遗传性异常纤维蛋白原血症

妊娠期遗传性低纤维蛋白原血症11例病例报道作者：***来源：《中外女性健康研究》2019年第24期【摘;要】目的：探讨妊娠期遗传性低纤维蛋白原血症的发病原因、遗传类型、凝血功能及妊娠期并发症。

方法：回顾本院6年内就诊的妊娠期低遗传性纤维蛋白原血症11例患者的资料。

结果：11例患者中7例为妊娠期发现纤维蛋白原水平低于正常，后确诊为遗传性低纤维蛋白原血症，4例妊娠前已确诊为遗传性低纤维蛋白原血症;3例追溯其父代及子代的纤维蛋白原水平，绘制系谱，均为常染色体显性遗传;11例患者中分娩前纤维蛋白原水平均低于1.5g/L，同时伴有APTT、PT或TT延长;11例患者中有1例有复发性流产病史，1例胎盘早剥，4例产后出血，6例患者产前行纤维蛋白原及血浆替代治疗。

结论：妊娠期遗传性低纤维蛋白原血症大多数为常染色体显性遗传病;凝血功能异常与纤维蛋白原水平呈相关性，尤以TT 延长为主;遗传性低纤维蛋白原血症妊娠期并发症主要有复发性流产、胎盘早剥、产后出血等。

【关键词】妊娠期;遗传性;低纤维蛋白原血症;凝血功能文章编号：WHR2019042061遗传性低纤维蛋白原血症是遗传性纤维蛋白原（FIB）异常的一种类型，它是一种罕见的因FIB水平低下导致的遗传性出血性疾病。

既往研究[1]认为妊娠期遗传性纤维蛋白原异常大多数为常染色体显性遗传病，最常见的并发症有复发性流产、胎盘早剥、产后出血等。

本研究结合本院6年内就诊的确诊为妊娠期低纤维蛋白原血症的11例病例进行研究讨论。

1;一般资料病例1：郭XX，30岁，因“孕40周，下腹痛6h”入院分娩。

妊娠12周首次产检时发现发现FIB 1.34g/L，TT 22.5S，PT、APTT无异常。

孕期监测FIB 1.25～1.34g/L，无流产征象及出血倾向，无干预及处理。

入院时FIB 1.36g/L，TT 22.6S，PT、APTT无异常。

顺娩一女婴，产后第2天FIB 1.33g/L，TT 23.1S，PT、APTT正常。

凝血四项的临床意义血液的凝血机制是个复杂的过程，是一系列血浆凝血因子相继酶解激活的过程，最终生成凝血酶，凝血酶使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，形成纤维蛋白凝块。

凝血过程示意图凝血四项包括PT、APTT、TT、FIB。

在临床上常用于病人术前准备，抗凝剂的用量观察，出血性疾病或血栓性疾病的初步诊断及疗效评估。

一、凝血酶原时间（PT）PT即加入组织凝血活酶与钙离子使血浆凝固的时间，主要用于检测外源性凝血系统有无障碍，用来证实先天性或获得性纤维蛋白原，凝血酶原与凝血因子V、VII、X的缺陷或抑制物的存在，同时用于监测口服抗凝剂的用量，是监测口服抗凝剂的首选指标。

凝血酶原时间的临床意义1、延长：①先天性凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏症与低（无）纤维蛋白原血症。

②广泛而严重的肝脏实质性损伤，主要由于酶原及有关凝血因子生长障碍。

③维生素K不足，合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子均需维生素K，当维生素K不足时生成减少而致凝血酶原时间延长，也可见于阻塞性黄疸。

④DIC（弥散性血管内凝血）因广泛微血管血栓而消耗大量凝血因子，口服抗凝剂如肝素等。

2、缩短：先天性V因子增多症，口服避孕药、DIC早期、心梗、脑血栓等。

3、国际化标准比值（INR）主要用于监测口服抗凝剂的用量。

美国胸科医师协会推荐的INR目标值二、活化部分凝血酶时间（APTT）APTT为脑磷脂具有部分凝血活酶作用，能加速X因子活化，使凝血酶原转变为凝血酶的时间。

APTT时间是检查内原性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性凝血因子VIII、IX、XI 的缺陷或是否存在它们相应的抑制物，同时APTT也可用来检测凝血因子XII，激肽释放酶原与高分子量激肽释放酶原是否缺乏，由于APTT的高度敏感性与肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以APTT成为监测普通肝素的首选指标。

临床意义1、延长：①凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、血浆水平减低如甲、乙血友病，因子Ⅷ减少还见于部分血管性假血友病。

遗传性低纤维蛋白原血症合并妊娠5例报道何　颖 杨培峰▲ 刘鹏丽 高如双郑州大学第三附属医院产科，河南郑州　450052[摘要]本文通过对遗传性低纤维蛋白原血症合并妊娠的5例患者病例资料进行回顾，探讨遗传性低纤维蛋白原血症合并妊娠的分娩期处理。

