多环芳香烃受体基因rs2066853与冠心病遗传易感性研究

生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第19卷第2期2024年4月V ol.19,No.2Apr.2024㊀㊀基金项目:国家自然科学基金项目(31960154);中央引导地方科技发展资金项目(2023ZY0004);内蒙古自治区 草原英才 工程青年创新创业人才项目(Q2022085);内蒙古自治区高等学校科学研究项目(NJZZ23017);内蒙古自治区自然科学基金项目(2023QN03047);内蒙古医科大学面上项目(YKD2022MS033)㊀㊀第一作者:王惠增(1997 ),女,硕士研究生,研究方向为生殖毒理㊁分子诊断,E -mail:******************* ㊀㊀*通信作者(Corresponding author ),E -mail:*********************.cnDOI:10.7524/AJE.1673-5897.20230413002王惠增,刘秉春,陈红,等.苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展[J].生态毒理学报,2024,19(2):165-183Wang H Z,Liu B C,Chen H,et al.Research progress on toxic effects of benzo(a)pyrene on reproductive system and its mechanism [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2024,19(2):165-183(in Chinese)苯并[a ]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展王惠增1,刘秉春2,陈红1,徐沛欣1,郭鑫1,袁建龙1,*1.内蒙古医科大学附属医院检验科,呼和浩特0100502.内蒙古医科大学附属医院干细胞实验室/内蒙古自治区肿瘤细胞基因检测应用与研究工程实验室,呼和浩特010050收稿日期:2023-04-13㊀㊀录用日期:2023-11-02摘要:苯并[a]芘(benzo(a)pyrene,BaP)作为多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)的成员,是最早发现也是最具有代表性的环境污染物,通过空气㊁食物㊁水源等途径进入人体,引起细胞氧化应激损伤㊁DNA 损伤和基因异常表达导致细胞死亡㊂研究表明雄性与雌性动物经BaP 染毒后,其生殖器官㊁生殖细胞甚至激素水平均会受到影响,进而影响受精卵形成和胚胎发育,造成不良妊娠结局㊂因此,近年来BaP 的生殖毒性受到广泛关注,其作用机制包括改变胞内活性氧水平㊁诱导细胞DNA 损伤以及调控生殖发育相关基因㊁类固醇合成相关基因和促凋亡基因影响生殖发育㊂BaP 作为环境毒物,不仅可以影响生态环境的稳定性,还可以影响生物的生殖发育,损害生态环境中的物种多样性,从长远来看,BaP 的不良影响不但会威胁到陆地与海洋生物种群的稳定,还会破坏陆地和海洋生态系统的功能㊂本文将从生殖健康㊁配子与合子形成以及胚胎发育的角度,详细阐述BaP 染毒对生殖系统的毒性作用与机制,为预防BaP 引起的生殖危害㊁减少不良妊娠结局提供理论依据,旨在为BaP 的环境毒性行为和对生物的毒性研究提供有效借鉴,为合理预防和缓解因接触BaP 等环境毒物而带来的健康影响提供参考㊂关键词:苯并[a]芘(BaP);生殖细胞;生殖毒性;生殖器官;激素;细胞毒性文章编号:1673-5897(2024)2-165-19㊀㊀中图分类号:X171.5㊀㊀文献标识码:AResearch Progress on Toxic Effects of Benzo (a )pyrene on Reproductive System and Its MechanismWang Huizeng 1,Liu Bingchun 2,Chen Hong 1,Xu Peixin 1,Guo Xin 1,Yuan Jianlong 1,*1.Department of Laboratory Medicine,The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China2.Stem Cell Research Center,The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University/Inner Mongolia Autonomous Region Tumor Cell Gene Detection Application and Research Engineering Laboratory,Hohhot 010050,ChinaReceived 13April 2023㊀㊀accepted 2November 2023Abstract :Benzo(a)pyrene (BaP),as a member of the polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs),is the earliest dis -covered and most representative environmental pollutant.It enters the human body through the air,food,and water,causing cellular oxidative stress damage,DNA damage,and abnormal gene expression,leading to cell death.Studies have shown that when male and female animals are exposed to BaP,their reproductive organs,cells,and hormone166㊀生态毒理学报第19卷levels are affected,which in turn will affect the formation of fertilized eggs and embryonic development,resulting in adverse pregnancy outcomes.Hence,the reproductive toxicity of BaP has received more attention in recent years.Its mechanism of action on reproductive development includes alteration of intracellular reactive oxygen species levels,induction of cellular DNA damage,and modulation of genetic changes related to reproductive development,steroid synthesis and pro-apoptosis.BaP,as an environmental toxicant,could influence the stability of the ecological environment,the reproductive development of organisms and destroy the diversity of species in the ecosystems.In this review,we will detailly elaborate on the toxic effects and mechanisms of BaP on the reproductive system,and provide a theoretical evidence for prevention reproductive harm caused by BaP and the reduction of adverse pregnancy outcomes,with the aim to providing an effective reference for the study of BaP s toxicity to the environment and organisms,and for the rational prevention and mitigation of the health effects of exposure to BaP or other environmental toxins.Keywords:benzo(a)pyrene;germ cell;reproductive toxicity;genital organ;hormone;cytotoxicity㊀㊀PAHs是由2个或2个以上的稠环芳烃组成的有机化合物[1],由于其化学性质稳定且具有疏水性[2],因此多环芳烃可以在环境中稳定存在,是常见的环境污染物,广泛存在于油炸烧烤食物㊁香烟烟雾[3]㊁汽车尾气[4]㊁煤炭燃烧[5]等中㊂人类可以通过空气㊁饮用水㊁食物等不同方式暴露于多环芳烃[6]㊂此外,多环芳烃的亲脂性有利于它们在水生生物的脂肪中积累[7],并随着食物链进入人体,对人类健康产生威胁㊂BaP是多环芳烃中最具有代表性也是毒性最大的致癌物[8],可以诱发肺癌[9]㊁乳腺癌[10]等癌症,危害人类健康㊂BaP广泛存在于人类生活环境中,2019年公布的美国毒物和疾病登记机构物质优先清单中,BaP被列为第8名,在污染的空气[11]㊁土壤[12]㊁水源[13]㊁食物[14]中均可以检测到BaP㊂近年来,越来越多研究表明BaP与胚胎畸形[15]和不良妊娠[16]有着密切的联系㊂在妊娠早期暴露于BaP会导致小鼠胎儿畸形率增高[17]㊂此外,一项病例对照研究表明,接触BaP与早孕流产之间存在联系,妊娠女性发生流产的风险与血中BaP-DNA加合物的浓度成正比,这进一步说明BaP除了致癌性也具有生殖毒性㊂目前对于BaP的研究多聚焦于其诱发癌症[18-19]尤其是肺癌[20]这一方面,虽有研究表明BaP 具有生殖毒性,其生殖毒性机理尚未研究透彻㊂本综述的目的是总结BaP生殖毒性相关文章,讨论BaP导致生殖毒性的潜在分子机制㊂1㊀BaP在生殖方面的主要致毒途径(The main toxic pathway of BaP in reproduction)近些年研究发现,BaP发挥其致毒作用主要有3种途径:(1)通过氧化应激影响细胞正常代谢;(2)BaP可以与DNA形成加合物,进而导致DNA损伤;(3)BaP可以通过调控基因表达,发挥其毒性作用㊂BaP致毒途径是多种机制相辅相成㊂由于生殖对繁育后代具有重要意义,因此研究BaP的生殖毒性已成为科学家们的研究重点,下文将重点总结BaP的生殖毒性机制㊂1.1㊀氧化应激(Oxidative stress)BaP进入细胞后,通过AHR途径诱导细胞发生氧化应激反应,其主要过程为:BaP刺激细胞质中的一种转录因子 芳香族化合物受体(aryl hydrocar-bon receptor,AHR)[21],使其转入到细胞核后,再与芳香族化合物受体核转运蛋白(aryl hydrocarbon recep-tor nuclear transporter,ARNT)结合形成异二聚体[22],结合在下游靶基因上,激活细胞色素P450目标基因的异常表达,包括细胞色素P4501A1(cytochrome P450family1subfamily A member1,CYP1A1)㊁细胞色素P4501A1(cytochrome P450family1subfamily A member2,CYP1A2)㊁细胞色素P4501B1(cyto-chrome P450family1subfamily B member1, CYP1B1)[21,23],进而引起细胞产生大量活性氧(reac-tive oxygen species,ROS),使机体发生氧化应激反应,如果体内的活性氧产生过多,超出了细胞的清除能力,会影响细胞的正常代谢甚至会破坏细胞结构㊂低㊁高剂量的BaP均可导致小鼠卵母细胞功能障碍,降低精卵结合与融合率,这与线粒体ROS水平增加和卵膜脂质过氧化密切相关[24]㊂Zhang等[25]发现BaP可以削弱雌鼠的繁殖能力,通过增加雌鼠卵母细胞中ROS,扰乱纺锤体组装,染色体配对,阻滞卵母细胞减数分裂过程㊂BaP诱导的氧化应激不仅仅通过产生ROS这一条途径,还可以通过降低过氧第2期王惠增等:苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展167㊀化氢酶(catalase,CAT)㊁抗坏血酸过氧化物酶(ascor-bate