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脑卒中的病理生理机制解析脑卒中（Cerebrovascular Accident，简称CVA）是指由于脑血管病变引起的脑功能障碍。
常见的脑卒中类型包括缺血性脑卒中（Ischemic Stroke）和出血性脑卒中（Hemorrhagic Stroke）。
脑卒中是一种严重的疾病，对患者的脑功能和生活质量造成了严重影响。
了解脑卒中的病理生理机制对于预防和治疗脑卒中具有重要意义。
一、缺血性脑卒中的病理生理机制缺血性脑卒中是由于脑血流供应不足导致脑部组织缺氧而引起的。
最常见的原因是脑动脉阻塞，主要包括动脉粥样硬化和栓子形成。
下面简要介绍缺血性脑卒中的主要病理生理机制：1. 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是导致脑卒中最常见的病因之一。
它是由于血管壁发生结构性变化，形成斑块（atheroma），导致血管狭窄和阻塞。
斑块中的胆固醇、钙质和纤维蛋白堆积会引起血管内皮损伤并激活凝血系统。
最终，血小板聚集和血栓形成引起血流堵塞，导致脑组织缺血。
2. 栓子形成：栓子是脑卒中的另一个常见病因。
栓子的形成通常是由于原发病灶（如心房颤动、动脉瘤、动脉炎等）中血栓的脱落或形成，从而堵塞脑部动脉供血。
栓塞是缺血性脑卒中的主要机制之一。
3. 脑缺氧和能量代谢紊乱：脑缺血会导致脑部组织缺氧，因为脑组织对氧气的需求量非常高。
缺氧会导致细胞内能量代谢紊乱，细胞无法正常进行氧化磷酸化反应从而产生ATP，这将导致ATP供应不足，影响细胞功能。
二、出血性脑卒中的病理生理机制出血性脑卒中是由于脑血管破裂造成的脑出血，是脑卒中的另一种常见类型。
出血性脑卒中可以分为蛛网膜下腔出血、脑实质内出血和脑室内出血。
下面介绍出血性脑卒中的主要病理生理机制：1. 高血压：高血压是出血性脑卒中最主要的危险因素之一。
长期高血压会导致脑部血管壁变薄和弹性降低，易于破裂。
此外，高血压还会增加血管通透性和破坏血液-脑屏障，从而促进出血的形成。
2. 血管畸形：血管畸形是出血性脑卒中的另一个重要原因。
山东医药2020年第60卷第21期•综述・缺血性脑卒中后神经功能重塑机制及神经功能缺损治疗方法的研究进展高翔宇，罗鹏，岳康异，曹源，蒋晓帆空军军医大学第一附属医院西京医院，西安710032摘要:缺血性脑卒中是临床上致死率和致残率最高的疾病之一，其预后一般，神经功能恢复差。
通过脑缺血后病理机制的研究发现，大脑可通过神经保护、血管再生男申经元再生、突触再生、轴突出芽男田胞调节等机制促进损伤后的神经功能重塑，并以这些机制为突破口寻找新的干预靶点和治疗方法，最终通过神经保护药物、干细胞疗 法男申经调节、运动康复等治疗方法达到治疗缺血性脑卒中后神经功能缺损的目的。
关键词：脑卒中;缺血性脑卒中；神经功能重塑；神经功能缺损doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2020.21.026中图分类号:R338.2文献标志码:A文章编号；1002-266X(2020)21-0096-04缺血性脑卒中是临床上致死率和致残率最咼的疾病之一，该疾病的防治极为重要［］。
临床上常使用静脉注射组织型纤溶酶原激活剂和取栓术等治疗方案，其预后一般，神经功能恢复差。
近年来，研究人员通过脑缺血后病理机制的研究，发现中枢神经系统具有可塑性和潜在的可再生能力，大脑可以通过血管再生男申经元再生,突触再生等神经功能重塑机制实现大脑神经功能的恢复。
目前，研究人员试图以这些机制为突破口,寻找治疗神经功能缺损的新靶点。
现将缺血性脑卒中后神经功能重塑的机制及缺血性脑卒中后神经功能缺损的治疗方法综述。
1缺血性脑卒中后神经功能重塑的机制点［2］为,神元生神功能恢复困难的主要原因，但随着研究的深入展开弓研究人员发现神经元具有可塑性和损伤后的修复能力,可重塑缺血性脑卒中后的神经功能。