结合文献，在分娩期给予遗传性低纤维蛋白原血症合并妊娠患者纤维蛋白原或冷沉淀替代治疗可预防产后出血；密切监护下选择经阴道分娩是可行的。

孕期需严密观测患者有无出血倾向，定期检测凝血指标变化，个体化制订管理方案，必要时行替代治疗。

[关键词]妊娠；遗传性；低纤维蛋白原血症；凝血功能[中图分类号] R714.25 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）08-0191-04DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.08.46A report of 5 cases of hereditary hypofibrinogenemia complicated with pregnancyHE　Ying YANG　Peifeng LIU　Pengli GAO　RushuangObstetrics Department, the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Henan, Zhengzhou 450052, China [Abstract] This article reviews the medical records of 5 patients with hereditary hypofibrinogenemia combined with pregnancy and explores the management of the delivery period for hereditary hypofibrinogenemia combined with pregnancy. Based on the literature, patients with hereditary hypofibrinogenemia combined with pregnancy who received fibrinogen or cryoprecipitate replacement therapy during the delivery period can prevent from postpartum hemorrhage; It is also feasible to choose vaginal delivery under close supervision. During pregnancy, it is necessary to closely monitor patients for bleeding tendencies, regularly detect changes in coagulation indicators, develop personalized management plans, and perform replacement treatment if necessary.[Key words] Pregnancy; Hereditary; Hypofibrinogenemia; Coagulation function遗传性低纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）血症是以功能和免疫反应的FIB成比例减少为特征的罕见出血性疾病。