peroxidase,AP)㊁谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)㊁超氧化物歧化酶(superoxide dis-mutase,SOD)㊁谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase, GR)等抗氧化酶的活性[26-27]以及促进炎症细胞因子表达[28]导致氧化应激的发生,最终引起细胞功能受损㊂1.2㊀BPDE引起DNA损伤(BPDE induces DNA damage)BaP进入体内经过一系列氧化代谢反应,生成二羟环氧苯并[a]芘(BaP-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide, BPDE),进而发挥其毒性,Penning[29]认为生成BPDE 的主要途径是在细胞色素P450酶的催化下,BaP末端的苯环上发生单加氧化反应,生成BaP-7,8-环氧化物(BaP-7,8epoxide),在环氧化物水解酶作用下转化为BaP-7,8-二氢二醇(BaP-7,8diol),该过程循环往复最终形成致癌物 BPDE[30-32]㊂BPDE可以与DNA共价结合形成加合物,造成DNA损伤㊂Shiizaki等[33]提出一个关于BaP-DNA加合物成因的假设,即CYP1A1是BaP被激活形成BPDE反应中的关键酶,这与Bukowska等[32]提出的观点一致㊂Einaudi等[34]通过建立BaP染毒的雌性小鼠模型,发现BaP可以导致卵母细胞与卵丘细胞DNA损伤,并且他们认为导致DNA断裂的主要原因是由于细胞中的修复机制对BPDE-DNA加合物切除和修复导致的㊂Zhan等[35]研究表明BaP形成的DNA加合物可以干扰DNA复制,进一步引起胚胎的DNA损伤,影响胚胎的发育㊂Zhan等[35]进一步研究发现DNA加合物与ROS共同造成基因组严重损伤,还可以引起卵裂球的端粒功能障碍,最终引起胚胎的异常㊂Miao等[36]发现BaP会引起猪卵母细胞纺锤体组装缺陷进一步引起减数分裂停滞,而导致这一结果的原因可能是DNA加合物引起的㊂Zhang 等[25]将小鼠卵母细胞暴露于BaP后,发现纺锤体的组装㊁染色体的排列和着丝点-微管附着均被破坏,这可能与DNA加合物的形成有关联,与Miao的设想一致㊂1.3㊀基因表达调控(Regulation of gene expression)基因表达调控是生物学研究的重要内容之一,在细胞分化发育的不同时期,基因表达的种类和强度各不相同,共同决定着细胞的形态与功能;细胞为了适应环境变化改变自身的基因表达有利于生存,因而基因表达调控十分重要㊂海洋污染问题日趋严重,BaP具有水生生物生殖毒性,是造成海洋污染的重要原因之一,受到广泛关注㊂有研究发现BaP生殖毒性的潜在分子机制是通过调控相关基因表达㊂数字基因表达技术表明BaP对雄性栉孔扇贝睾丸中的生殖基因有影响,其中热休克蛋白90㊁细胞色素P4503A㊁凋亡抑制蛋白3个基因的改变会引起睾丸组织损伤,此外BaP与性激素合成和睾丸发育相关基因有密切联系[37]㊂Albornoz-Abud等[38]研究表明苯并芘可以通过调控GH/IGF轴发挥其生殖毒性,急性暴露于BaP会导致尼罗罗非鱼睾丸中内分泌相关基因:胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowth factor1,IGF1)和生长激素受体基因1(growth hormone receptor1,GHR1)基因表达降低,并造成发育问题㊂BaP通过基因调控引起的生殖毒性不仅仅在海洋生物中体现,陆地生物也同样受这一机制调控㊂BaP通过影响父本基因,最终影响胚胎发育㊂用BaP染毒的雄性小鼠进行体外受精后,发现在8-细胞期和囊胚期存在基因表达异常,包括调控细胞周期以及DNA修复的基因[39]㊂妊娠黄体可以分泌雌孕激素,在生殖系统中发挥重要作用,黄体的发育与血管内皮生成因子有着密切联系[40]㊂苯并芘可以使血管内皮生成因子相关基因,如血管生成素-1(an-giopoietin-1,Ang-1)㊁血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor,VEGFR)㊁内皮细胞TEK酪氨酸激酶表达下调,并增加抗血管生成因子血小板反应蛋白(recombinant thrombospondin1, THBS1)的表达,还影响了对黄体血管系统建立至关重要的基因Notch1㊁DLL4㊁Jag1和Hay2的表达,破坏了黄体血管网络系统的形成,最终影响了妊娠过程中黄体的内分泌功能[41]㊂综上所述,在3种BaP发挥致毒作用的机制中(图1),BaP诱导生殖发育相关基因表达异常或提高促凋亡基因表达起主导作用,也是目前研究较为透彻的机制(图2),下面将从雄性生殖㊁雌性生殖以及胚胎发育3个角度详述BaP的毒性机制㊂2㊀BaP的雄性生殖毒性(Male reproductive toxici-ty of BaP)2.1㊀BaP对雄性激素的毒性(Toxicity of BaP to an-drogens)BaP作为内分泌干扰物主要影响睾酮水平[42],睾酮主要是由睾丸间质细胞合成分泌的,其主要成分为类固醇㊂BaP可以降低睾酮的转化率[43]和(或)睾酮的浓度[44]㊂有研究表明睾丸巨噬细胞分泌的白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和肿瘤坏死因子α168㊀生态毒理学报第19卷(tumor necrosis factor α,TNF α)通过抑制类固醇生成急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,STAR)表达进一步抑制间质细胞合成睾酮[45]㊂Zheng 等[46]发现BaP 通过增加IL -1β的表达,显著抑制雄性大鼠睾酮的产生,他们还发现BaP 可以改变睾丸巨噬细胞亚群,激活ED2+睾丸巨噬细胞并促进了IL -1β的产生,最终抑制雄性大鼠睾酮合成㊂此外,3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehy -drogenase,3β-HSD)与细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶(cholesterol side -chain lyase P450scc,P450scc)在间质细胞合成睾酮中起着重要作用[47],其表达改变时会影响睾酮水平;STAR 表达的下调也可以导致睾酮合成减少[48-49]㊂雄性大鼠用BaP 灌胃90d 后,检测到BaP 下调间质细胞中的STAR ㊁3β-HSD 以及细胞色素P45017A1(cytochrome P450family 17subfamily A member 1,CYP17A1)表达,并上调P450scc 表达,进而降低大鼠睾丸间质细胞生成睾酮的能力[50]㊂Sheweita 等[51]发现BaP 降低类固醇合成酶CYP17A1和17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD)蛋白表达,使大鼠血浆睾酮浓度降低㊂Banerjee 等[52]进一步验证了BaP 通过抑制类固醇生成蛋白表达,如细胞色素P450ⅡA1(cytochrome P450family Ⅱsubfamily A member 1,CYP ⅡA1)㊁STAR ㊁3β-HSD ㊁17β-HSD ,进一步降低血清睾酮水平,2021年Daoud 等[53]再一次证实了上述观点㊂Yang 等[54]发现BaP 也可以通过影响3β-HSD ㊁CYP17和17β-HSD 表达进一步扰乱雄性栉孔扇贝的激素水平㊂Booc 等[55]研究发现BaP 可降低雄性底鳉的睾酮水平,与其他动物不同的是BaP 并非通过调控类固醇相关基因表达造成这一结果,而是可能通过精原细胞包囊大小进而影响睾酮水平㊂综上所述,BaP 主要通过改变类固醇生成相关基因与酶的表达,抑制睾酮的生成,对雄性的生殖发育产生不利影响㊂epoxide(BPDE)图1㊀BaP 致毒途径机制注:AHR 表示芳香族化合物受体,ARNT 表示芳香族化合物受体核转运蛋白,HSP90表示热休克蛋白90,CYP450表示细胞色素P450,CYP17A1表示细胞色素P45017A1,STAR 表示类固醇生成急性调节蛋白,3β-HSD 表示3β-羟基类固醇脱氢酶,17β-HSD 表示17β-羟基类固醇脱氢酶,Caspase -3表示半胱氨酸蛋白酶-3,Caspase -9表示半胱氨酸蛋白酶-9,Bax 表示Bcl -2相关X 蛋白㊂Fig.1㊀Mechanism of BaP toxicity pathwayNote:AHR represents aryl hydrocarbon receptor,ARNT represents aryl hydrocarbon receptor nuclear transporter,HSP90represents heat shock protein 90,CYP450represents cytochrome P450family,CYP17A1represents cytochrome P450family 17subfamily A member 1,STAR represents steroidogenic acute regulatory protein,3β-HSD represents 3β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD represents 17β-hydroxysteroid dehydrogenase,and Bax represents Bcl -2associated X protein.第2期王惠增等:苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展169㊀图2㊀BaP通过基因调控引起生殖毒性注:GnRH2表示促性腺激素释放激素,GnRH3表示促性腺激素释放激素,IL-1β表示白介素1β,CYP17A1表示细胞色素P45017A1,STAR表示类固醇生成急性调节蛋白,3β-HSD表示3β-羟基类固醇脱氢酶,17β-HSD表示17β-羟基类固醇脱氢酶,CYP1A1代表细胞色素P4501A1, P450scc代表细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶,Adcy-PKA代表上游腺苷环化酶-蛋白激酶,Caspase-3表示半胱氨酸蛋白酶-3,Caspase-9表示半胱氨酸蛋白酶-9,Bax表示Bcl-2相关X蛋白,Hsp90aB1代表90kDa热休克蛋白aB1,VTG代表卵黄蛋白原,CD34代表分化簇34, AMH代表抗缪勒管激素,CCND2代表细胞周期蛋白D2,FOXO1代表叉头框蛋白O1,HoxA10代表同源盒基因,BMP2代表骨形态发生蛋白-2,IBA1代表离子钙结合衔接分子1,SNCA代表重组人α-突触核蛋白,CYP19a代表细胞色素P450家族19亚家族a㊂Fig.2㊀BaP causes reproductive toxicity through gene regulationNote:GnRH2represents gonadotropin-releasing hormone2,GnRH3represents gonadotropin-releasing hormone3,IL-1βrepresents interleukin-1β, CYP17A1represents cytochrome P450family17subfamily A member1,STAR represents steroidogenic acute regulatory protein,3β-HSD represents3β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD represents17β-hydroxysteroid dehydrogenase,CYP1A1represents cytochrome P450family1subfamily A member1,P450scc represents cholesterol side-chain lyase P450scc,Adcy-PKA represents adenylate cyclase-protein kinase,Bax represents Bcl-2associated X protein,Hsp90aB1represents recombinant heat shock protein90kDa alpha B1, VTG represents vitellogenin,CD34represents cluster designation34,AMH represents anti-Müllerian