氧化硝基产物(peroxynitrite),发挥细胞毒作用。
NO还可引起能量耗竭,产生DNA损伤,抑制DNA合成,而且触发细胞凋亡。
因此NO在脑缺血中的利和弊取决于脑缺血后的不同时间段和NO是由那种细胞所产生的。
过去对NOS抑制剂和NO生成剂对脑缺血的作用有矛盾报道。
最近发现,NOS抑制剂如精氨酸类似物L-NMMA(L-甲基精氨酸),L-NNA(N G-硝基-L-精氨酸)和L-NAM E(N G-硝基-L-精氨酸甲酯)等在低剂量或者治疗给药,使不抑制早期NO,则对脑缺血有保护作用,如用预防给药或大剂量治疗给药,由于抑制了早期NO则无保护作用,表现为脑梗塞体积增加。
说明缺血早期NO增加是有利的因素,如被抑制,则对脑缺血不利。
NOS的底物L-精氨酸能增加rCBF,降低梗塞体积。
NO供体如硝普钠等也能降低脑梗塞体积。
对NO供体和NOS抑制剂都能产生相同的脑保护作用则很难解释。
最近有人用缺乏nNOS表达(用基因敲除技术)的突变小鼠或用选择性nNOS抑制剂7-NI进行实验,均能降低大脑中动脉阻断(MCAO)动物的梗塞体积。
说明nNOS产生的NO在脑损伤中是不利的因素。
相反,用缺乏eNOS表达的突变小鼠则能增加梗塞体积,说明内皮细胞产生的NO具保护作用。
由此可见,有关影响NO药物的治疗前景,取决于是否能找到一个对NO产生过程有选择性作用的药物。
如能选择性增加缺血早期NO生成或选择性抑制晚期NO生成的药物,或选择性抑制nNOS和iNOS作用的药物。
细胞因子和炎症反应[11,12] 脑缺血后白细胞参与微血管功能紊乱是继发性脑损伤的重要原因。
在缺血脑区的微血管中血小板释放炎性介质PAF,它激活了多形核白细胞(PMNLs),PM NLs与内皮细胞粘连,促使内皮细胞皱缩,破裂,凝集坏死,使血脑屏障(BBB)破坏。
粘附在内皮细胞上的PM NLs 在趋化因子吸引下,通过内皮细胞层进入损伤脑区。
产生急性炎性反应。
由于BBB破坏,损伤脑区出现渗出液,发生水肿,坏死或有疤痕组织形成。
在损伤脑区神经元释放细胞因子如TNF,I L-1和IL-6等,激活了巨噬细胞,它吞噬坏死神经元碎片,使轴突变性,出现类似外周组织的痊愈过程,如星形胶质细胞增生等现象。
在脑缺血后一些具有免疫活性的细胞如内皮细胞,PMNLs和巨噬细胞,小神经胶质细胞和星形胶质细胞均能产生细胞因子和粘连分子。
而这些细胞因子反过来又能激活上述细胞,这种正反馈作用,增加了内皮损伤,加强炎性反应。
由于缺血脑区白细胞浸润结果,免疫细胞如内皮细胞和巨噬细胞释放化学趋化因子(chemokine),其作用是特异性地吸引单核细胞进入缺血脑区。
总之,激活的吞噬细胞如小神经胶质细胞,游走的中性白细胞,血源性转换形成的巨噬细胞,免疫活性的淋巴细胞都可杀死脑细胞。
