清洁验证方案
配滤系统和灌装加塞机清洁验证方案 1. 简介
在洁净的环境下，对生产使用后的配滤系统、灌装加塞机按预定的清洁规程进行拆卸、处理、清洁，对设备外表及接触药液的内表通过目测、进行外表擦拭、淋洗取样物化学检查、微生物检验的方法，证实设备的清洁效果能持续稳定达到预期目标。
2. 背景
配液罐通过硅胶管连接过滤器、储液罐与灌装机相连，配液罐装有搅拌桨，通过压缩空气输送药液，使用后将硅胶管、过滤器及储液罐等拆卸清洗灭菌，配液罐在线清洗灭菌;灌装加塞机为直线送瓶间歇灌装与连续加塞的西林瓶液体灌封生产线。目前用于化学药物冻干制剂的生产。配滤系统的搅拌桨、输送管道、滤筒为难清洁部位，灌装机的传送带、包括灌装泵、针头在内的灌装管道、拾塞吸盘为最难清洁部位，与药液直接接触部位表面先碱处理再清洗，是本方案进行重点清洁效果测试的部位。
设备情况:
主机主要部件材质主要构造备注
罐体 316L不锈钢光面
搅拌桨 316L不锈钢平板双翼状配滤系统
过滤器 316L不锈钢筒式状
软管硅胶管流线式
进瓶转盘不锈钢平面
传送带高聚PVC 履带式难清洁
传送导轨高聚硅胶+不锈钢线段式
灌装机分瓶卡瓶板高聚硅胶边衬不锈钢板式
灌装泵不锈钢柱塞式难清洁
灌装管道硅胶管+不锈钢管流线式难清洁
机台不锈钢平面
加塞机理塞斗不锈钢桶式
理塞盘不锈钢平面
加塞导槽不锈钢直线片式
加塞转毂(拾塞臂) 不锈钢吸盘为波纹状难清洁
传送带高聚PVC 履带式难清洁
传送导轨高聚硅胶+不锈钢线段式
定位压板高聚硅胶板式
出瓶斗不锈钢平面
机台不锈钢平面
相关资料:
配滤系统清洁标准操作程序
配液罐标准操作程序
灌装加塞机清洁标准操作程序
灌装标准操作程序
加塞机标准操作程序
3. 验证目的
证实本公司的配滤系统及灌装加塞机按预定的清洁规程进行处理清洁，其清洁效果能符合验证标准，清洁程序方法可靠，能防止产品的污染与交叉污染。 4. 验证范围
适用冻干粉针车间配滤系统及灌装加塞系统的清洁验证。
5. 人员职责
冻干车间负责验证方案的起草、初审与质量部共同实施并形成报告;工程设备部负责方案审核，生产部、技术部、质量部负责方案与报告的审核。 6. 验证方法
6.1 生产结束后按相关规程折下设备的连接管道包括过滤器、储液罐、泵、针头及理塞转盘、导槽等容器传送至器具清洗间，用注射用水冲洗10分钟，目测应无残留物;配液罐在线冲洗无残留物后再冲洗5分钟，排尽罐内水。 6.2 将预冲洗后的管道包括配液罐、过滤器、储液罐、泵、针头等直接接触药液部件表面用碱液(1.0%氢氧化钠液)浸泡或淋洗20分钟后再用注射用水冲洗至中性。
6.3对设备外表包括配液罐表面、台面、转盘、传送带、加塞臂等用注射用水按规
程进行清洁，目测应无残留物，取75%乙醇溶液消毒擦拭设备外表一遍。
第一次
检查项目检查内容检查结果检查结论
滤筒、储液罐、管道、灌装泵、针头所属全部部件传递至清洗间处理拆除设备可
等与药液直接接触的容器部件，理塞
拆卸部分
盘、导槽等部件。
配液罐及所有拆卸部件用注射用水水温，水压，时间预处理
冲洗10分钟，设备表面擦拭见本色。预洗检查
药液直接接触的管道部件用碱液浸碱液浓度用量时间碱液处理
没20分钟，罐体淋洗20分钟。碱液处理检查
浸泡件取出后用注射用水冲洗中性水温，水量，时间清洗罐体碱液排放后冲洗至中性，设备外清洁检查
表再擦拭一遍。
结论
操作人: 复核人: 年月日
第二次
检查项目检查内容检查结果检查结论
滤筒、储液罐、管道、灌装泵、针头所属全部部件传递至清洗间处理拆除设备可
等与药液直接接触的容器部件，理塞
拆卸部分
盘、导槽等部件。
配液罐及所有拆卸部件用注射用水水温，水压，时间预处理
冲洗10分钟，设备表面擦拭见本色。预洗检查
药液直接接触的管道部件用碱液浸碱液浓度用量时间碱液处理
没20分钟，罐体淋洗20分钟。碱液处理检查
浸泡件取出后用注射用水冲洗中性水温，水量，时间清洗罐体碱液排放后冲洗至中性，设备外清洁检查
表再擦拭一遍。
结论
操作人: 复核人: 年月日
第三次
检查项目检查内容检查结果检查结论
滤筒、储液罐、管道、灌装泵、针头所属全部部件传递至清洗间处理拆除设备可
等与药液直接接触的容器部件，理塞
拆卸部分
盘、导槽等部件。
配液罐及所有拆卸部件用注射用水水温，水压，时间预处理
冲洗10分钟，设备表面擦拭见本色。预洗检查
药液直接接触的管道部件用碱液浸碱液浓度用量时间碱液处理
没20分钟，罐体淋洗20分钟。碱液处理检查
浸泡件取出后用注射用水冲洗中性水温，水量，时间清洗罐体碱液排放后冲洗至中性，设备外清洁检查
表再擦拭一遍。
结论
操作人: 复核人: 年月日
验证小结:
评价人: 年月日
7. 验证标准
7.1 参照产品选用目前最难清洁的产品，目前生产产品如下:
产品名称规格主要辅料物料浓度活性成份特点
10% 甘露醇易溶、易被清洁
40% 甘露醇易溶、有粘性，难清洁
/ / /
由于注射用******产品规格大、内容物浓度高、有一定粘性、溶质易析出的特点，是目前所有生产产品中最难以清洁的品种，且生产产品中的主要辅料同为
甘露醇，所以本方案中选定注射用左卡尼汀为参照产品，残留物以******为参照。
7.2 合格标准:
取样/样品项目标准备注
设备、管道外表无可见异物
表面残留物 ?10ug/25cm?