hormone, CCND2represents cyclin-D2,FOXO1represents forkhead box O1,HoxA10represents homeobox A10,BMP2represents bone morphogenetic protein-2,IBA1represents ionized calcium-binding adapter molecule1,SNCA representsrecombinant human alpha-synuclein,CYP19a represents cytochrome P450family19subfamily a.2.2㊀BaP对精子的毒性(Toxicity of BaP to sperm) 2.2.1㊀BaP减少精子生成(BaP reduces spermato-genesis)哺乳动物雄性生殖器官主要有睾丸㊁附睾㊁输精管等,其中睾丸的主要作用是生成精子和产生雄性激素,BaP主要通过损害睾丸进一步影响精子生成㊂BaP通过氧化应激或基因调控介导睾丸细胞凋亡,影响睾丸功能受损,减少精子数量㊂Banerjee等[52]证实BaP激活P38蛋白激酶(P38mitogen activated protein kinase,P38MAPK)通路来增加睾丸细胞内ROS,并降低细胞中的抗氧化酶活性[56],使睾丸细胞氧化应激损伤,减少精子的生成㊂Sheweita等[51]研究发现BaP通过降低睾丸组织中抗氧化酶CAT㊁SOD㊁GPX的活性,增加ROS水平,导致睾丸细胞线粒体膜破裂,进而引起睾丸组织凋亡㊂BaP还可通过AHR途径降低睾丸中CAT㊁SOD活性,升高H2O2含量,诱导睾丸细胞氧化应激,影响睾丸功能[57]㊂上述均为BaP对小鼠的生殖毒性,Tian等[58]发现BaP通过可引起雄性栉孔扇贝精巢氧化应激损伤,进一步减少精子生成㊂此外,BaP可以通过基因调控诱导睾丸细胞凋亡,提高睾丸细胞内的凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)和半胱氨酸蛋白170㊀生态毒理学报第19卷酶-9(Caspase-9)表达;促进细胞色素C转位到细胞质,启动线粒体凋亡途径,导致睾丸细胞凋亡,进一步导致精子生成减少[52,59]㊂BaP不仅通过影响睾丸功能减少精子生成,而且可以直接影响精子生成过程㊂Verhofstad等[60]的研究表明在精子发育各个阶段均可以检测到BPDE 导致的精子DNA损伤,这也是精子数量减少的原因之一㊂BaP可以导致雄鼠精子功能缺陷以及生育能力下降,并且Mohamed等[61]的实验证明了BaP的生殖毒性具有遗传性,但毒性随着子代数增加逐渐减弱㊂BaP可以减少精母细胞和次级精母细胞进入中晚期粗线期,阻止减数分裂过程的完成,导致精子生成减少[62]㊂此外,BaP诱导的氧化应激会降低精原细胞的存活率,并且通过下调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)水平以及上调促凋亡因子Caspase-3和Caspase-9表达促进精原细胞凋亡[63]㊂BaP作为广泛存在于生态系统中的环境污染物,不仅使陆地雄性动物精子生成异常,还影响水生生态系统中的雄性动物的精子生成㊂BaP可以通过基因调控扰乱雄性栉孔扇贝的精子发生相关基因:细胞周期蛋白D2(cyclin-D2,CCND2),联会复合体3㊁核呼吸因子1和水通道蛋白9,进一步减少精子生成[54]㊂斑马鱼胚胎暴露于BaP后,其睾丸中生殖细胞特异基因的启动子发生甲基化上调,进一步下调相关基因表达,最终抑制精子生成,影响雄性斑马鱼的生殖能力[64]㊂2.2.2㊀BaP降低精子活力(BaP reduces sperm motility)BaP可以损害睾丸和附睾的内分泌功能,从而导致储存的精子活力下降[65-67]㊂睾丸的质量和大小与精子的数量和活力成正比[68],雄性小鼠用BaP连续灌胃60d,检测到小鼠的睾丸质量明显降低,精子的活力也随之降低[69]㊂小鼠暴露于BaP后,其睾丸支持细胞和间质细胞均凋亡,进而影响精子发生过程,最终导致精子活力减弱[69]㊂畸形精子的活力及存活率显著低于正常精子,BaP暴露会导致精子形态异常,畸形精子大幅增加,主要异常表现为无尾㊁双头㊁中段弯曲[57]㊂Xu等[59]验证了BaP可导致精子活动力降低,精子头㊁尾部畸形率以及总畸形率均显著升高㊂最新研究表明BaP改变睾丸激素水平引起雄性交配强度减弱,降低精子质量,引起畸形精子增多[70-71]㊂有研究表明精子短端粒可能是导致男性不育的原因之一[72],Ling等[73]研究发现BaP可以使精子端粒变短,且与剂量成反比㊂3㊀BaP的雌性生殖毒性(Female reproductive toxicity of BaP)3.1㊀BaP对雌性激素的毒性(Toxicity of BaP to es-trogen)BaP作为一种常见的环境污染物,是海洋环境污染原因之一,影响水生动物的繁殖㊂雌孕激素对雌性发育有不可或缺的作用,而BaP作为内分泌干扰物可以降低水生动物血浆中的孕酮㊁雌激素和催乳素浓度[74]㊂为进一步探究其发生机制,Tian等[58]用不同浓度的BaP处理雌性栉孔扇贝,发现BaP可以导致类固醇合成相关酶(3β-HSD㊁CYP17㊁17β-HSD)表达下降,并呈剂量依赖性;高浓度的BaP还可抑制AHR㊁ARNT㊁CYP1A1以及17β-雌二醇-雌激素受体转录,2种机制相辅相成,共同抑制雌孕激素的生成㊂BaP通过干扰激素膜受体降低三疣梭子蟹的雌二醇(estradiol,E2)浓度[75]㊂斑马鱼胚胎暴露于BaP会导致成年雌鱼卵巢中E2水平下降,其机制为雌鱼脑中促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)基因中的GnRH3的甲基化水平显著升高,并下调GnRH3mRNA表达,从而影响E2的产生[76]㊂与斑马鱼报道相反的是BaP可促进雌性海马GnRH2和GnRH3mRNA的表达,并导致血浆中E2水平显著下降[77]㊂2种相反结果可能与BaP的浓度㊁作用时间以及实验对象不同有关㊂Yang等[78]发现BaP抑制雌性栉孔扇贝的上游腺苷环化酶-蛋白激酶(adenylate cyclase-protein ki-nase,Adcy-PKA)信号通路,下调促性腺激素受体转录水平,如促卵泡激素受体(follicle-stimulating hor-mone receptor,FSHR)和黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(luteinizing hormone/choriogonadotropin re-ceptor,LHCGR),导致类固醇生成酶(3β-HSD㊁CYP17㊁17β-HSD)表达减少,最终引起抗雌激素效应㊂Kennedy和Smyth[79]发现雌鲑鱼体内E2的减少并非是通过常规的BaP作用于类固醇机制,而是通过其他内分泌干扰机制来对抗雌激素的方式改变了血浆E2的浓度,这种机制有待进一步研究㊂综上所述,BaP主要通过基因表达调控这一途径降低雌性体内E2和孕酮水平,进而影响雌性的生殖发育㊂3.2㊀BaP对卵巢的毒性(Toxicity of BaP to ovary)卵巢是雌性生殖发育中最重要的生殖器官,具有排卵和内分泌功能,对维持雌性激素水平至关重要,暴露于BaP会扰乱卵巢的结构与功能,进一步第2期王惠增等:苯并[a]芘对生殖系统的毒性作用及其机制研究进展171㊀影响生育㊁妊娠㊂高剂量的BaP可以导致卵巢细胞退化并出现管状结构,而这些组织学变化属于癌前病变[80]㊂Rahmani等[81]发现BaP通过氧化应激导致卵巢表面上皮内陷㊁细胞堆积㊁管状结构形成,卵巢间质出现间质水肿㊁出血等病理学改变,并且BaP 诱导卵巢中Caspase-3表达升高,影响卵巢的生理功能,与睾丸相比,BaP对卵巢的危害更严重,这是因为在BaP处理后,胎儿卵巢中促细胞凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2associated X protein,Bax)表达增加,并激活下游Caspase-3和Caspase-9,导致卵巢细胞凋亡[82]㊂卵黄蛋白原(vitellogenin,VTG)和CCND2是雌激素介导的卵巢发育相关基因[83],BaP可以下调VTG和CCND2表达,造成雌性栉孔扇贝卵巢受损,组织学检查发现,BaP可引起卵巢发育延迟和卵母细胞退化,并且卵巢的病变情况随着染毒时间和染毒剂量的增加而严重[78]㊂研究发现BaP可以抑制脂联素受体1(adiponectin receptor protein1,AdipoR1)和脂联素受体2(adiponectin receptor protein2,AdipoR2)表达,进而影响卵巢功能[84]㊂最新研究表明,BaP及其代谢产物BPDE可抑制妊娠小鼠卵巢中腺嘌呤核苷酸转运体1(adenine nucleotide translocator1,ANT1)的表达,进一步研究发现ANT1的过表达可以修复BPDE引起的有丝分裂缺陷,恢复卵巢功能[85]㊂3.3㊀BaP对雌性生殖细胞的毒性(Toxicity of BaP to female germ cells)3.3.1㊀BaP影响卵泡发生和发育(BaP affects folli-cular genesis and development)卵泡发育是女性正常的生理过程,卵泡的发育情况直接关系到后代繁殖㊂卵泡作为卵巢的功能单位,支持卵母细胞的发育和成熟[86]㊂卵泡的生长发育过程相当复杂,原始卵泡经历初级卵泡㊁窦前㊁窦卵泡才能发育为成熟卵泡[87-88]㊂有报道称BaP作为卵毒物质,可以破坏原始卵泡[89],或者使原始卵泡迅速枯竭[90],BaP还可以通过香烟烟雾进入卵泡液中,对卵泡发育产生不利影响[91]㊂Sobinoff等[24]研究了BaP卵毒性的机制,连续用BaP处理雌性小鼠7d会导致卵巢中的原始卵泡显著减少,卵泡闭锁,其具体机制为BaP通过干扰AHR发育信号破坏卵泡形成㊂有报道称BaP不仅可以减少或耗尽原始卵泡和初级卵泡的数量[89-90],还可以抑制卵泡生长发育,即BaP处理过的卵泡均发育不到窦前阶段[92]㊂Sadeu和Foster[93]将小鼠卵泡暴露于不同浓度的BaP,发现卵泡存活率均降低,其中高浓度的BaP会抑制窦卵泡发育,使卵泡停滞于窦前卵泡阶段,窦卵泡比例显著减少㊂抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)浓度增加与卵泡发育停滞有关[94-95]㊂有研究表明BaP可以通过减少AMH生成,促进卵泡募集到卵泡池中,最终加快卵泡枯竭的速度[96]㊂Sadeu和Foster[93]进一步探索了BaP诱导卵泡发育异常的关键分子途径,发现BaP暴露通过激活窦前㊁窦卵泡和成熟卵泡中AHR信号通路,进一步促进促凋亡因子Bax激活,此外,BaP暴露还会导致90kDa热休克蛋白aB1(recombinant heat shock protein90kDa alpha B1,Hsp90aB1)基因表达上调,导致卵泡生长延迟和存活率下降㊂卵泡生长和卵泡发育在雌性哺乳动物生殖中有着重要地位,BaP不但可以通过基因表达调控导致卵泡生长发育异常,还可能通过氧化应激影响卵泡发育㊂3.3.2㊀BaP影响卵母细胞功能(BaP affects oocyte function)BaP可使卵母细胞线粒体内ROS水平升高,导致精-卵结合和融合障碍,影响动物的繁殖[24,36]㊂BaP可导致卵母细胞和卵丘细胞DNA断裂,细胞功能障碍,影响卵母细胞进一步发育,精卵融合失败[34],这也是BaP生殖毒性机制之一㊂卵母细胞的减数分裂在卵母细胞成熟与成功受精中起着重要作用[97],BaP诱导卵母细胞减数分裂异常,卵母细胞功能障碍,不利于动物繁殖㊂BaP可以阻滞猪卵母细胞减数分裂,使部分卵母细胞停滞在MⅡ期,进一步检测发现BaP通过降低乙酰化α-微管蛋白,导致微管不稳定,损害纺锤体组装,从而干扰卵母细胞减数分裂过程[36]㊂Sui等[98]通过将雌鼠暴露于BaP检测其对子代的影响,验证了BaP对卵母细胞的遗传毒性:生发泡破裂(germinal vesicle breakdown, GVBD)是卵母细胞成熟的关键事件,母体暴露BaP 会降低子代GVBD率[99];并且BaP会扰乱子代卵母细胞的纺锤体组装和染色体配对,使卵母细胞减数分裂停滞;最后,雌鼠暴露于BaP可导致子代卵母细胞基因组高甲基化,损害卵母细胞的发育能力㊂综上所述,母系BaP暴露损害了子代卵母细胞的进一步发育,这与上文Miao等[36]研究结果相一致㊂4㊀BaP对胎儿或胚胎的生殖毒性(Reproductive toxicity of BaP to the fetus or embryo)4.1㊀BaP的胚胎发育毒性(Embryonic developmen-tal toxicity of BaP)早有研究表明,吸烟损害身体健康,还对孕妇以。