专家论坛（重症凝血专题）作者单位：３３０００２南昌，解放军第九四医院重症医学科重症患者纤维蛋白原缺乏症的现代诊疗观点宋景春㊀㊀［摘要］㊀纤维蛋白原缺乏症是危重症患者经常出现的凝血疾病㊂该疾病病因众多，机制复杂，临床既可表现为血栓，又可表现为出血，不易明确诊断㊂一旦治疗不及时，就容易造成不良预后㊂文章主要对危重患者纤维蛋白原缺乏症的分型㊁病理生理㊁诊断方法和治疗要点进行评述㊂㊀㊀［关键词］㊀纤维蛋白原；异常；重症；遗传性；获得性㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ５９１．２㊀㊀㊀［文献标志码］㊀Ａ［文章编号］㊀１６７２⁃２７１Ｘ（２０１８）０５⁃０４５４⁃０５㊀㊀［ＤＯＩ］㊀１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２⁃２７１Ｘ．２０１８．０５．００２㊀Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｄｅfiｃｉｅｎｃｙｉｎｃｒｉｔｉｃａｌｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ：ＣｕｒｒｅｎｔｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓＳＯＮＧＪｉｎｇ⁃ｃｈｕｎ（ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＵｎｉｔ，ｔｈｅ９４ｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡ，Ｎａｎｃｈａｎｇ３３０００２，Ｊｉａｎｇｘｉ，Ｃｈｉｎａ）㊀㊀宋景春，解放军第九四医院（南昌大学附属长城医院）重症医学科主任，医学博士㊁博士后，南昌大学并江西中医药大学硕士生导师㊂现任世界中医药联合会急症专业委员会秘书长兼常务理事，全国卫生企业管理协会转化医学产业分会副会长，中国医师协会急诊医师分会中西医结合危重病分会秘书长兼常委，全军重症医学专业委员会青委会副主任委员，江西省重症专业医联体副理事长，江西省重症医学专业委员会重症凝血学组组长，江西省研究型医院学会重症专业委员会副主任委员，江西省中西医结合学会重症专业委员会常委兼秘书㊂以第一作者及通讯作者发表论文４０余篇，主编‘弥散性血管内凝血中西医结合治疗学“专著１部，参编十三五人卫版㊁科学出版社等本科规范化教材５部㊂主持国家自然科学基金等课题９项，拥有国家发明专利１项，实用新型３项，曾获南京军区科技创新奖㊂㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｔｅｎｓｕｆｆｅｒｅｄｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｄｅfiｃｉｅｎｃｙ．Ｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｈａｓｎｕｍｅｒｏｕｓｅｔｉｏｌｏｇｉｅｓａｎｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｗｅｒｅｍａｎｉｆｅｓｔｅｄａｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｏｒｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｗｈｉｃｈｍａｄｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔａｎｄｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｔｏｃａｕｓｅｄｅａｔｈ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｂｒｉｅｆｌｙｄｅｓｃｒｉｂｅｓｔｈｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｄｅfiｃｉｅｎｃｙｉｎｃｒｉｔ⁃ｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ；ｄｅfiｃｉｅｎｃｙ；ｃｒｉｔｉｃａｌｃａｒｅ；ａｃｑｕｉｒｅｄ；ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ０㊀引㊀㊀言纤维蛋白原是纤维蛋白的可溶性前体，是人血液中含量最丰富的凝血因子，也是参与血块凝固㊁血小板聚集和纤溶活动的关键因子［１］㊂人纤维蛋白原是由人４号染色体上的基因簇ＦＧＢ，ＦＧＡ和ＦＧＧ编码，在肝相应形成的三条同源性多肽链Ｂβ，Ａα和γ［２］㊂单链先装配成Ｂβ⁃γ和Ａα⁃γ，再装配成Ａα⁃Ｂβ⁃γ，最后每两个多肽链的拷贝Ａα⁃Ｂβ⁃γ通过二硫键形成３４０ｋＤ的六聚体（ＡαＢβγ）２［３］，见图１㊂组装好的纤维蛋白原分子由两个外部Ｄ结构域和中央的Ｅ结构域构成，见图２㊂正常血浆的纤维蛋白原水平在２ ４．５ｇ／Ｌ之间㊂纤维蛋白原的消除半衰期约为８０ｈ㊂凝血过程中，凝血酶依次使Ａα裂解出纤维蛋白肽Ａ㊁Ｂβ裂解出纤维蛋白肽Ｂ，最终形成可溶性纤维蛋白单体（ｓｏｌｕｂｌｅｆｉｂｒｉｎｍｏｎｏｍｅｒ，ｓＦＭ）㊂在凝血酶的作用下，ⅩⅢ因子活化生成ⅩⅢａ，并通过共价键与ｓＦＭ结合，促使ｓＦＭ形成稳定的纤维蛋白多聚体，完成止血功能［４］㊂纤维蛋白原还能以原型形式与多个血小板膜的糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体结合促进血小板聚集㊂除此之外，纤维蛋白原和纤维蛋白还在多种生理过程中发挥重要作用，如纤溶㊁伤口修复㊁炎症㊁感染㊁细胞迁移与相互作用㊁血管新生㊁肿瘤生长与转移等［５⁃６］㊂图１㊀肝细胞内的纤维蛋白原合成图２㊀纤维蛋白原的分子结构１㊀纤维蛋白原缺乏症的分型作为急性反应时相蛋白，纤维蛋白原在危重症患者中易出现水平增高或下降的变化㊂纤维蛋白原的缺乏可能是由遗传性因素或获得性因素引起㊂遗传性纤维蛋白原缺乏一般指由纤维蛋白原基因缺陷造成的遗传性出血性疾病［７］㊂遗传性纤维蛋白原缺乏可表现为数量减少或质量下降㊂数量减少可表现为血浆中纤维蛋白原浓度明显减少甚至缺如，其中纤维蛋白原完全缺乏可称为无纤维蛋白原血症，纤维蛋白原水平低于１．