第二章药物合成工艺路线的设计和选择

第二章药物路线的设计和选择一、名词解释1. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。

由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。

2. 半合成制药：是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。

这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。

3. 手性制药：具有手性分子的药物4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

5. 倒推法或逆向合成分析（retrosynthesis analysis）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。

6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。

包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。

对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。

7．Sandmeyer反应：重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：8．Mannich反应：含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个α-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。

9．“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。

若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。

改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。

10. 分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。

二、填空1. 药物生产工艺路线 ， 技术先进性 ， 经济合理性，2. 剖析药物的化学结构 ， 化学结构3. “平顶型” 、 “尖顶型”4． 前头 ， 后边5． 最后6． “平顶型”7. C —N 、C —S 、C —O8．CH 3H 3CCOOH CH 3， 异丁基苯。

填空题第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题(1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。

(2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。

(3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。

(4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。

(5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。

(6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。

若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。

3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。

4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。

亦即其合成时的连接部位。

9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。

10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。

11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。

12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。

一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。

人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis ）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis ）。

一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性。

药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。

在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（new chemical, NCE ）。

在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigational drug, IND ）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模──这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，同时考虑清洁化生产等诸多问题。

进行药物生产工艺路线的设计和选择必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证，然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线，最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业化生产的基础。

第一节 药物生产工艺路线设计的基本方法──逆合成分析合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后制备出所需的产物，最后产物就是合成目标物（药物），或叫目标分子(target molecule ，TM)。

实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之。

《化学制药工艺学》第次作业一、名词解释1、工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。

2、邻位效应：指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显着变化的一种效应。

3、全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物，这种途径被称为全合成。

4、半合成:由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。

5、临时基团：为定位、活化等目的，先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团。

6、类型合成法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。

7、分子对称合成法：由两个相同的分子经化学合成反应，或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。

8、文献归纳合成法：即模拟类推法，指从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。

二、问答题1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑？答：(1) 工艺路线的简便性，(2) 生产成本因素，(3) 操作简便性和劳动安全的考虑,(4) 环境保护的考虑，(5) 设备利用率的考虑等。

2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？答：一方面，为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面，要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种。

研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。

3、你能设计几种方法合成二苯甲醇？哪种路线好？答：（1）（2）(1 )发生格氏 反应，条件比较苛刻。

反应(3) —步引入3个氯原子，反应温度较高，反应时间较长，有未反应的氯气逸岀，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐 蚀等问题。

反应(4 )金属钠参与反应，成本比较高。

西南大学 药学院 药学 瞿大海祝学弟学妹考个好成绩第二章 药物工艺路线的设计和选择一、名词解释1、工艺路线 ：一般情况下， 一个化学合成药物往往可有多种合成途径，具有工业生产价值的合成途径称为工艺路线或技术路线。

2、半合成 ：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。

例：紫杉醇、头孢类抗生素。

3、全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。

例：磺胺嘧啶、阿司匹林4、类型反应法 ：指利用常见的地形有机化学反应与合成方法进行合成设计。

（有机化合物通用合成方法，功能基的形成及转化的单元反应，人名反应等）5、追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。

6、分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。

7、模拟类推法 ：对化合结构复杂的药物即合成路线不明显的多种化学结构只好揣测。

同构文献调研 <文献归纳法> 改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计，可模拟类似化合物的合成方法。

8、“一勺烩”工艺：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时 <one pot preparation> 可将两步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行。

二、问答1、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？①即将上市的新药 ②专利即将到期的药物 ③产量大，应用广泛的药物2、逆合成方法的基本过程是什么？首先从药物合成的最后一个结点考虑它的前驱物质是什么，用什么反应体得到，如此继续追溯求源直到最后的可能的化工原料、中间体和其他易得的、天然化合物为止。

3、合成路线的设计方法有哪些？①类型反应法 ②追溯求源法 ③分子对称法 ④模拟类推法4、理想工艺路线的特点有哪些？（评价标准）能用在实例分析中。

①化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线简短；②需要的原辅料材料少而易得，量足；③中间体易纯化，质量可控，可连续操作；④可在易于控制的条件下制备，安全无毒；⑤设备要求不苛刻；⑥三废少，易于治理；⑦操作简便，经分离易于达到药用标准；⑧收率最佳，成本最低，经济效益最好。