外周血中芳香烃受体及芳香烃代谢酶活性与乳腺癌关系的研究王天航;鲁英;杨晓燕;欧江华【摘要】Background and purpose:Previous studies showed activated aryl hydrocarbon receptor (AhR) might be involved in the development of breast cancer induced by polycyclic aromatic hydrocarbons (PHAs) and AhR which was regarded as transcription factors activated by ligand could induced many enzymes expression. Therefore, this study aimed to explore the protein level of AhR and aryl hydrocarbon metabolic enzymes in vivo with a relationship of the breast cancer and pathology indicators. Methods:A case-control study was 1∶1 matched and 65 pairs blood samples were collected, the ELISA was used in testing blood protein levels of the aromatic hydrocarbon receptor and aryl hydrocarbon metabolic enzymes. Meanwhile pathological data was collected. The Rank sum test statistical analysis was used in analyzing measurement data, Spearman test was used in correlation analysis. Results:Statistical analysis revealed that there was no statistical difference in aldehyde dehydrogenase(ALDH), cytochrome P450(CYP450) between the case group and the control group (Z=0.196,P=0.845;Z=0.269,P=0.788);and the AhR, NQO1, GST control group concentrations were lower than that in the case group. There were statistical differences of AhR, quinone oxido-ereductase 1(NQO1), glutatnione-S-transferases(GST) between the control group and the case group(Z=1.956, P=0.041;Z=2.627, P=0.009;Z=3.272, P=0.001). Correlation analysis showed that AhR has a higher correlation in case group with GST,NQO1 (r=0.665, P<0.01;r=0.704, P<0.01). Grouping with the pathology indicators (ER, PR, HER-2)-,+,++,+++, found that the level of grouping by ER, AhR protein levels and GST protein levels have a discrepancies(P<0.05). Conclusion:These results might suggest that the protein levels of AhR and aryl hydrocarbon metabolic enzymes have a signiifcant impact on breast cancer. Detection of enzyme protein levels may be helpful for early detection of breast cancer, prompt treatment options and prognosis are meaningful.%背景与目的：大量研究表明，活化的芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)可能参与了由多环芳烃诱导的乳腺癌的发生，AhR 作为公认的配体激活的转录因子，可诱导多种酶表达。