研究［］发,通过神、血生、神元生、突触再生、轴突出芽男田胞调节等机制增强受损组织的自然防御，恢复损伤区域神经系统血流供应，从而促进损伤后的神经功能重塑，为缺血性脑卒中的治疗提供了新思路，将成为治疗缺血性脑卒中后神经功能的靶点。
纳米载药系统应用于缺血性脑卒中的研究进展目的：了解纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的研究现状，为新型药物制剂的研发提供参考。
方法：以“Nanoparticles”“Ischemic stroke”“Brain”“Nanomedicine” “Liposome”“Imaging”等为关键词，在PubMed、Elsevier等数据库检索2010-2017年的相关文献，对纳米载药系统应用于缺血性脑卒中领域的研究进展进行总结。
结果：共检索到相关文献1 115篇，其中有效文献49篇。
神经保护剂类等药物用于治疗缺血性脑卒具有较好的效果，但血脑屏障的存在使得大部分药物无法入脑发挥疗效，而纳米载药系统可作为递送药物入腦的有效方法。
用于缺血性脑卒中的纳米载药系统主要有脂质体、纳米粒、纳米凝胶、树状大分子胶束以及基于无机纳米材料的载药系统等类型，不同类型的载药系统各有不同的优缺点。
其中，脂质体的载药率、入脑效率高，但稳定性和分散性较差；聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒稳定性好，但存在突释问题；壳聚糖纳米粒缓释性、靶向性较好，但分散性较差，可能有潜在的有机溶剂毒性；纳米凝胶缓释性能良好，但生物相容性还需提高；树状大分子载药系统包载性能良好，但有潜在的生物毒性；基于无机纳米材料的载药系统仍存在生物相容性问题。
超顺磁性氧化铁与胆碱等已制成纳米系统用于脑缺血成像研究。
结论：纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的应用大多处于实验室研究阶段，今后需进一步重点解决现有纳米载药系统的稳定性、缓释性及生物相容性等问题。
关键词纳米载药系统；缺血性脑卒中；治疗；脑靶向；血脑屏障；研究进展脑卒中是一种由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的疾病，主要分为缺血性脑卒中（又称为“脑梗死”）和出血性脑卒中，临床上以缺血性脑卒中为多见，其发病率约占脑卒中的80%以上[1]。
目前，缺血性脑卒中的临床最佳治疗方法是溶栓治疗，即在发病后4.5 h的最佳治疗时间窗内静脉注射抗血栓药物以溶解血栓，从而恢复脑部血流灌注[2]。
急性缺血性脑血管病药物治疗的现状与进展摘要：急性缺血性脑血管病有较高的患病率，发病率、残疾率、病死率高，通常此类疾病患者预后较差，3/4的脑卒中患者留有不同程度的残疾，且疾病发生率逐年升高，虽然有较多的临床治疗方法，但患者生存质量普遍较低。
目前药物治疗方法较多，比如抗血小板药物、他汀类药物、溶栓治疗等方法，特异性溶栓药物有明显的时间依赖性及严格的适应症，溶栓率较低。
其次因疾病发生机制、影响因素较多，单一药物并不能逆转全程，故需要根据患者病情、病理变化，及时选用更为合理的综合治疗方法。
现本文就分析本病药物治疗进展，旨为药物治疗提供参考。
关键词：急性缺血性脑血管病；抗血小板药物；他汀类药物；溶栓药物急性缺血性脑血管病占全部脑血管病的85%，主要是因颅脑供血动脉阻塞，堵塞血管血流中断，造成供血区脑组织因发生缺氧、缺血而坏死。
同时血栓或栓塞一旦发生，诱发一系列的“瀑布级联反应”，即神经元去极化、自由基生成、兴奋性氨基酸释放等，导致神经细胞凋亡。
目前此病药物治疗方法较多，其共同目的是要挽救缺血部位的神经细胞、恢复通畅血流及纠正神经功能。
抗血小板药物、他汀类药物、溶栓治疗等药物是治疗本病的重要方法，但仍缺乏合理、有效的药物。
因此，本文就简单综述药物治疗进展，旨为临床治疗提供思路，报道如下。