５ｇ／Ｌ可称为低纤维蛋白原血症［８］㊂遗传性无纤维蛋白原血症患者主要表现为出血，据统计８５％的患者可出现脐带出血，７２％的患者可出现肌肉血肿㊁鼻衄㊁月经量多㊁牙龈出血，５４％的患者可出现关节出血，还有１０％的患者可出现中枢神经系统出血㊂遗传性低纤维蛋白原血症的患者通常没有症状，但在遭遇创伤时可表现出明显的出血倾向［９］㊂质量下降可表现为纤维蛋白原水平正常但是功能异常，一般称之为异常纤维蛋白原血症㊂遗传性异常纤维蛋白原血症患者一般无临床表现，约２５％的患者可表现为出血，但约２０％的患者可在青年时期即表现为血栓事件，如下肢深静脉血栓㊁血栓性静脉炎甚至肺栓塞［１０］㊂异常纤维蛋白原血症的患者之所以出现血栓或出血的症状，是因为基因突变导致纤维蛋白原结构改变，使纤维蛋白原与凝血酶㊁凝血抑制因子和其他纤维蛋白原分子的结合力下降所致㊂获得性纤维蛋白原缺乏也可分为获得性低纤维蛋白原血症和获得性异常纤维蛋白原血症㊂获得性低纤维蛋白原血症可见于创伤或手术大出血㊁血液稀释㊁脓毒症㊁肝疾病㊁肿瘤和溶栓术后，获得性异常纤维蛋白原血症则见于蛇咬伤㊁急性白血病㊁自身免疫疾病㊁肝疾病异常唾液酸化和药物作用等㊂获得性纤维蛋白原缺乏的具体发病机制通常由凝血因子生成减少㊁直接丢失㊁消耗增加或血液稀释引起，见表１㊂获得性纤维蛋白原缺乏的临床表现主要是难以控制的出血㊂目前文献报道尚缺乏危重患者低纤维蛋白原血症的流行病学资料，我科对２０１６－２０１７年本院重症医学科收治的７４４例重症患者的调查显示，低纤维蛋白血症的发病率为３２．０％，纤维蛋白原正常的患者为４３．２％㊂表１㊀获得性纤维蛋白原缺乏的分型类型病因常见疾病临床表现获得性低纤维蛋白原血症合成减少肝疾病不同程度的出血消耗增加溶栓药物／脓毒症性ＤＩＣ／肿瘤血栓前状态／出血／无症状血液稀释大出血不同程度的出血获得性纤维蛋白原异常血症检测干扰使用抗凝药物无症状或出血翻译后修饰肝疾病唾液酸化血栓前状态／大出血自身抗体形成单克隆免疫球蛋白病／骨髓瘤／自身免疫性疾病／药物影响无症状／出血血栓前状态（常见于系统性红斑狼疮）类肿瘤组织生成异常结构纤维蛋白原宫颈内皮细胞／肝癌细胞血栓／出血２㊀低纤维蛋白原血症的诊断传统凝血检测方法主要依靠凝血酶原时间（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎｔｉｍｅ，ＰＴ）㊁部分活化凝血酶原时间（ａｃｔｉｖａｔｅｄｐａｒｔｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎｔｉｍｅ，ＡＰＴＴ）㊁凝血酶时间（ｔｈｒｏｍｂｉｎｔｉｍｅ，ＴＴ）㊁爬虫酶时间（ｒｅｐｔｉｌａｓｅｔｉｍｅ，ＲＴ）和纤维蛋白原测定来诊断纤维蛋白原血症［１１］㊂爬虫酶是一种蛇毒酶，能使Ｆ纤维蛋白肽Ａ从纤维蛋白原中裂解，而不影响纤维蛋白原Ｂ㊂ＲＴ是在枸橼酸抗凝浓度血浆中加入爬虫酶后检测纤维蛋白凝块的形成率㊂纤维蛋白原测定方法按照原理主要有功能检测法和抗原检测法两种㊂功能检测的原理主要是在患者血浆中加入凝血酶，促进血浆中的纤维蛋白原活化行成纤维蛋白，再通过血浆的光密度来反映纤维蛋白原的水平㊂现在临床上依据此原理的纤维蛋白原测定方法主要有Ｃｌａｕｓｓ法和ＰＴ衍生法㊂Ｃｌａｕｓｓ法结果异常提示纤维蛋白形成减少，但不能说明是因为患者血浆中的纤维蛋白原浓度低还是因为纤维蛋白原功能异常，所以又有了纤维蛋白原抗原检测㊂纤维蛋白原抗原检测是以纤维蛋白原作为抗原来直接检测纤维蛋白原的含量，主要方法是酶联免疫法（ｅｎｚｙｍｅ⁃ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ，ＥＬＩＳＡ）㊁放射免疫法㊁沉淀法和凝血酶凝块法，其中ＥＬＩＳＡ法最常用㊂无纤维蛋白原血症表现为ＰＴ㊁ＡＰＴＴ㊁ＴＴ和爬虫酶时间ＲＴ均无限延长，纤维蛋白原测定无论是功能性Ｃｌａｕｓｓ法还是ＥＬＩＳＡ法均无法测出；低纤维蛋白原血症的ＰＴ㊁ＡＰＴＴ㊁ＴＴ和ＲＴ可表现为一定程度的延长或不延长，纤维蛋白原的功能性测定与免疫抗原法测定成一定比例的减少，通常＞０ ７；异常纤维蛋白原血症的ＰＴ㊁ＡＰＴＴ㊁ＴＴ和ＲＴ可无限延长㊁部分延长或不延长，功能性测定纤维蛋白原水平较低，抗原法检测水平正常或增高，导致纤维蛋白原的功能性测定与免疫抗原法测定比例降低，通常为０ ５［１２］，见表２㊂表２㊀低纤维蛋白原血症的诊断检验项目无纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症ＰＴ无限延长延长延长㊁无限延长或不延长ＡＰＴＴ无限延长延长延长㊁无限延长或不延长ＴＴ无限延长延长延长㊁无限延长或不延长ＲＴ无限延长延长延长㊁无限延长或不延长Ｆｉｂ比值／（ＥＬＩＳＡ）无法测出下降至０ ７左右下降至０ ５以下㊀㊀全血功能检测设备用于纤维蛋白原功能监测也日益显现出较大的临床价值［１３⁃１５］㊂目前主流的全血功能监测设备有血栓弹力图仪（ｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ，ＴＥＧ）㊁凝血和血小板功能分析仪（Ｓｉｅｎｃｏ）和旋转式血栓弹力装置㊂ＴＥＧ曲线是由置于血标本检测杯中的金属探针受到血块形成的切应力作用，在旋动过程中切割磁力线再经软件处理后形成的㊂ＴＥＧ可用于纤维蛋白原功能评价的指标为Ｋ和α角㊂Ｋ是从Ｒ时终点到描记幅度达到２０ｍｍ所需的时间㊂Ｋ时间反映血凝块形成的速率，代表纤维蛋白聚合并与血小板交互反应形成血块的过程，正常值为１ ４ｍｉｎ㊂α角是从血凝块形成点到描记图最大的曲线弧度处作切线与水平线的夹角，正常范围为４７ʎ ７４ʎ，α角度与Ｋ时间均可反应纤维蛋白原功能㊂ＴＥＧ还有专门的功能性纤维蛋白原杯㊂功能性纤维蛋白原杯的原理是通过组织因子激活外源性凝血通路，并使用血小板抑制剂抑制ＧＰⅡｂ／Ⅲａ受体，阻止血小板聚集㊂在凝血块形成过程中，纤维蛋白原试剂盒抑制了血液中所有的血小板，因此检测的血块强度仅包含纤维蛋白原的贡献㊂功能性纤维蛋白原杯得到三个主要指标Ｒ时间㊁ＦＦＭＡ和ＦＬＥＶ㊂Ｒ时间是凝血蛋白反应时间，表明外源性凝血通路的各凝血因子的活性及使用抗凝剂的效果，正常值为１．３ ２．５ｍｉｎ㊂ＦＦＭＡ值即最大振幅，直接反应纤维蛋白网的交联强度，代表纤维蛋白原在凝血过程中的贡献，正常值范围是１０ １ ２５．３ｍｍ㊂ＦＬＥＶ值为纤维蛋白原活性功能，由最大振幅ＭＡ值通过公式计算，反应血液中纤维蛋白原的含量，正常值是１８４．３ ４６１．７ｍｇ／ｄＬ㊂如图３所示，１例９０岁老年女性患者急性脑梗死患者应用阿替普酶溶栓后，普通杯显示Ｋ时间延长，α角减小；功能性纤维蛋白原杯显示ＦＦＭＡ仅有２．５ｍｍ，ＦＬＥＶ为９６．６ｍｇ／ｄＬ，两者均提示溶栓后纤维蛋白原功能显著下降㊂ａ：普通杯；ｂ：功能性纤维蛋白原杯图３㊀急性脑梗死阿替普酶溶栓术后的血栓弹力图结果３㊀重症纤维蛋白原缺乏症的处理危重患者纤维蛋白原缺乏症的处理应首先评估出血风险，并明确纤维蛋白原缺乏的具体原因㊂如果已出现出血，应根据出血的时间㊁部位和严重程度确定治疗方案㊂对于大出血或血液稀释导致的获得性低纤维蛋白原血症，如果患者未进入高纤溶状态并有出血或血液稀释造成的临床症状，首选措施均为紧急终止急性损害㊂如果已经形成出血，血容量丢失１ １．