AB CA 1主要调节者2核激素受体3王振坤1　范永臻1　郭志刚1 [关键词]　动脉粥样硬化;ABCA1;核受体;PPAR ;L XR ;RXR [中图分类号]　R543.5 [文献标志码]　A [文章编号]　100121439(2010)03201682033基金项目:广东省自然科学基金(No :06024407);广东省社会发展领域科技计划项目(No :2008B030301158)1南方医科大学南方医院心内科(广州,510515)通信作者:郭志刚,E 2mail :guodoctor @ ABCA1基因属于A TP 结合盒转运子(A TP binding cassette t ransporter ,ABC )基因超家族中的一个亚型,其编码的ABCA1蛋白参与逆转运胆固醇及HDL 生成的起始步骤中起着极重要的任用,为动脉粥样硬化(AS )﹑冠心病的预防及治疗开辟了新的途径。

1　ABCA1的结构、分布和功能ABCA1是一种跨膜糖蛋白,具有ABC 所有的典型特征,它的两端对称,每一端均由六个跨膜功能区及一个核苷结合折叠区(NB F )构成,中间是具有高度疏水性调节域。

ABCA1广泛分布于多种组织,其中胰、肝、肺、,而在肾、垂体、乳腺和骨髓中表达水平最低。

在AS 的血管中有ABCA1表达,尤其是早期脂质条纹的巨噬细胞有大量的ABCA1mRNA 表达,但并非所有的AS 的斑块内均有ABCA1表达,在一些晚期AS 斑块内的巨噬细胞没有ABCA1的表达,这可能是由于这些巨噬细胞缺少信号输入或对信号缺乏反应〔1-2〕。

ABCA1的主要功能是小分子物及多肽分子跨膜转运〔3〕,转运膜区会通过改变形态允许某些分子通过。

ABCA1蛋白介导RCT 分2步〔4〕:第1步,正常外周细胞膜上的ABCA1首先介导细胞内的磷脂流出,并与细胞外的载脂蛋白A 2I (apoA 2I )结合形成盘状的磷脂2apoA 2I 复合物;第2步,盘状的HDL ,在卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(lecit hin choles 2terolacyl t ransferase ,L CA T )的作用下,转变成富含胆固醇脂(cholesteryl ester ,CE )球状的成熟HDL ,由此启动胆固醇逆转运过程。