1抗血小板药物1.1阿司匹林与氯吡格雷阿司匹林或氯吡格雷是缺血性脑血管病患者的首选抗血小板药物。
2019中国脑血管病临床管理指南推荐阿司匹林（50-325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）单药治疗均可以作为首选抗血小板药物（I类推荐，A级证据）[1]。
但是仍没有明确缺血性脑卒中急性期饱和量阿司匹林的必要性及安全性。
马福兴等[2]报道双联药物（阿司匹林、氯吡格雷）治疗效果96.36%高于单纯氯吡格雷70.91%（P<0.05），且药物双联能够改善血糖血脂，降低神经缺损程度。
陈勇等[3]证实氯吡格雷的效果93.48%高于阿司匹林的82.22%，出血率4.34%低于阿司匹林的24.44%，且能降低动脉狭窄程度，增加动脉内径，并优于阿司匹林（P<0.05）。
缺血性脑卒中的病理机制及药物研究进展作者：马聪吉杜晓华杨为民来源：《医学信息》2014年第11期摘要：缺血性脑卒中已成为威胁人类健康的重要因素，其发病率和死亡率呈不断上升趋势，因此探讨缺血性脑卒中的发病机理及其药物研究，对于预防和治疗该病具有重要的意义。
本文阐述了缺血性脑卒中的发病机制及治疗药物的研究进展。
关键词：缺血性脑卒中；发病机制；治疗药物脑卒中，又称中风，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。
脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中大约占所有脑卒中的80%，是指局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧而发生病变坏死。
缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，已成为人类健康的一大威胁。
通过研究缺血性脑卒中的发病机制，可为临床预防和治疗该病提供有效的理论依据。
1病理机制缺血性脑卒中发生后，由于大脑血流供应中断，引起能量代谢障碍和兴奋性神经递质的释放。
能量代谢障碍①诱导诱导氧自由基的产生和线粒体功能损伤，从而导致细胞膜的完整性遭到破坏；②则导致离子泵功能障碍，使大量的Ca2+、Na+等离子内流，诱导了大量酶及炎症因子的产生，导致DNA断裂和细胞骨架的破坏。
大量的兴奋性神经递质丛神经轴突末端释放后与相应的受体作用而产生兴奋性毒性。
能量耗竭、Ca2+内流、兴奋性毒性以及炎症反应等机制共同导致了细胞凋亡。
1.1能量耗竭和酸中毒脑组织在缺血、缺氧状态下，细胞的能量代谢转为无氧酵解，使细胞出现能量耗竭。
无氧酵解引起脑组织缺血性乳酸酸中毒，细胞Na+-K+泵功能损伤，K+大量外溢，同时Na+、Cl-及Ca2+大量流人细胞内引起细胞损伤；缺血区乳酸堆积还可引起神经胶质和内皮细胞的水肿和坏死，加重缺血性损害。
1.2细胞内Ca2+超载细胞Ca2+超载可通过下述机制导致细胞死亡：①大量Ca2+沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化，使能量产生障碍；②细胞内Ca2+依赖性酶类过度激活可使神经细胞骨架破坏；③激活磷脂酶，使膜磷脂降解，？訩通过生成大量自由基加重细胞损害；？訪可激活血小板，促进微血栓形成，在缺血区增加梗死范围；④脑缺血时，脑血管平滑肌和内皮细胞均有明显的Ca2+超载。
银杏二萜内酯联合双抗治疗轻型缺血性脑卒中的近远期效果【摘要】本研究旨在探讨银杏二萜内酯联合双抗治疗轻型缺血性脑卒中的近远期效果。
银杏二萜内酯通过多种途径发挥神经保护作用，双抗治疗在轻型缺血性脑卒中中已被广泛应用。
通过临床研究发现，银杏二萜内酯联合双抗治疗在轻型缺血性脑卒中患者中取得了显著的疗效，治疗组患者在近期和远期的效果观察结果均表现出明显优势。
银杏二萜内酯联合双抗治疗在轻型缺血性脑卒中中具有良好的应用前景，未来的研究方向应当进一步深化对其作用机制的研究，并完善治疗方案，以提高治疗效果。