西南大学药学院药学瞿大海祝学弟学妹考个好成绩第二章药物工艺路线的设计和选择一、名词解释1、工艺路线：一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，具有工业生产价值的合成途径称为工艺路线或技术路线。

2、半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。

例：紫杉醇、头孢类抗生素。

3、全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。

例：磺胺嘧啶、阿司匹林4、类型反应法：指利用常见的地形有机化学反应与合成方法进行合成设计。

（有机化合物通用合成方法，功能基的形成及转化的单元反应，人名反应等）5、追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。

6、分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。

7、模拟类推法：对化合结构复杂的药物即合成路线不明显的多种化学结构只好揣测。

同构文献调研 <文献归纳法> 改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计，可模拟类似化合物的合成方法。

8、“一勺烩”工艺：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时 <one pot preparation> 可将两步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行。

二、问答1、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？①即将上市的新药②专利即将到期的药物③产量大，应用广泛的药物2、逆合成方法的基本过程是什么？首先从药物合成的最后一个结点考虑它的前驱物质是什么，用什么反应体得到，如此继续追溯求源直到最后的可能的化工原料、中间体和其他易得的、天然化合物为止。

3、合成路线的设计方法有哪些？①类型反应法②追溯求源法③分子对称法④模拟类推法4、理想工艺路线的特点有哪些？（评价标准）能用在实例分析中。

①化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线简短；②需要的原辅料材料少而易得，量足；③中间体易纯化，质量可控，可连续操作；④可在易于控制的条件下制备，安全无毒；⑤设备要求不苛刻；⑥三废少，易于治理；⑦操作简便，经分离易于达到药用标准；⑧收率最佳，成本最低，经济效益最好。

制药⼯艺学习题集及答案《化学制药⼯艺学习题集》（⾃考专升本使⽤）郑州⼤学药学院编2011.11第⼀章绪论⼀、名词解释1. 制药⼯艺学2. 化学制药⼯艺学3. 制剂⼯艺学4．新药研发5. 清洁技术⼆、填空1. 制药⼯业是⼀个⾼技术产业，研究开发和不断改进是当今世界各国制药企业在竞争中求得⽣存与发展的基本条件2. 制药⼯业是⼀个以__________________为基础的朝阳产业。

3. 世界制药⼯业的发展动向为：、、、4．制药⼯艺是___________________桥梁与瓶颈，对⼯艺的研究是加速产业化的⼀个重要⽅⾯。

5．清洁技术的⽬标是____________本来要排放的污染物，实现____________的循环利⽤策略。

三、简答题1. 制药⼯业的特殊性主要表现在哪⼏⽅⾯？2. 制药⼯业的特点有哪⼏⽅⾯？3．新药研发的内容是什么？4．我国制药⼯业的发展⽅向有哪些？5．针对当前我国化学药品⽣产所⾯临的问题，如何提⾼我国医药企业的研发能⼒？第⼆章药物⼯艺路线设计和选择⼀、名词解释1. 全合成制药2. 半合成制药3. ⼿性制药4. 药物的⼯艺路线5. 倒推法或逆向合成分析或追溯求源法6. 类型反应法7．Sandmeyer反应8．Mannich反应：9．“⼀勺烩”或“⼀锅煮”10. 分⼦对称法：⼆、填空1. 是药物⽣产技术的基础和依据。

⼯艺路线的和是衡量⽣产技术⾼低的尺度。

点，采取相应的设计⽅法。

3. 在制定化学制药⼯艺实验研究⽅案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是还是反应。

4．从收率的⾓度看，应该把收率低的单元反应放在，收率⾼的反应步骤放在。

7．药物分⼦中具有______________等碳—杂键的部位，乃是该分⼦的拆键部位，亦即其合成时的连接部位。

8．抗炎药布洛芬的结构式是________________，其合成路线很多，但其共同的起始原料为______________。