５倍时，纤维蛋白原水平会出现下降㊂如果要保持微血管不出血，纤维蛋白原水平至少要在１ｇ／ｄＬ以上［１６］㊂如果患者是孕妇，纤维蛋白原水平至少要在２ｇ／ｄＬ以上㊂此时替代治疗是纤维蛋白原缺乏最重要的治疗手段，新鲜冰冻血浆（ｆｒｅｓｈｆｒｏｚｅｎｐｌａｓｍａ，ＦＦＰ）㊁冷沉淀（ｃｒｙｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）和纤维蛋白原浓缩物（fiｂｒｉｎｏｇｅｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ）均是替代治疗的选择［１７］㊂ＦＦＰ含有几乎全部的凝血因子及血浆蛋白，其浓度和活性与采集后６ ８ｈ内的全血相似㊂以２００ｍＬ规格的ＦＦＰ为例，其中血浆蛋白浓度为６０ ８０ｇ／Ｌ，纤维蛋白原浓度为２ ４ｇ／Ｌ，其他凝血因子浓度为０ ７ １．０ＩＵ／ｍＬ㊂输注ＦＦＰ的剂量一般为１０ ２０ｍＬ／ｋｇ体重时，多数凝血因子浓度能够上升２５％ ５０％㊂冷沉淀主要成分有因子Ⅷ㊁ｖＷＦ㊁纤维蛋白原㊁纤维结合蛋白和因子ⅩⅢ㊂１个单位冷沉淀含有因子Ⅷȡ４０ＩＵ，含纤维蛋白原ȡ７５ｍｇ，含有的ｖＷＦ约等于１００ｍＬ血浆中的含量㊂冷沉淀的常规剂量为２ ３Ｕ／１０ｋｇ体重，可提高患者血液中纤维蛋白原浓度为０ ５ １．０ｇ／Ｌ㊂当大量输血时，纤维蛋白原被稀释至低于１．０ｇ／Ｌ，可输冷沉淀２０Ｕ，输注后需要对患者凝血状态进行评估，帮助决定后续的使用剂量㊂而对于纤维蛋白原缺乏的成人患者，剂量一般为１６Ｕ／次，每３天输注１次，每天检测纤维蛋白原浓度，使纤维蛋白原维持在１．０ｇ／Ｌ㊂纤维蛋白原浓缩剂可分为血浆来源和基因重组来源两种㊂血浆来源的每瓶纤维蛋白原浓缩剂含有混合血浆来源的人纤维蛋白原９００ １０００ｍｇ，人白蛋白４００ ７００ｍｇ，盐酸Ｌ⁃精氨酸３７５ ６６０ｍｇ，氯化钠２００ ３５０ｍｇ，枸橼酸钠５０ １００ｍｇ㊂当每千克体重用１ｍｇ的纤维蛋白原浓缩剂时，纤维蛋白原缺乏患者的血浆中纤维蛋白原水平平均升高１５ｍｇ／Ｌ左右㊂输注后，纤维蛋白原与内源性纤维蛋白原一样被消除和降解㊂在先天性纤维蛋白原缺乏患者中，纤维蛋白原浓缩剂的平均血浆半衰期是２．７ｄ，重症患者可能存在纤维蛋白原的持续丢失和消耗，需要进行滴定式治疗㊂普通患者的常用初始剂量为３０ ６０ｍｇ／ｋｇ，严重出血的患者可依据公式计算剂量：剂量（ｇ）＝０ ０７ˑ需增加的纤维蛋白原浓度（ｇ／Ｌ）ˑ（ｌ－血细胞比容）ˑ体重（ｋｇ）抗纤溶治疗可单独使用或与替代疗法联合治疗纤维蛋白原缺乏症，推荐剂量为氨甲环酸每６ ８ｈ／次，使用剂量为２５ｍｇ／ｋｇ㊂纤维蛋白胶可能有助于局部止血㊂部分纤维蛋白原异常血症患者临床上表现为血栓或血栓前状态，需要进行抗凝治疗，建议在全血功能监测指导下进行抗凝治疗，以降低出血风险㊂药物选择建议使用出血风险小的低分子肝素，并使用抗Ｘａ因子活性监测低分子肝素剂量㊂４㊀结㊀㊀语重症患者发生纤维蛋白原缺乏症的比率并不低，但目前对纤维蛋白原缺乏症的认识还普遍不足，主要表现在国内外都缺乏重症患者低纤维蛋白原血症的流行病学调查数据，针对低纤维蛋白原血症的治疗也仅停留在对症补充的层面，缺乏对重症患者获得性低纤维蛋白原血症的机制和预防的深入研究，这留给我们很大的研究空间㊂今后，深入探讨部分纤维蛋白原缺乏症以血栓为主要表现的具体机制㊁应用全血功能监测设备等诊断纤维蛋白原缺乏症的具体标准，明确采用纤维蛋白原浓缩物治疗纤维蛋白原缺乏症的具体时机等都将是值得我们继续深入研究的方向㊂［参考文献］［１］㊀ＴｉｓｃｉａＧＬ，ＭａｒｇａｇｌｉｏｎｅＭ．ＨｕｍａｎＦｉｂｒｉｎｏｇｅｎ：ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＧｅｎｅｔｉｃＡｓｐｅｃｔｓｏｆＣｏｎｇｅｎｉｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（６）．ｐｉｉ：Ｅ１５９７．［２］㊀ＭｏｓｅｓｓｏｎＭＷ，ＳｉｅｂｅｎｌｉｓｔＫＲ，ＭｅｈＤＡ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆfiｂｒｉｎｏｇｅｎａｎｄfiｂｒｉｎ［Ｊ］．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ，２００１，９３６：１１⁃３０ ［３］㊀ＡｃｈａｒｙａＳＳ，ＤｉｍｉｃｈｅｌｅＤＭ．Ｒａｒｅｉｎｈｅｒｉｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆfiｂｒｉｎｏｇｅｎ［Ｊ］．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２００８，１４：１１５１⁃１１５８．［４］㊀ＭｏｓｅｓｓｏｎＭＷ．Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎａｎｄｆｉｂｒｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００５，３（８）：１８９４⁃１９０４．［５］㊀ＳｐｒｏｕｌＥＰ，ＨａｎｎａｎＲＴ，ＢｒｏｗｎＡＣ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇＦｉｂｒｉｎＮｅｔｗｏｒｋＭｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎＤｙｎａｍｉｃｓｉｎＦｉｂｒｉｎＧｅｌｓｆｏｒＰｒｏ⁃ｍｏｔｉｎｇＴｉｓｓｕｅＲｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌ，２０１８，１７５８：８５⁃９９．［６］㊀ＦａｌａｎｇａＡ，ＭａｒｃｈｅｔｔｉＭ．Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＴｈｒｏｍｂＲｅｓ，２０１８，１６４（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ５４⁃Ｓ６１．［７］㊀ＫｒｅｕｚＷ，ＭｅｉｌｉＥ，Ｐｅｔｅｒ⁃ＳａｌｏｎｅｎＫ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｃａｃｙａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｏｆａｐａｓｔｅｕｒｉｓｅｄｈｕｍａｎfiｂｒｉｎｏｇｅｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｎｇｅｎｉｔａｌfiｂｒｉｎｏｇｅｎｄｅfiｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｆｕｓＡｐｈｅｒＳｃｉ，２００５，３２：２４７⁃２５３．