㊃综述㊃微小RNA-210在缺氧致心血管系统疾病中的研究进展马明仁㊀蔡晓庆㊀张鹏㊀焦丕奇㊀赵瑞㊀王菲㊀马凌730050兰州,中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院心血管内科注:马明仁和蔡晓庆为共同第一作者通信作者:王菲,电子信箱:22785439@;马凌,电子信箱:1764535920@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.05.016㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀微小RNA-210(miR-210)是缺氧高度相关的微小RNA之一,其通过抑制细胞凋亡㊁促进血管生成㊁调控红系分化以及参与炎症反应发挥关键调节作用㊂miR-210启动子区域具有缺氧诱导因子1和核转录因子κB结合位点,该结构使其具有作为缺氧致心血管系统疾病生物标记物的临床应用前景㊂基于此,本文系统总结miR-210当前研究取得的成果以及存在的局限和挑战,以期为缺氧致心血管系统疾病的防治提供新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀微小RNA-210;㊀缺氧;㊀心血管系统;㊀凋亡;㊀血管生成;㊀红系分化;㊀炎症基金项目:甘肃省自然科学基金资助项目(21JR1RA181㊁GSWSKY2020-01);联勤保障部队第940医院院内项目(2021yxky080)Research progress of microRNA-210in hypoxia induced cardiovascular diseases㊀Ma Mingren,CaiXiaoqing,Zhang Peng,Jiao Piqi,Zhao Rui,Wang Fei,Ma LingDepartment of Cardiology,the940th Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese PLA,Lanzhou730050,ChinaMa Mingren and Cai Xiaoqing are co-first authorsCorresponding author:Wang Fei,Email:22785439@;Ma Ling,Email:1764535920@ʌAbstractɔ㊀MicroRNA-210(miR-210)is one of the microRNAs highly related to hypoxia,whichplays a key regulatory role by inhibiting apoptosis,promoting angiogenesis,regulating erythroid differentiation,and participating in inflammatory responses.The miR-210promoter region has the bindingsite for hypoxia-inducing factor1and nuclear transcription factorκB,which makes it promising for clinical application as a biomarker for cardiovascular diseases caused by hypoxia.Based on this,this paper systematically summarizes the achievements of current research on miR-210as well as the existing limitationsand challenges,in order to provide new ideas for the prevention and treatment of cardiovascular diseasescaused by hypoxia.ʌKey wordsɔ㊀MicroRNA-210;㊀Hypoxia;㊀Cardiovascular system;㊀Apoptosis;㊀Angiogenesis;Erythroid differentiation;㊀InflammationFund program:Natural Science Foundation of Gansu Province(21JR1RA181,GSWSKY2020-01);Key Project of940th Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese PLA(2021yxky080)㊀㊀迄今为止心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)仍是导致全球人类死亡的主要原因之一,在我国CVD的患病率呈逐年攀升趋势[1]㊂心血管系统作为体内运输㊁传递氧的重要通道对缺氧十分敏感,缺氧已成为CVD独立危险因素,通常会导致不可逆的组织损伤[2]㊂当前临床应用广泛的CVD指标以反映心肌损伤㊁心脏功能及心血管炎症为主,而缺氧致CVD诊疗缺乏稳定性㊁特异性及敏感性高的标志物㊂微小RNA(microRNA,miRNA)是长度为20~26个核苷酸大小的单链小分子,通过结合靶mRNA的3 非编码区来调节转录后水平上蛋白质编码基因表达[3]㊂大量基础与临床研究佐证了miRNA参与心血管系统的病理生理进程[4],其中miR-210可谓缺氧相关疾病研究领域的明星分子,在缺氧致CVD中miR-210显著上调,通过调节缺氧细胞增殖㊁分化㊁迁移以及线粒体代谢发挥心血管系统保护作用,然而持续高表达的miR-210在特定环境下也会对机体产生损害[5]㊂基于此,本文聚焦miR-210在缺氧致CVD中的关键调控作用,以细胞凋亡㊁血管生成㊁红系分化以及炎症反应为切入点总结该研究领域当前最新进展,以期为缺氧致CVD的防治提供新策略㊂1㊀miR-210概述人类miR-210位于第11号染色体短臂末端(11p15.5),是由20~24个核苷酸组成的高度保守miRNA,包括miR-210-3p和miR-210-5p两个转录本,miR-210-3p整合到RNA诱导的沉默复合体中的引导链,而miR-210-5p降解失活的随从链[6],通过与靶mRNA序列互补抑制蛋白质翻译,在转录水平发挥调控作用㊂miR-210启动子区域含有一个大约40bp的功能性缺氧反应原件能被缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)识别,从而在缺氧条件下诱导miR-210转录,调节细胞缺氧应答反应使机体适应缺氧环境㊂miR-210是主要的缺氧诱导性miRNA,已证实它在缺氧条件下的多种细胞类型中显著上调,参与机体生物学进程以及疾病的发生发展[7]㊂miR-210结构稳定㊁耐高温及耐降解的特性使其具备作为缺氧致CVD稳定可靠生物标记物的潜质㊂2㊀miR-210抑制细胞凋亡细胞凋亡的发生由与细胞表面受体相关的外在途径和通过线粒体和内质网发生作用的内在途径介导,内质网应激在缺氧心肌细胞凋亡中发挥关键作用㊂Marwarha等[8]最新研究表明,miR-210减弱了缺氧诱导的内在凋亡途径激活,并首次揭示在AC-16心肌细胞中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶糖原合酶激酶3β活性是miR-210减弱缺氧诱导心肌细胞凋亡的基础㊂在受到缺氧/复氧应激的AC-16心肌细胞中,该研究团队还证实了miR-210减弱缺氧驱动的内在凋亡途径,同时显著增强复氧诱导的csapase-8介导的外在凋亡途径[9]㊂心肌随年龄增长再生能力逐渐降低乃至消失的生理特性使研究者对干细胞治疗CVD产生了浓厚兴趣,缺氧诱导能增强间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)及其分泌的外泌体中miR-210和中性鞘磷脂酶2的活性,增加对心脏的获益[10]㊂Cheng等[11]揭示,缺氧刺激MSCs来源的外泌体miR-210通过靶向AIFM3调节PI3K/AKT和p53信号通路,从而减少心肌梗死后的心肌细胞凋亡,内源性外泌体miR-210在此过程中发挥关键调控作用㊂铁-硫簇支架蛋白1/2 (iron-sulfur cluster scaffold protein,ISCU1/2)作为线粒体代谢的关键组成部分在肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)发病机制中起重要作用,且ISCU1/2受到miR-210调控㊂缺氧是人肺动脉平滑肌细胞(human pulmonary artery smooth muscle cell,HPASMC)增殖和PAH的重要刺激因素,Gou等[12]发现,miR-210是HPASMC缺氧诱导的主要miRNA,在慢性缺氧诱导的PAH小鼠肺组织中miR-210通过抑制E2F3表达减少缺氧诱导的HPASMC凋亡㊂血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)凋亡在血管重构和动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块不稳定中起重要作用,缺氧诱导的VSMC模型中发现miR-210通过靶向MEF2C抑制细胞凋亡[13]㊂缺氧诱导的细胞凋亡是多因素参与的复杂过程,miR-210在其中发挥的关键调控作用已得到大量研究证实,然而据当前研究可知miR-210下游靶点较多且调控网络复杂,以miR-210为节点展开miRNA-miRNA交互网络研究对阐明缺氧条件下miR-210在细胞凋亡中发挥的调控作用机制至关重要㊂3㊀miR-210促进血管生成缺氧条件下心血管系统会出现代偿性的血管新生以改善血流供应,这对维持机体内环境稳态尤为重要㊂HIF-1α是缺氧条件下细胞内稳态恢复的关键调节因子,研究证实HIF-1α/miR-210/miR-424/sFLT1轴通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路调节缺氧条件下人脐静脉内皮细胞和人真皮微血管内皮细胞的血管生成[14]㊂Mirzaei等[15]探讨饥饿素对缺氧相关心脏血管新生的影响发现,在Wistar大鼠缺氧模型中HIF-1α㊁VEGF和miR-210参与缺氧诱导的血管生成,缺氧增加心肌血管生成和心脏miR-210㊁VEGF和HIF-1α表达,而饥饿素可通过反向调节miR-210信号通路抑制这些缺氧诱导的变化㊂MSC 衍生的细胞外囊泡(mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles,MSC-sEVs)作为细胞间通讯和维持细胞内环境稳态的重要介质已被证实在缺氧条件下参与血管生成,缺氧预处理MSC-sEVs中的miR-210-3p通过HIF-1α诱导表达上调,过表达的miR-210-3p负调节EFNA3表达并增强PI3K/AKT通路的磷酸化而促进血管生成[16]㊂侧支循环的早期建立可有效降低急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后心肌细胞死亡的风险并促进心肌重构诱导心肌血管再生,在AMI小鼠模型中发现miR-210控制线粒体代谢,通过靶向特定基因诱导血管生成并抑制心肌细胞凋亡而发挥保护心脏的功能[17]㊂Fan等[18]在Sprague-Dawley 大鼠AMI模型中也证实,AMI+miR-210激动剂组的miR-210㊁肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)表达水平显著高于其他亚组,miR-210通过靶向调节HGF促进梗死心肌血管生成改善左心室重构㊂miR-210通过调控HIF㊁VEGF及HGF等在缺氧条件下促进血管生成,对缺氧致CVD的发生㊁发展及预后产生重要影响,事实上驱动miR-210在缺氧条件下促进血管生成可能涉及多种细胞和分子机制,目前的研究证据以缺氧经典通路为主而忽略了相关信号通路和因子在其中发挥的协同调控作用㊂4㊀miR-210调控红系分化红系分化作为产生红细胞的重要通路由多种转录因子及信号通路综合调控协同进行㊂脯氨酸羟化酶结构域蛋白(prolyl hydroxylase domain