设备表面擦拭
表面微生物 ?1CFU/25cm?
PH 5-7
澄明度合格
管道淋洗水 10um?4000粒/100ml 残留与微生物限度与擦
不溶性微粒
25um?400粒/100ml 拭相同
残留物浓度 ?10PPM
根据药品验证指南:下批产品中可接受上批产品生理活性物质存在最大浓度为-610ppm，即10×10确立残留物在设备中每cm?所含平均量ug;本方案以最小生产批量21000支、灌装管道系统内表面积计算;所有生产产品中无高生理活性产品或成分，本方案不参照最低日治疗剂量制定残留量。微生物、澄明度、不溶性微粒参照了药典无菌制剂通则和公司制定的内控标准。
8. 验证取样
8.1 取样工具与检验仪器:取样瓶、药签、试管、PH计、高效液相、光阻仪。
8.2 取样溶剂与取样位置:溶剂为注射用水;取样部位为罐体、管道、过滤器、灌装泵、针头等与药液直接接触部件的内表面及灌装传送带、加塞臂吸盘。
传送带加塞臂 8.3 取样计划:冻干车间生产注射用左卡尼汀灌装操作结束后按灌装加塞机清洁规程、万级区清洁规程、清场操作规程做好灌装间及其设施卫生后实施取样，连取三个批次。
8.4 表面擦拭取样:药签用取样溶剂擦拭灌装传送带取样部位100cm?，即4个传送带块(63.5mm×39.0mm/块)，拾塞臂吸盘圆形部分25cm?，即8个吸盘(吸盘半径10mm)将药签放入试管中，用于微生物取样的药签、试管应预先灭菌，擦拭方法如下:
8.5 淋洗水取样:将配滤系统、灌装泵、管道、针头按生产方式安装连接，向配制罐中经喷淋注入最小批量体积42000ml合格注射用水，水压?0.2MPa;水
温?70?，按生产操作，开启搅拌，将水滤过(不用滤芯)灌入管道系统中，调整灌装产品最大装量，启动灌装机，收集灌装出水，让水淋洗到系统的每一个表面20分钟，拆除滤过灌装系统，与残留水一起收集入配制罐中，搅拌10分钟后取样，检测微生物残留的取样容器应预先灭菌。
8.6 限度检测:擦拭药签用500ml合格注射用水洗脱后按左卡尼汀含量检测，淋洗水直接取样检测，其它项目按规定检查。检查结果记入下表: 样品名称检查项目一次结果二次结果三次结果合格标准
残留物浓度 ?10ug/25cm?
表面擦拭物
微生物浓度 ?1CFU/25cm?
10ppm 残留物浓度
微生物浓度 ?1CFU/25cm?
最终淋洗水
10um?4000粒/100ml 澄明度
25um?400粒/100ml 不溶性微粒
检查人: 复核人: 年月日验证小结:
评价人: 年月日 9. 结果判定
9.1 擦拭取样残留物结果计算:测定值ug/ml×淋洗水或洗脱水量ml?取样表面积cm?;
9.2 微生物计算同上。
9.3 淋洗水取样残留物结果计算直接以ppm浓度计。
9.4 三次结果均符合验证标准规定为合格。
10. 验证总结
评价人: 年月日
11. 验证结论
评价人: 年月日 12. 再验证周期
以下情况的需进行再验证:
13.1 清洁剂改变或清洁程序作重要修改。
13.2 增加生产相对更难清洁的产品。
13.3 生产的工艺发生了重大变化，会导致引入新的杂质。
13.4 对清洁程序定期监控的数据有负面趋势。
13.5 周期性的再验证，由验证小组制定再验证周期。
13. 附件
附件1——取样记录
取样日期取样部位取样方式取样量取样人