该治疗方案在轻型缺血性脑卒中中具有显著的临床应用价值。
【关键词】银杏二萜内酯、双抗治疗、轻型缺血性脑卒中、近远期效果、作用机制、临床研究、效果观察结果、应用前景、未来研究方向、总结评价。
1. 引言1.1 研究背景缺血性脑卒中是一种常见的脑血管疾病，其病因复杂，临床表现多样，给患者的生活质量和健康带来了严重影响。
在当前医学领域，对于轻型缺血性脑卒中的治疗仍存在一定的局限性，尤其是在未来预防和治疗缺血性脑卒中方面亟待深入研究。
传统治疗方法如抗血小板药物、溶栓治疗等虽然在一定程度上能够减轻患者症状和预防病情进展，但其疗效有限，且容易引起药物不良反应和耐药性问题。
有必要开展新的治疗策略和方法，以提高患者的治疗效果和生存质量。
本研究旨在探讨银杏二萜内酯联合双抗治疗轻型缺血性脑卒中的效果，为临床提供更有效的治疗方案，改善患者的预后和生活质量。
1.2 研究目的本研究的目的是探讨银杏二萜内酯联合双抗治疗轻型缺血性脑卒中的近远期效果。
轻型缺血性脑卒中是一种常见的脑血管疾病，发病率逐年增加，给患者和家庭带来了沉重的负担。
目前，该病的治疗方案并不完善，存在诸多不足之处，因此有必要探索新的治疗方法。
银杏二萜内酯被认为具有多种药理作用，包括改善脑血流、减轻炎症反应、抗氧化等，对脑卒中患者有一定的治疗作用。
双抗治疗则是指联合使用两种不同的药物，通过多个靶点协同作用，以达到更好的疗效。
脑卒中的病理生理及其治疗方法脑卒中是一种常见的疾病，其病理生理机制十分复杂。
本文将分析脑卒中的病理生理，以及目前常用的治疗方法。
一、脑卒中的病理生理脑卒中是指由于脑血管发生破裂或阻塞，导致脑部缺氧、缺血，引发的神经功能障碍病变。
脑卒中一般分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中两种类型。
出血性脑卒中的主要病理机制是脑血管破裂引起的脑内出血，破裂的血管通常是动脉或毛细血管，由于血管周围组织的缺氧引起的血管壁损伤和炎症反应也可能会导致出血性脑卒中。
缺血性脑卒中则是由于脑血管的阻塞引起的，这种情况下，脑细胞因缺氧而死亡，从而导致神经功能障碍和脑瘫。
二、脑卒中的治疗方法针对脑卒中的不同类型，治疗方法也有所不同。
下面分别讨论一下。
1. 出血性脑卒中的治疗出血性脑卒中是由于脑血管破裂引起的，因此治疗主要是控制脑内的出血。
对于较轻的病例，可以采取保守治疗，如严密观察病情变化、控制血压、保持呼吸通畅等。
对于一些严重的病例，可能需要进行手术治疗，如开颅手术、腰椎穿刺等。
2. 缺血性脑卒中的治疗缺血性脑卒中是由于脑血管的阻塞导致的，因此治疗主要是恢复脑部的血液供应和保护脑细胞。
目前在临床上广泛采用的方法是静脉溶栓治疗，此外，还有机械栓塞治疗等。
静脉溶栓治疗是将溶栓剂注入患者的血管中，以溶解血栓并恢复血流。
而机械栓塞治疗则是通过介入手术，将机械装置放入患者的血管中，直接将血栓取出。
三、预防脑卒中预防是非常重要的，对于高危人群，应该做好相关的预防工作。
以下是一些预防脑卒中的方法：1. 控制高血压高血压是脑卒中的主要危险因素之一，因此高血压患者必须保持良好的血压控制，同时注意锻炼和饮食。
2. 保持健康的饮食习惯健康的饮食习惯可以降低脑卒中的发病率。
建议多食用水果、蔬菜、全谷物和低脂肪的蛋白质食品，少食用高胆固醇、高脂肪、高纳的食品。
3. 保持适量的运动适量的运动可以增强心血管功能，减少脑血管病变的风险。
建议每周进行3-4次、每次30分钟的有氧运动。
2023急性缺血性脑卒中的溶栓治疗:现状和未来展望静脉溶栓是治疗急性缺血性卒中的一种方法，阿替普酶是目前唯一获得所有监管机构批准的溶栓药物。
临床常规使用静脉溶栓治疗急性缺血性卒中已经超过25年，在Ih匕期间一直强调提高溶栓药物的疗效和安全性，引发了对急性缺血性卒中系统再灌注治疗的进一步研究。