［８］㊀ｄｅＭｏｅｒｌｏｏｓｅＰ，Ｎｅｅｒｍａｎ⁃ＡｒｂｅｚＭ．Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌfiｂｒｉｎｏｇｅｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔ，２００９，３５：３５６⁃３６６．［９］㊀ｄｅＭｏｅｒｌｏｏｓｅＰ，ＣａｓｉｎｉＡ，Ｎｅｅｒｍａｎ⁃ＡｒｂｅｚＭ．Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａｎｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔ，２０１３，３９（６）：５８５⁃５９５．［１０］㊀ＣｈａｐｉｎＪＣ，ＨａｊｊａｒＫＡ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｂｌｏｏｄｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｌｏｏｄＲｅｖ，２０１５，２９（１）：１７⁃２４．［１１］㊀ＰｅｙｖａｎｄｉＦ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｎｇｅｎｉｔａｌfiｂｒｉｎｏｇｅｎｄｅfiｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．ＴｈｒｏｍｂＲｅｓ，２０１２，１３０（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ７⁃Ｓ１１．［１２］㊀ＫｒａｍｍｅｒＢ，ＡｎｄｅｒｓＯ，ＮａｇｅｌＨＲ，ｅｔａｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｄｙｓfiｂｒｉｎｏｇｅｎａｅｍｉａｕｓｉｎｇｔｈｅfiｂｒｉｎｏｇｅｎｆｕｎｃｔｉｏｎｖｅｒｓｕｓａｎｔｉｇｅｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｔｉｏ［Ｊ］．ＴｈｒｏｍｂＲｅｓ，１９９４，７６（６）：５７７⁃５７９．［１３］㊀ＫａｌｉｎａＵ，ＳｔｏｈｒＨＡ，ＢｉｃｋｈａｒｄＨ，ｅｔａｌ．Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙｆｏｒｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｏｆfiｂｒｉｎｏｇｅｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｔｈｅｒａｐｙｉｎfiｂｒｉｎｏｇｅｎｄｅfiｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ，２００８，１９（８）：７７７⁃７８３．［１４］㊀ＷｅｉＡ，ＬｉａｏＬ，ＸｉａｎｇＬ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｄｙｓｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎａｅｍｉａａｓｓｅｓｓｅｄｂｙｗｈｏｌｅｂｌｏｏｄｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＬａｂＨｅｍａｔｏｌ，２０１８，４０（４）：４５９⁃４６５．［１５］㊀ＤｕｒｉｌａＭ，ＬｕｋášＰ，ＡｓｔｒａｖｅｒｋｈａｖａＭ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓａｎｄｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎｃｏｍｐｌｅｘｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓｏｎｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｃｈａｎｇｅｓｉｎａｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉｃｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｕｓｉｎｇｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｍｅｔｒｙａｎｄｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．ＳｃａｎｄＪＣｌｉｎＬａｂＩｎｖｅｓｔ，２０１５，７５（５）：４０７⁃４１４．［１６］ＧｒｏｔｔｋｅＯ，ＢｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇＴ，ＨｅｎｚｌｅｒＤ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｎｂｌｏｏｄｌｏｓｓａｎｄｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｐａｒａｍｅｔｅｒｓｉｎａｐｉｇｍｏｄｅｌｏｆｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙｗｉｔｈｂｌｕｎｔｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅ，２０１０，１４（２）：Ｒ６２．［１７］㊀ＦａｒａｄａｙＮ．Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅａｎｄａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｂｌｏｏｄｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｉｎｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ］．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２０１３，１１８（１）：７⁃９．（收稿日期：２０１８⁃０６⁃１８；㊀修回日期：２０１８⁃０８⁃２２）。