protein,PHD):HIF途径是氧依赖调控红细胞数量的关键途径,PHD位点特异性地使HIF-1α脯氨酸羟基化,然而在缺氧条件下这种修饰会被减弱,从而使稳定的HIF-1α激活包括促红细胞生成素在内的下游靶基因㊂Sarakul等[19]在K562细胞和β-地中海贫血/HbE红系祖细胞研究氧分压对红细胞生成的影响发现,缺氧诱导的K562细胞和β-地中海贫血/HbE红系祖细胞中miR-210表达上调,抑制miR-210表达导致细胞中珠蛋白基因表达减少和红细胞成熟延迟,表明缺氧条件下高表达的miR-210有利于红系分化㊂低压缺氧是高海拔地区独有的地理特征,不同海拔人群外周血细胞和血浆中miR-210-3p水平的研究证实,高原低氧环境下外周血miR-210-3p表达升高,血浆miR-210-3p浓度与血细胞中miR-210-3p水平呈正相关,且血细胞和血浆中的miR-210-3p水平与红细胞计数㊁血红蛋白和血细胞比容值高度相关[20]㊂GATA结合蛋白1(GATA binding protein1,GATA-1)是血细胞生成中核心造血转录因子之一,大多数已知的红系分化相关调控因子启动子区域均发现GATA结合位点㊂Hu等[21]在缺氧诱导的K562细胞中发现miR-210-3p以GATA-1依赖性方式上调,并发现SMAD2可能是miR-210-3p下游靶基因,有趣的是双荧光素酶报告基因分析发现miR-210-3p并没有直接与SMAD2的3 UTR结合,推测miR-210-3p通过抑制TGF信号通路的活性间接抑制SMAD2表达从而促进红系分化㊂缺氧条件下miR-210-3p对红系分化的正向调节作用可降低CVD风险,然而红系过度增殖㊁分化也会增加血液黏滞度,影响血液循环导致心㊁肺㊁脑等脏器功能受损,引发诸如高原红细胞增多症㊁AMI㊁急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)等CVD的发生㊂低氧条件下miR-210调控红系分化的研究尚处起步阶段且临床研究证据有限,理清缺氧条件下miR-210调控红系分化的作用机制或许会为高原特殊环境下CVD的诊疗提供机会㊂5㊀miR-210参与炎症反应炎症是机体应对内外刺激的重要反应,由多种细胞因子介导产生,缺氧条件下促炎细胞因子增加㊁炎症反应增强[22]㊂HIF在缺氧时可激活一系列炎症因子导致炎性损伤,在所有炎症反应中核转录因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)转录调控蛋白家族发挥关键作用㊂van Uden等[23]和Fitzpatrick等[24]研究表明,组织与细胞缺氧时HIF-1和NF-κB通路启动了复杂且相互关联的炎症信号级联放大效应,且在心血管损伤㊁癌症等疾病的发生发展中发挥着双刃剑的作用㊂NF-κB亚单位p50(NF-κB1)是一种与炎症和DNA修复相关的蛋白,该蛋白定位于miR-210茎环上游的200bp核心启动子区域,在缺氧条件下NF-κB诱导miR-210表达发生变化[25]㊂miR-210通过调控TGF-β信号通路抑制胆固醇脂水解酶,进而促进AS形成㊂引起AS的系统性炎症㊁氧化应激和内皮功能障碍与缺氧密切相关,且缺氧影响脂质代谢促进AS斑块进展㊂Qiao等[26]探讨AS中miR-210-3p及其靶基因在巨噬细胞脂质沉积和炎症反应中的作用机制,发现miR-210-3p通过抑制IGF2/IGF2R来抑制CD36和NF-κB的表达,从而减轻氧化低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞脂质积累和炎症反应㊂miR-210通过抑制三羧酸循环途径中的关键蛋白质来阻止能量生成,减少氧气消耗引起乳酸堆积改变线粒体膜电位最终破坏线粒体结构,也可通过调控细胞色素氧化酶COX10和琥珀酸脱氢酶的D亚基抑制线粒体呼吸作用,炎症激活将巨噬细胞的线粒体功能从氧化磷酸化转变为活性氧生成,这或许会促进AS中坏死核心的形成㊂Karshovska等[27]证实HIF-1α诱导的miR-210降低炎症巨噬细胞的线粒体呼吸,增加活性氧产生和坏死性细胞死亡, HIF-1α通过调节miR-210和miR-383促进巨噬细胞坏死㊂ATG7是一类泛素化激活酶,有证据表明ATG7的缺失导致白细胞介素1β表达及NLRP3通路激活,在LPS诱导的人冠状动脉内皮细胞炎症模型中miR-210通过靶向ATG7抑制细胞自噬及炎症发挥细胞保护作用[28]㊂ACS发生的直接原因是斑块破裂,而炎症细胞及其产物的形成和释放是不稳定斑块破裂的关键因素,ACS患者血清miR-210与炎症水平相关,miR-210可能通过促进炎症反应也可能作为炎症反应的下游信号参与ACS的发生发展[29]㊂炎症反应伴随大多数CVD发生发展,miR-210作为缺氧标志性miRNA在缺氧致CVD与炎症反应中所起的中枢纽带作用已被证实,然而缺氧条件下miR-210在炎症反应中扮演的双重角色以及如何转变多种调控方式的机制有待阐明㊂6㊀miR-210应用转化miR-210作为与缺氧高度相关的miRNAs之一,在肿瘤㊁心血管系统(表1)及深静脉血栓等伴随缺氧机制的疾病中表达显著上调㊂miR-210在缺氧致CVD中涉及细胞凋亡㊁血管生成㊁红系分化以及炎症反应方面已有大量基础研究佐证,但基础研究到临床转化尚需大量临床研究数据提供支撑㊂Karakas等[41]对1112例冠心病患者进行了为期4年的随访,其中包括430例ACS患者和682例稳定性心绞痛患者,确定了血浆中8种miRNAs(miR-19a㊁miR-19b㊁miR-132㊁miR-140-3p㊁miR-142-5p㊁miR-150㊁miR-186和miR-210)有助于ACS的诊断,这是迄今为止评估循环miRNAs在CVD中预后价值的最大规模临床研究,除此之外miR-210涉及临床研究甚少,迫切需要多中心㊁更大规模队列研究以推进临床转化应用㊂7㊀展望miR-210在缺氧致CVD中发挥关键调控作用无可非议,但是将miR-210应用临床仍存在不足和挑战,如:(1)缺氧条件下miR-210在多种细胞类型中表达发生变化[7],以此为靶点研发诊断试剂和治疗药物可能会存在特异性差㊁副作用强等诸多问题;(2)miR-210在高原缺氧环境久居人群中表达量普遍升高[20],在该类人群中miR-210的表达变化是否具有诊疗价值目前无相关研究报道;(3)临床治疗老年慢性阻塞性肺疾病合并Ⅱ型呼吸衰竭患者往往采取保持适度缺氧以刺激呼吸中枢兴奋,缺氧诱导miR-210在此类患者中持续高表达对心脏发挥保护作用还是产生损害仍然未知;(4)EVs可大幅增强miR-210对RNase降解的抵抗力,缺氧条件下EVs中的miR-210发挥保护心血管系统功能,然而EVs的提取㊁鉴定㊁储存㊁给药方式及剂量仍未标准化,其临床应用还有待探究[42];(5)铜死亡㊁胞葬㊁细胞焦亡及mRNA m6A甲基化修饰等是当前生命科学领域研究热点,但miR-210在缺氧条件下是否参与其中未见文献报道,随着单细胞测序㊁代谢组学等前沿技术的发展应用,它们之间的相关性表1㊀miR-210参与缺氧致CVD 的生理病理过程miR-210AIFM3PI3K /AKT 减少心肌细胞凋亡,保护心功能[11]miR-210E2F3miR-210/E2F3抑制肺血管平滑肌细胞凋亡[12]miR-210MEF2C miR-210/MEF2C 抑制平滑肌细胞凋亡[13]miR-210-3pNfkb1PI3K /AKT促进心肌细胞凋亡[30]miR-210CXCR4SMAD /mTOR加重缺氧诱导的H9C2细胞损伤[31]miR-210PDK1P13K /Akt /mTOR 诱导内皮细胞凋亡[32]miR-210E2F3miR-210/E2F3抑制OGD /R 诱导的心肌细胞凋亡[13]miR-210BNIP3miR-210/BNIP3在H 2O 2诱导的心肌细胞凋亡中发挥保护作用[33]血管生成miR-210-3pEFNA3PI3K /AKT 增强PI3K /AKT 磷酸化,促进血管生成[16]miR-210APCVEGF促进心肌细胞增殖,增加新生血管生成,改善心脏功能[34]miR-210Efna3miR-210/Efna3促进血管生成,改善心脏功能[35]miR-210MKP-1miR-210/MKP-1促进HPASMC 增殖及血管新生[36]红系分化miR-210α㊁β和γ珠蛋白miR-210/α㊁β和γ珠蛋白有助于缺氧诱导的红系分化[19]miR-210-3pSMAD2miR-210/SMAD2通过抑制TGF 信号通路的活性间接抑制SMAD2表达从而促进红系分化[21]miR-210PLCβ1miR-210/PLCβ1促进红系分化[37]miR-210BCL11A miR-210/BCL11A 参与红系分化[38]炎症反应miR-210-3pIGF2NF-κB减轻脂质蓄积和炎症反应[26]miR-210HIF-1αmiR-210/HIF-1α促进巨噬细胞坏死[27]miR-210ATG7miR-210/ATG7抑制细胞自噬及炎症发挥细胞保护作用[28]miR-210RIPK2NF-κB 细菌诱导的炎症反应中发挥调节作用[39]miR-210CEH TGF-β调节炎症反应,促进AS 形成[40]㊀㊀注:miR-210:微小RNA-210;CVD:心血管疾病;nSMase2:中性鞘磷脂酶2;HIF-1α:缺氧诱导因子1α;AIFM3:线粒体凋亡诱导因子2;PI3K /AKT:磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶;E2F3:E2F 转录因子3;MEF2C:肌细胞增强因子2C;Nfkb1:核转录因子κB1;CXCR4:CXC 趋化因子受体4;SMAD /mTOR:母亲DPP 同源物/雷帕霉素靶蛋白;PDK1:磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1;BNIP3:腺病毒E1B 相互作用蛋白3;EFNA3:肝配蛋白A3;APC:活化蛋白;VEGF:血管内皮生长因子;Efna3:酪氨酸蛋白激酶A3受体;MKP-1:丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶-1;HPASMC:人肺动脉平滑肌细胞;SMAD2:母亲DPP 同源物2;TGF:转化生长因子;PLCβ1:磷脂酶Cβ1;BCL11A:淋巴瘤基因11A;IGF2:胰岛素样生长因子2;NF-κB:核转录因子κB;ATG7:自噬相关基因7;RIPK2:丝氨酸苏氨酸激酶2;CEH:胆固醇脂水解酶;TGF-β:转化生长因子β;AS:动脉粥样硬化或许是高原CVD 研究的又一个热点;(6)miR-210是缺氧高度相关的miRNAs 之一,HIF-1α已被证实在缺氧条件下激活,且两者之间存在结合位点,但它们在缺氧致CVD 中发挥的调控机制仍未阐明,如何构建以HIF-1α/miR-210为中心的调控网络对于理解缺氧致CVD 的发生至关重要㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]吴超群,李希,路甲鹏,等.中国居民心血管疾病危险因素分布报告[J].中国循环杂志,2021,36(1):4-13.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2021.01.002.㊀Wu CQ,Li X,Lu JP,et al.Report on Geographical Disparity of Cardiovascular Risk Factors in China[J].Chin Circu J,2021,36(1):4-13.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2021.01.002.[2]Mallet RT,Burtscher J,Richalet JP,et al.Impact of HighAltitude on 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131第24卷 第2期 2022 年 2 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 24 No. 2 Feb .，2022冠心病机制研究——铁死亡及其中医药研究进展孙亚庆1，季康寿2，杨茗茜1，吴文胜2（1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032）基金项目：辽宁省科技厅自然基金指导计划（2019-ZD-0963）；辽宁中医药大学附属医院院内课题（YM202005）作者简介：孙亚庆（1994-），女，辽宁凌源人，硕士研究生，研究方向：中西医结合防治心血管疾病、老年病。