在过去的5年中，由于替奈普酶给药更方便（与阿替普酶相比），且报道对大血管闭塞引起的急性缺血性卒中的疗效更好，替奈普酶成为最有可能替代阿替普酶的溶栓药物。
替奈普酶试验的成功重新激起了人们对开发新型溶栓药物的兴趣。
全身再灌注治疗现在仍是急性缺血性卒中治疗研究的一个主要领域。
除了开发越来越有效和越来越安全的溶栓药物外，预防静脉溶栓后血管再闭塞的策略、提高再通和改善患者预后的辅助治疗也在研究中。
治疗策略从专注于大血管再通逐渐发展到针对组织再灌注和机械取栓术前后持续存在于脑循环中的微血栓研究。
由于两个原因，临床和研究对开发更好的全身再灌注治疗的兴趣有望在未来几年继续复苏。
首先，远程医疗的普及一提供对患者的远程评估一可以提高符合接受静脉溶栓治疗的个体患者的识别。
其次配备了急性缺血性卒中早期诊断和治疗的必要设备的卒中移动单元数量增加，缩短患者从症状发作到治疗的时间。
此外获得先进神经成像的机会增加，延长了部分患者静脉溶栓的可用时间窗。
在这篇综述中，我们讨论了目前溶栓药物和辅助治疗的最新研究。
我们还总结了目前在院前急救、时间窗延长和血管内取栓前静脉溶栓的证据。
急性缺血性卒中的静脉溶栓治疗1995年静脉溶栓作为急性缺血性脑卒中患者的再灌注治疗方法应用临床,由于需要在症状出现后的短时间内开始治疗，因此成为医学上最需要要求时间的疾病之一。
该小组总结了关于静脉溶栓的一些早期随机临床试验的缺陷和经验教训I,在这些试验中将阿替普酶与安慰剂在症状出现6小时内的急性缺血性卒中患者中进行了比较。
目前大多数全球卒中指南推荐在脑成像排除卢页内出血后，在症状出现后4.5小时内急性缺血性卒中患者中用阿替普酶静脉溶栓。
脑卒中的病理生理全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：脑卒中是一种常见的中枢神经系统疾病，严重影响患者的生活质量甚至危及生命。
脑卒中的发病机制非常复杂，包括血栓形成、脑血管破裂出血等原因。
在这篇文章中，我们将重点介绍脑卒中的病理生理过程，帮助更多人了解这一疾病。
一、动脉粥样硬化与脑卒中动脉粥样硬化是导致脑卒中的重要病因之一。
在动脉粥样硬化的过程中，血管壁内脂质沉积、纤维素增生和钙化等改变导致了血管腔狭窄甚至闭塞，从而影响了血流灌注。
特别是在大脑动脉系统中，动脉粥样硬化容易导致脑血管痉挛或栓塞，最终引发脑卒中的发生。
二、脑血管破裂与脑出血型脑卒中脑血管破裂是引发脑出血型脑卒中的重要原因。
在这种情况下，脑血管壁的结构受损导致血管破裂，血液流入脑组织造成脑出血。
脑出血型脑卒中的发病率较低，但病情重症，死亡率较高。
三、脑血流灌注不足与脑卒中在脑卒中的发病机制中，脑血流灌注不足也是一个重要的因素。
脑血流灌注不足可能来源于血流动力学方面的问题，如心脏疾病导致的心源性脑缺血以及动脉栓塞等。
脑血流灌注不足会导致脑组织缺氧缺血，加重脑损伤和功能障碍。
四、炎症反应与脑卒中近年来的研究表明，炎症反应在脑卒中的发病机制中起着重要作用。
脑组织损伤后会引发炎症反应，释放大量炎性细胞因子和介质，加重脑组织的炎症反应和神经元损伤。
控制好炎症反应有助于减缓脑卒中的病情发展。
五、脑卒中后神经修复与康复脑卒中后，受损的脑组织和神经元可以通过神经再生和神经修复来恢复功能。
神经细胞可以通过神经元再生和连接重建来修复受损的神经网络，以实现功能的恢复和康复。
在脑卒中的治疗和恢复过程中，神经修复和康复是非常重要的一环。
脑卒中是一种严重威胁健康的疾病，需要及时干预和治疗。
了解脑卒中的病理生理过程，有助于预防和治疗这一疾病，提高患者的生活质量和康复效果。
希望通过本文的介绍，可以增加更多人对脑卒中的认识，并采取有效的措施来预防和治疗这一疾病。
【字数：438】第二篇示例：脑卒中是指由于脑血管病变导致的脑部血液供应中断或减少，使脑细胞缺氧缺血而发生的疾病。
脑卒中的病理生理
脑卒中的病理生理是一个复杂的过程，主要涉及脑部血流的急剧下降以及由此引发的一系列连锁反应。