异常纤维蛋白原血症诊断标准
引言：
异常纤维蛋白原血症是一种罕见的遗传性疾病，其特征为血浆中纤维蛋白原的异常合成和代谢，导致凝血功能异常。

为了帮助医生准确诊断该疾病，我们制定了以下异异常纤维蛋白原血症诊断标准。

诊断标准：
为确诊异常纤维蛋白原血症，根据以下标准任一项成立即可：
1. 纤维蛋白原在血浆中浓度降低（＜ 1.5 g/L）。

2. 纤维蛋白原功能异常（纤维蛋白原活性＜ 50%）。

3. 纤维蛋白原特异性多态性（Fib α、Fib β、Fib γ）。

4. 纤维蛋白原变性或可溶性纤维蛋白降解产物（例如D-二聚体）增加。

辅助诊断标准：
如果有以下情况之一存在，则对异常纤维蛋白原血症的诊断更具有可信度：
1. 家族病史，且存在多个患者表现异常纤维蛋白原血症相关症状。

2. 临床症状包括但不限于纤维蛋白原降低、出血倾向、凝血活酶时间延长等。

3. 电泳图谱显示纤维蛋白原条带异常。

排除其他原因：
在诊断异常纤维蛋白原血症之前，应排除以下可能引起血浆纤维蛋白原浓度低下的情况：
1. 急性或慢性出血引起的血浆稀释。

2. 肝功能异常引起的纤维蛋白原合成不足。

3. 异常纤维蛋白原基因突变。

总结：
诊断异常纤维蛋白原血症需要根据纤维蛋白原浓度、功能和特异性分析的异常以及有关家族病史、症状和电泳图谱的结果。

排除其他可能引起纤维蛋白原异常的原因后，可以进行最终的诊断。

请注意：以上诊断标准仅供参考，并非取代医学专业人士的临床判断。

根据患者具体情况，医生可以酌情使用其他辅助诊断方法来确诊异常纤维蛋白原血症。

可治性罕见病—遗传性纤维蛋白原异常血症一、疾病概述遗传性纤维蛋白原异常(inherited abnormalities of fibrinogen)是由于纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)的基因突变，导致合成的Fib数量和（或）功能异常，Fib数量上的减少，称为异常纤维蛋白原血症I型(type ldefiaency)、无纤维蛋白原血症(afibrinogenemia)或纤维蛋白原缺乏症(hypofibrinogenemia)；功能上的异常称为异常纤维蛋白原血症Ⅱ型(typeⅡdeficiencies)、异常纤维蛋白原血症(dysfibrinogenemia或hypodysfibrinogenemia)。

Fib的3条肽链分别由簇集于4号染色体的4q28-4q31约50kb内的3个独立基因FGA、FGB和FGG编码。

Fib有2个基本功能：一是作为血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅱa的受体，参与血小板的活化聚集；二是在凝血酶作用下，从Fib转化为纤维蛋白凝块，完成凝血反应的最后一个环节。