通讯作者：吴文胜（1971-），女，辽宁沈阳人，主任医师，硕士研究生导师，博士，研究方向：中西医结合防治心血管疾病、老年病。

摘要：铁死亡（ferroptosis）是近年来研究发现的一种全新的细胞程序性死亡方式，是一种因铁依赖性的脂质过氧化物积累引起细胞死亡的调节形式。

大量研究显示，铁死亡在心血管疾病的发生发展过程中扮演着重要角色，铁死亡的发生导致机体正常的组织器官损伤或功能丧失可直接参与疾病的发生、发展与转归，因此针对心血管疾病，抑制铁死亡的发生可以有效的预防及延缓疾病的发生与发展。

主要围绕冠心病铁死亡的发生机制及其中医药研究方面进行探讨，为冠心病的预防和治疗提供新的理论依据及策略。

关键词：冠心病；机制；铁死亡；中医药中图分类号：R541.4 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2022) 02- 0131- 05Study on the Mechanism of Coronary Heart Disease — Iron Deathand Its Research Progress in Traditional Chinese MedicineSUN Yaqing 1，JI Kangshou 2，YANG Mingqian 1，WU Wensheng 2（1.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110847，Liaoning，China；2.Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，Liaoning，China）Abstract：Iron death（ferroptosis）is a new programmed cell death method discovered by research in recent years. It is a regulation form of cell death caused by the accumulation of iron-dependent lipid peroxide. A lot of studies show that iron in cardiovascular disease death plays an important role in the process of development，iron occurrence of death cause normal tissues and organs of the body of the damage or loss of function can be directly involved in the occurrence，development and outcome of the disease，so for cardiovascular disease，inhibit the occurrence of death iron can effectively prevent and delay the occurrence and development of diseases. In this paper，the mechanism of iron death from coronary heart disease and the study of traditional Chinese medicine were discussed to provide a new theoretical basis and strategy for the prevention and treatment of coronary heart disease.Keywords：coronary heart disease；mechanism；iron death；traditional Chinese medicine 冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病（CHD），是全球范围内的主要病死原因之一，主要以动脉斑块的形成为特征，而动脉斑块的组成主要有脂质、钙物质以及炎症细胞，这些斑块使冠状动脉腔狭窄，导致阵发性或持续性心绞痛，斑块破裂导致血栓形成，血液流动减少，导致心肌梗死和病死[1]。

KCNE2基因rs10854373多态位点与冠心病遗传易感性的关系马月华;陈灿;岳玉霞;钟剑锋;陈文江;卢新林;黄家园;刘长召【期刊名称】《广东医学》【年(卷),期】2015(036)015【摘要】目的观察KCNE2基因单核苷酸多态位点rs10854373的基因型及等位基因频率分布,探讨KCNE2基因rs10854373多态性与广东地区汉族人群冠心病遗传易感性的关系.方法随机选择893例冠心病患者(冠心病组)和816例健康对照个体(对照组),采用直接测序的方法,对KCNE2基因rs10854373多态位点进行分型,采用非条件逻辑回归分析统计该多态位点与冠心病遗传易感的相关性.结果 CC、CT、TT在冠心病组分布频率分别是59.9％、34.8％、5.3％,在对照组中分别为58.9％、37.1％、4.0％,两组间基因型频率分布差异无统计学意义(x2=2.809,P=0.246);非条件逻辑回归分析发现,携带T变异等位基因与冠心病遗传易感性无明显相关性(OR=1.02,95％CI为0.86～1.19,P=0.812).校正吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症后,两组等位基因频率分布差异仍无统计学意义(OR=0.95,95％CI为0.79 ～1.15,P=0.627).此外,对吸烟、高血压、糖尿病和高脂血症等危险因素进行分层分析显示,KCNE2基因rs10854373多态位点与冠心病的易感性亦无相关性.结论 KCNE2基因rs10854373多态位点与冠心病遗传易感性无相关性.【总页数】3页(P2353-2355)【作者】马月华;陈灿;岳玉霞;钟剑锋;陈文江;卢新林;黄家园;刘长召【作者单位】广东医学院广东湛江524023;广东医学院附属医院心血管内科广东湛江524001;河南大学附属淮河医院心内科河南开封475000;广东医学院附属医院心血管内科广东湛江524001;广东医学院广东湛江524023;广东医学院广东湛江524023;广东医学院广东湛江524023;广东医学院广东湛江524023【正文语种】中文【相关文献】1.ZPR1基因rs603446位点多态性与河南汉族人群血脂异常遗传易感性的关系[J], 张洪磊;王重建;李玉倩;张霞;刘晓田;屠润琪;刘瑞华;杨凯丽;毛振兴;张功员2.NEK2基因rs10494938、rs10158205位点多态性与肝细胞癌家系遗传易感性的关系 [J], 魏斐斐;廖燕;赵瑞强;王洪学;谢裕安3.PLCD3基因rs12946454位点多态性与山东汉族人群子痫前期遗传易感性关系[J], 王玲;汤潜;张璐;刘世国;张小筱;刘雪梅4.Ⅰ型血小板结合蛋白基序解聚蛋白样金属蛋白酶7基因rs3825807位点单核苷酸多态性与冠心病易感性关系的Meta分析 [J], 郭文静;王海涛;彭瑜;王琳;郭亚楠;蒋兵;苏海翔5.载脂蛋白M基因rs707921位点多态性与冠心病易感性的关系 [J], 俞天虹;于洋;郑璐;柯海燕;杨晓宇;杨玲;孙晋亮;邵山;罗光华;周瑞珏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

多环芳烃类化合物及芳香烃受体在肿瘤发生发展中的作用胡玉霞;常福厚;白图雅;吕晓丽;余婉佳【摘要】多环芳烃（ polycyclic aromatic hydrocarbons， PAHs）是广泛存在于环境中的污染物，其具有致癌作用已是不争的事实。

PAHs能与芳香烃受体（ aryl hydrocarbon receptor， AhR）结合，产生某些毒性反应而发挥致癌作用。

AhR是一种配体依赖性激活转录因子，被PAHs等配体激活后，调控一系列与代谢有关的基因的表达，参与诸如信号转导、细胞增殖与分化、细胞凋亡等重要的生物学过程，且与肿瘤的发生发展密切相关。

因此探讨PAHs与AhR在肿瘤发生发展中的作用，可能为肿瘤的预防和治疗提供新途径。

%Polycyclic aromatic hydrocarbons ( PAHs) are ubiquitous environmental pollutants, whose carcinogenicity is determinated.The mechanism of their carcinogenicity: PAHs are able to combine with aryl hydrocarbon hydrocarbon receptor ( AhR ) , resulting in some toxicity and carcinogenicity.AhR is a ligand-dependent activation transcription factor, which is activated by a large variety of ligands, regulating the expression of a series of gene involved in metabolism, and participating in important biological processes, such as singal transduction, cell proliferation,differentiation and apoptosis,and so on.Besides, it's closely related with the tumor development.Thus, it will provide a new approach for cancer prevention and treatment to study the role of PAHs and AhR in the development of tumor.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】4页(P185-188)【关键词】多环芳烃类;芳香烃受体;肿瘤【作者】胡玉霞;常福厚;白图雅;吕晓丽;余婉佳【作者单位】内蒙古医科大学药学院药理教研室，内蒙古自治区呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院药理教研室，内蒙古自治区呼和浩特 010110;内蒙古医科大学药学院药理教研室，内蒙古自治区呼和浩特 010110;内蒙古医科大学药学院药理教研室，内蒙古自治区呼和浩特 010110;内蒙古医科大学药学院药理教研室，内蒙古自治区呼和浩特 010110【正文语种】中文【中图分类】R966肿瘤的发生是多种因素共同作用的结果，其中环境因素占主导地位。