具体来说，脑卒中的发生可以是由于脑部血管突然破裂或血管阻塞，导致血液无法正常流入大脑，进而使得脑组织缺乏足够的血液供应，出现缺血、缺氧的情况。
这种缺血、缺氧状态会导致脑组织的功能受损甚至细胞死亡。
在缺血性脑卒中中，由于血流减少，脑组织会经历一系列病理变化。
初期，由于脑部氧分压降低及能量剥夺，会出现能量障碍。
随着时间的推移，缺血会引发兴奋性氨基酸毒性、氧化应激以及神经炎性反应，这些都是导致神经细胞死亡的重要因素。
再灌注后期，还可能出现神经细胞的死亡及再生。
此外，脑卒中的危害不仅在于其高发病率、高死亡率，还在于它的高致残率和复发率。
即使患者幸存下来，也可能会留下严重的后遗症，如半身不遂、语言障碍等。
而且，脑卒中的复发风险也很高，需要患者和医生密切关注并进行预防。
因此，了解脑卒中的病理生理过程对于预防和治疗这种疾病具有重要意义。
需要注意的是，以上信息仅供参考，并不能替代专业医疗建议。
对于脑卒中的预防和治疗，应该根
据患者的具体情况，由医生制定个性化的方案。
缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状冯亦璞(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所,北京100050) 目前脑血管病已成为我国3大病死原因之一[1]。
对脑卒中病理生理的深入研究加深了对其预防和治疗的认识,并推动和加速对新型抗脑缺血药物的研制开发。
脑卒中大体可分成两大类:(1)缺血性脑卒中,约占(70～80)%;(2)出血性脑卒中,约占(20～30)%。
这两类病变在治疗上完全不同。
本文着重介绍缺血性脑卒中的病理生理和药物治疗。
1 脑缺血病理生理改变的因素[2]虽然近年来,由于钙超载,毒性氧自由基和兴奋毒等学说的出现,为解释脑缺血的病理生理奠定了基础,一些治疗脑缺血的药物如钙通道阻滞药、自由基清除剂和兴奋性氨基酸(EAA)拮抗剂也应运而生,但迄今尚无较理想的治疗药物。
因此,对脑缺血病理生理的深入研究仍是艰巨任务。
Siesjo[3]认为全脑缺血时钙通过谷氨酸受体门控性和电压依赖性通道进入胞内。
钙超载后触发了一系列影响再灌期神经元存活的反应,引起神经元存活后数小时乃至数日后继发性死亡。
始初的损伤可能引起细胞膜钙处理能力的持续变化,导致线粒体持续、缓慢的钙超载。
另一种可能是细胞内的信号转导通路持续紊乱而引起转录和翻译水平上的改变,及某些细胞(如产生应激蛋白的细胞,产生营养因子或对存活必需酶的细胞)的丢失。
而在这一变化过程中,并未见微血管或线粒体功能障碍。
与此相反,局部脑缺血虽然也会引起钙超载而触发一系列反应,但对脑细胞死亡的作用是次要的,而起主要作用的是在继发性损伤中产生的调质所引起的反应。
这些调质可能是花生四烯酸(AA)代谢物,NO,自由基或其它活性代谢物。
在缺血期或缺血1～3h后的再灌期,这些调质可诱导内皮细胞和多形核白细胞(PMNLs)上粘连分子的表达或氧化关键蛋白质,还可触发炎性细胞收稿日期: 1998211210联系人 Tel:(010)63165173,Fax:(010)63017757,E2mail:fengyp@ 因子如白介素(IL)21,26,28,γ2干扰素,或肿瘤坏死因子(TNF)的合成和释放,引起缺血阴影区微血管阻塞。
此外可产生由于持续缺血所引起的线粒体功能衰竭。
因此局部脑缺血时微循环和线粒体功能衰竭是引起缺血继发性损伤的主要原因。
近年来,在对继发性脑损伤中细胞因子和炎症反应所起的作用也已受到重视,以下就脑缺血后病理生理改变的多种因素,特别是对近年来一些新的看法作重点介绍。
细胞凋亡[4] 是指细胞按自身程序主动死亡的过程,而细胞坏死则是被动死亡过程。
细胞凋亡在形态学和生化特徵上表现为细胞皱缩,细胞核染色质浓缩,DNA片断化,而细胞的膜结构和细胞器仍完整。
研究发现,脑缺血后迟发性神经元损伤过程出现细胞凋亡,有人认为迟发性神经元损伤主要是由细胞凋亡所致,但对此仍有不同看法。