Fib的数量或功能上的异常，均能导致凝血功能异常和出血。

该病是常染色体隐性遗传[1]，发病率为1～2/100万。

二、临床特征临床特征住表现是程度不同的出血，其症状轻重程度取决于变异位点对纤维蛋白原合成或功能影响的程度。

一般认为纤维蛋白原<0.5 g/L．才有可能自发性出血，纤维蛋白原0.5～0.9 g/L多为外伤或手术后出血止血困难。

纤维蛋白原1.0～1.4 g/L，多数无出血。

常见的出血有以下。

(1)新生儿期脐带根部出血，严重者可有颅内出血，易误诊为新生儿维生素K 缺乏症，而使用维生素K治疗无效。

(2)鼻黏膜或换牙时牙龈出血难止。

(3)外伤或轻微外伤后皮肤出血斑或血肿，但通常比血友病要轻，主动就医的不多（见图1）。

(4)消化道出血。

(5)青春期以后女孩月经量过多。

(6)手术中止血困难或术后血肿。

三、诊断凝血4项测定异常是拟诊该病的主要实验诊断依据。

纤维蛋白原减低原因
纤维蛋白原是一种由肝脏合成的蛋白质，它在血液凝固过程中起着重要的作用。

纤维蛋白原减低可能是由以下原因引起的：
1. 肝脏疾病：肝脏是合成纤维蛋白原的主要场所，因此肝脏疾病如肝炎、肝硬化、肝癌等可能导致纤维蛋白原合成减少。

2. 药物影响：某些药物如肝素、华法林等可以抑制纤维蛋白原的合成和功能，从而导致纤维蛋白原减低。

3. 营养不良：营养不良或蛋白质摄入不足可能导致肝脏合成纤维蛋白原的能力下降。

4. 遗传性疾病：某些遗传性疾病如低纤维蛋白原血症、先天性纤维蛋白原缺乏症等可能导致纤维蛋白原减低。

5. 其他疾病：某些疾病如弥漫性血管内凝血（DIC）、急性胰腺炎等也可能导致纤维蛋白原减低。

纤维蛋白原减低可能会增加出血的风险，因此如果发现纤维蛋白原减低，应及时就医，查明原因，并根据具体情况进行治疗。

在治疗过程中，医生可能会根据具体情况调整药物剂量或治疗方案，以确保纤维蛋白原水平恢复正常。

同时，患者也应注意饮食营养，保证充足的蛋白质摄入，以促进肝脏合成纤维蛋白原。

遗传性异常纤维蛋白原血症有哪些症状？*导读：本文向您详细介绍遗传性异常纤维蛋白原血症症状，尤其是遗传性异常纤维蛋白原血症的早期症状，遗传性异常纤维蛋白原血症有什么表现？得了遗传性异常纤维蛋白原血症会怎样？以及遗传性异常纤维蛋白原血症有哪些并发病症，遗传性异常纤维蛋白原血症还会引起哪些疾病等方面内容。

……*遗传性异常纤维蛋白原血症常见症状：微血栓形成、出血倾向、皮肤瘀斑、月经量多*一、症状一、症状约40%的异常纤维蛋白原血症患者是无症状的，45%～50%的病例表现为出血病，而剩余的10%～15%的患者表现为血栓性疾病(静脉或动脉)，或者同时具有出血和血栓形成的倾向。

异常纤维蛋白原血症的出血非常轻微，多表现为软组织出血、易发生淤斑和经血过多等。

虽然手术中或术后出血也有报道，但是，多数情况下都不致有生命危险。

具有血栓形成倾向的异常纤维蛋白血症的患者通常仅有轻微的血栓形成，很少产生致命的影响。

其他异常纤维蛋白原血症的表现包括自发性流产、伤口愈合不良等。

二、诊断本病的诊断应符合下列条件：①有阳性的遗传家族史(新发病例除外);②临床上常表现为出血倾向、血栓形成和伤口裂开等;③实验室检查对本症的诊断和鉴别诊断具有重要价值;④排除获得性异常纤维蛋白原血症和先天性纤维蛋白原缺乏症等。

*以上是对于遗传性异常纤维蛋白原血症的症状方面内容的相关叙述，下面再看下遗传性异常纤维蛋白原血症并发症，遗传性异常纤维蛋白原血症还会引起哪些疾病呢？*遗传性异常纤维蛋白原血症常见并发症：静脉血栓形成*一、并发病症血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。

在可变的流体依赖型(variable flow dependent patterns)中，血栓由不溶性纤维蛋白，沉积的血小板，积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。

血栓形成是一种涉及许多彼此相互作用的遗传和环境因素的多因素变化的过程。

在临床上常见到血栓形成素质的患者.最主要的特点是有家族史，反复发作性，年轻，发作症状的严重性以及血栓形成部位的不寻常。

两个遗传性异常纤维蛋白原血症家系分析姜俊宇;金先富;苏正仙;蔡昀达;陈超超;应潇颖;毕晓洁【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2022(44)23【摘要】目的对两个因FGG基因杂合突变导致的遗传性异常纤维蛋白原血症(CD)家系进行表型和基因型分析,探讨CD的分子发病机制。

方法检测两个先证者及其家系成员PT、APTT、纤维蛋白原活性(Fa)、Fib、TT、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)等凝血功能指标。

采用PCR法扩增先证者编码Fib的FGA、FGB、FGG等3个基因,纯化产物后测序,寻找突变发生位点;采用反向测序法验证突变,同时检测其他家系成员相同基因位点;使用Polymorphism Phenotyping v2和Mutation Taster生物信息学软件预测突变位点对Fib功能的影响,利用PyMOL软件构建Fib的蛋白空间模型,预测突变对Fib结构的影响。

结果两个先证者PT、APTT和TT均正常或略高于正常值,Fa明显降低(分别为0.60、0.61 g/L),Fib基本正常(分别为2.31、1.97 g/L),D-D、FDPs均在正常范围内。

基因分析显示家系1先证者FGG基因存在c.952G>A杂合突变,导致292位甘氨酸突变为丝氨酸(Gly292Ser),其姐姐同样存在此基因突变;家系2先证者FGG基因存在c.902G>A 杂合突变,导致275位精氨酸突变为组氨酸(Arg275His),其父亲和祖父存在相同的基因突变。

Polymorphism Phenotyping v2和Mutation Taster分析提示该两种突变会引起Fib功能变化,有致病性。

PyMOL突变模型提示,家系1中Fib的γ链发生Gly292Ser,突变氨基酸与周围氨基酸相互作用的氢键数量增加;家系2中Fib的γ链发生Arg275His,突变氨基酸与周围氨基酸相互作用的氢键数量减少,蛋白结构的空间稳定性均发生改变。