在缺血缺氧时有几种因素调节细胞的生、死命运。
一般认为,在抑制细胞凋亡过程有信号转导,如神经营养因子和应激蛋白等,它们分别激活抑制凋亡的基因如bcl2/bclX L等的表达,使细胞凋亡受到抑制,从而改善脑损伤;而在促进细胞凋亡过程中出现bax/bad 和p53等基因的表达,激活某些蛋白水解酶,使修复DNA的酶如PARP(poly(ADP2ribose)polymerase)和DNA2P K cs(DNA2dependent protein kinase)等降解,最后导至细胞凋亡。
由此可见,探讨凋亡与相关基因或相关因素(线粒体功能受损如A TP合成受阻、膜电位失衡、氧化损伤以及蛋白水解酶的激活等)之间的关系是很重要的,这为寻找治疗脑损伤药物提供线索。
自由基 脑缺血再灌期,当细胞内Ca2+浓度升高时,胞内依赖于Ca2+的蛋白水解酶被激活,黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶(XO)。
与此同时, A TP降解代谢物如次黄嘌呤(HP Y)和黄嘌呤(Xan)增加。
在XO作用下,产生大量毒性氧自由基。
此外,花生四烯酸(AA)经环氧酶代谢途径产生O・2,在铁蛋白存在下,O・2转变为・OH,攻击膜结构和DNA,使细胞组织结构和功能均遭到破坏。
此外,NO途径所产生的氧自由基也起重要作用[5]。
在生理情况下,NO与O・2的反应速度比超氧物歧化酶(SOD)清除O・2的速度快3倍,但由于体内NO浓度(10～100nmol・L-1)比体内SOD的浓度大约低100倍,此时产生的NO很难与SOD竞争O・2,而主要作为信使传导分子行使其功能。
在病理情况下如脑缺血/再灌时,细胞内NO的浓度显著升高,以至于达到能与SOD竞争超氧化物的水平,因为NO含有一个未配对电子,有O・2存在时,迅速与其反应生成硝基过氧化物(ONOO—),后者质子化后进一步生成过氧亚硝酸(ONOOH),并在酸性环境中进一步分解为・OH和NO2。
过去认为,・OH是NO引起脑损伤的最重要的氧自由基,现在则认为硝基过氧化物的直接氧化作用的毒性远大于・OH的毒性,因为硝基过氧化物不仅是一种很强的氧化剂,更重要的是它对反应有很高的选择性,如过氧化亚硝基能够直接氧化脂质、DNA以及蛋白质的巯基、锌/硫中心及铁/硫中心等,上述反应的速率大约是过氧化亚硝酸分解产生・OH速率的1000倍。
由此可见,硝基过氧化物可能是NO途径中产生的一种非常重要的氧自由基,以致严重损伤神经元。
有关从抗氧自由基的途径去研究抗脑缺血药物也受到重视。
据报道,维生素E和21位氨基类固醇化合物U74006F (商品名tirilazad)具有强的抗实验性脑缺血作用。
对U74006F进行了多中心、随机、双盲和安慰剂对照临床试验,于脑卒中后413h给药(6mg・kg・d-1×3),未见神经功能改善[6]。
一氧化氮[7～10] 它是一个能扩散的有高度化学活性的气体分子,半衰期短,可在细胞间自由地传递信使。
而与经典的神经介质不同,它能在神经元之间或神经元与胶质细胞之间进行顺向和逆向的信息传递。
它在心脑血管,神经系统和免疫系统有很广泛的功能。
已经证明内皮细胞、神经元和神经纤维末稍(非肾上腺和非胆碱神经纤维,NANC)以及神经胶质细胞内均有NO合酶(NOS)。
现已克隆出3种重要的NOS(nNOS,eNOS和iNOS),在脑和内皮细胞中的NOS很相似,差别在于脑内的nNOS存在于细胞浆内,内皮的eNOS则与细胞膜相结合。
从功能上NOS可分为原生型NOS(constitutive NOS,cNOS)和诱导型NOS(inducible NOS,iNOS)两类,前者包括nNOS和eNOS。
NO在脑循环和脑损伤过程中起重要作用。
(1)对脑循环作用:NO是很强的血管扩张剂,抑制血小板聚集和白细胞粘连。
在生理状态下,由内皮、神经元和胶质细胞生成的NO作用于平滑肌细胞内的乌苷酸环化酶,生成c GMP,引起脑血管扩张,脑血流(CBF)增加。
生成的NO还可通过负反馈限制NO的生成。
持续的NO生成,使脑血管保持正常张力。
在病理条件下,如在脑缺血时,脑缺血后2～3min,NO迅速增加,6min达高峰,60min降至正常水平,若继续缺血,NO逐惭下降,当再灌时NO 又增加。
因此在缺血超早期,内皮产生NO超过神经元产生的有毒性的NO,能增加侧枝循环,阻止血小板和白细胞对微血管的阻塞,改善脑循环,这是其有利的一面。
(2)对脑损伤作用:NO有利和弊双重作用,其有利一面,除对改善CBF外,还能阻滞NMDA受体,这是由于NO氧化产生亚硝基离子,对NMDA受体亚硝基化,从而减轻兴奋毒对神经细胞的损伤。
其有害的一面是在脑缺血数小时后,NO 对血管不再有保作护用,而变为有害的了。
在脑缺血超过6h,iNOS在脑缺血后的炎症细胞部位表达,产生大量NO,引起迟发性损伤,过量NO对细胞有不利的影响,如NO与O・2作用能生成过氧化硝基产物(peroxynitrite),发挥细胞毒作用。
NO还可引起能量耗竭,产生DNA损伤,抑制DNA合成,而且触发细胞凋亡。
因此NO在脑缺血中的利和弊取决于脑缺血后的不同时间段和NO是由那种细胞所产生的。
过去对NOS抑制剂和NO生成剂对脑缺血的作用有矛盾报道。
最近发现,NOS抑制剂如精氨酸类似物L2NMMA(L2甲基精氨酸),L2NNA(N G2硝基2L2精氨酸)和L2NAM E(N G2硝基2L2精氨酸甲酯)等在低剂量或者治疗给药,使不抑制早期NO,则对脑缺血有保护作用,如用预防给药或大剂量治疗给药,由于抑制了早期NO则无保护作用,表现为脑梗塞体积增加。
说明缺血早期NO增加是有利的因素,如被抑制,则对脑缺血不利。
NOS的底物L2精氨酸能增加rCBF,降低梗塞体积。
NO供体如硝普钠等也能降低脑梗塞体积。
对NO供体和NOS抑制剂都能产生相同的脑保护作用则很难解释。
最近有人用缺乏nNOS表达(用基因敲除技术)的突变小鼠或用选择性nNOS抑制剂72N I进行实验,均能降低大脑中动脉阻断(MCAO)动物的梗塞体积。
说明nNOS产生的NO在脑损伤中是不利的因素。
相反,用缺乏eNOS表达的突变小鼠则能增加梗塞体积,说明内皮细胞产生的NO具保护作用。
由此可见,有关影响NO药物的治疗前景,取决于是否能找到一个对NO产生过程有选择性作用的药物。
如能选择性增加缺血早期NO生成或选择性抑制晚期NO生成的药物,或选择性抑制nNOS和iNOS作用的药物。
细胞因子和炎症反应[11,12] 脑缺血后白细胞参与微血管功能紊乱是继发性脑损伤的重要原因。
在缺血脑区的微血管中血小板释放炎性介质PAF,它激活了多形核白细胞(PMNLs),PMNLs与内皮细胞粘连,促使内皮细胞皱缩,破裂,凝集坏死,使血脑屏障(BBB)破坏。
粘附在内皮细胞上的PMNLs 在趋化因子吸引下,通过内皮细胞层进入损伤脑区。
产生急性炎性反应。
由于BBB破坏,损伤脑区出现渗出液,发生水肿,坏死或有疤痕组织形成。
在损伤脑区神经元释放细胞因子如TNF,IL21和IL26等,激活了巨噬细胞,它吞噬坏死神经元碎片,使轴突变性,出现类似外周组织的痊愈过程,如星形胶质细胞增生等现象。
在脑缺血后一些具有免疫活性的细胞如内皮细胞,PMNLs和巨噬细胞,小神经胶质细胞和星形胶质细胞均能产生细胞因子和粘连分子。
而这些细胞因子反过来又能激活上述细胞,这种正反馈作用,增加了内皮损伤,加强炎性反应。
由于缺血脑区白细胞浸润结果,免疫细胞如内皮细胞和巨噬细胞释放化学趋化因子(chemokine),其作用是特异性地吸引单核细胞进入缺血脑区。
总之,激活的吞噬细胞如小神经胶质细胞,游走的中性白细胞,血源性转换形成的巨噬细胞,免疫活性的淋巴细胞都可杀死脑细胞。
从不同脑缺血动物模型和人脑卒中的缺血脑区均发现有免疫细胞如中性白血球和巨噬细胞的浸润。
受刺激的脑细胞通过一种复杂的细胞因子网络(cytokine network)进行细胞间的信息传递,以调节每个细胞的功能状态。
