医学遗传学(第4版) 第10章 生化遗传学

Hb Gowerl(ζ 2ε 2)
Hb Gower2( α 2ε 2) 胚胎血红蛋白
Hb Portland(ζ 2γ 2)
HbF（α
Gγ 2和α Aγ 2）
2
2
HbA(α 2β 2) HbA2(α 2δ 2)
成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化
在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼 此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且 有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
850bp。
㈢ 血红蛋白病发生的分子机制 无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都 是由珠蛋白基因突变所致。
异常血红蛋白病的分子机制：绝大多数是由 于单个碱基的替代 ；少数是移码突变或融合基因 形成融合肽链。
1.单个碱基替代：这是血红蛋白疾病最常见的一 种突变类型，见于绝大多数血红蛋白病和β 地中 海贫血。 2.移码突变：由于珠蛋白基因中发生1、2个碱基 的丢失或嵌入，致使后面的碱基排列依次位移， 导致重新编码，使珠蛋白肽链的结构或合成速率 改变。
1.α 地中海贫血（α - thalassemia） 按照α 珠蛋白链合成速率降低的程度， α 地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称 胎儿水肿综合征 HbH病 标准型α 地贫 基因型 α 0/ α α +/ α α A/ α α +/ α
0 0 0 + + A
缺失基因 --/-α -/-α α /-α -/α -
(3)标准型α 地中海贫血 发病机制： 基因型：α 基因型：α
A +
/ α / α
0 +
；基因缺失：- -/α α 或 ；基因缺失：-α /-α
均缺失2个α 基因。 由于能合成相当量的α 珠蛋白链，所以仅表 现出轻度溶血性贫血或无症状。
(4)静止型α 地中海贫血 基因型：α
A
/ α
+
；
基因缺失： -α /α α 缺失1个α 基因 由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无
临床特征： 患儿出生后几个月便可出现溶血反应。 由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺 激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻 塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地
中海贫血面容”。
(2)中间型β 地中海贫血
基因型：通常为β +（高F）/β +（高F）或 β + /δ β + 病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间 型。
2.血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接 （α 87组，β 92组）和作用（α 58组，β 63 组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结 合氧。
由于基因突变使上述某个氨基酸发 生替代，导致部分血红素的二价铁离子 （Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成 高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织 细胞供氧不足，产生发绀症状。
㈤ 地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率
降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α 地中海贫血：α 珠蛋白链合成减少 β 地中海贫血：β 链合成减少 γ 地中海贫血：γ 链合成减少 δ β 地中海贫血：δ 和β 链合成减少 以此类推
141 CGU 精 CGU
142 UAA 终止 CAA
143 GCU
144 … GGA… GGA…172
GCU
… 酪
精
谷酰胺
丙
甘…
该突变基因转录的mRNA不稳定
6.基因缺失 是α 地中海贫血形成的主要原因。 缺失型α 地中海贫血包括两种类型： α +地中海贫血 α º地中海贫血
α +地中海贫血有两种类型的缺失： 左侧缺失— 仅缺失α
1.镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者 β 珠蛋白基因的第 6 位密码子由 正常的 GAG 变成了 GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白 N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成
HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血黏性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血。 杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
1个血红素(heme)辅基
α：141个氨基酸
每个亚单位 1 条珠蛋白 ( globin)肽链
β：146个氨基酸 δ
Gγ：在第136位上为甘氨酸者
四 个
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε ζ
4个血红素辅基 四聚体 2条α链(α或ζ)
4条珠蛋白肽链
2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
症状。
2.地中海贫血（β -thalassemia） 按照β 珠蛋白链合成速率降低的程度，可以 区分为： β 0地中海贫血：完全不能合成β 链
β +地中海贫血：能部分合成β 链
临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将
β 地中海贫血分为：
重型 中间型 轻型
(1)重型β 地中海贫血 基因型：可能是β 0/β 0、β +/β +、 δ β 0/ δ β 0 或β 0/ β +。 发病机制： 患者不能合成β 链，或合成量很少，结果α 链便大大“过剩”而沉降到红细胞膜上，改变膜 的性能，引发严重的溶血反应，同时它们可与代 偿性表达的γ 链组合成HbF（α 2γ 2）。
(3)轻型β 地中海贫血
基因型：主要是β +/β A、β 0/β A或 δ β 0/β A等。 患者的HbA2（α 2δ 2）和HbF（α 2γ 2）可 代偿性增高，无任何临床症状。
二、血友病
例如：Hb Wayne，138位丝氨酸密码子TCC丢
失1个C，结果142位UAA→AAG（赖氨酸），α 链
有146个氨基酸。
…137 HbA 138 139 140 141 142 143 … …ACC UCC AAA UAC CGU …苏 Hb W …ACC …苏 丝 赖 酪 精 UCA AAU ACC GUU 丝 门冬胺 苏 缬 UAA GCU … 终止 AAG 赖 CUG …146 亮…
第十章 生化遗传学
Biochemical Genetics
生化遗传学（biochemical genetics）： 是指用生物化学的原理和方法研究生物
的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而
阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传
学分支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
3.密码子的缺失和嵌入 是密码子的三个碱基同时缺失或嵌入。 它和移码突变不同：除了突变区缺失或嵌 入部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正 常。 发生原因：减数分裂时，同源染色体发生 错配和不等交换。
4.无义突变 是指突变使编码氨基酸的密码子变为终止密 码子，因此蛋白质链的合成便提前终止。 例如：Hb Mckees-Rock，其β 链只有144个 氨基酸残基。
链相同，C端与δ 链相同，称为β -δ 链。
形成机制： 是由于减数分裂时染色体的错配和不等交 换，结果产生两种不同的染色体。Leabharlann δβ㈣ 异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）指由 于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA上 编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些 变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性 发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见而 且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红 蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
5.终止密码子突变 由于终止密码子（UAA，UAG或UGA）的DNA 序列发生突变，珠蛋白链的合成就不在正常的 位置上终止，而继续合成至新的终止密码子， 因此生成了延长的异常珠蛋白链。 例如：Hb Constant Spring α 链有172个 氨基酸。
… 140 HbA … UAC …酪 Hb C S … UAC
基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。
α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程
中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于 11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。 β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
2
基因。
右侧缺失— 缺失了α
2
基因的3 ´端和α l基因
l
5 ´端，形成了由α
基因的3 ´端和α
2
基因的5 ´端构成的融合基因。
α º地贫包括4种类型的基因缺失:
① 缺失区包括ζ ﹑ψ ζ ﹑ψ α l﹑α 2﹑α l基因的5 ´端
非编码区及第1至第56氨基酸密码子在内共约25kb的 片段，残余的α l基因无功能；
第一节 分子病
分子病（molecular diseases)：
是由于基因突变而造成的蛋白质分 子的结构和数量异常引起的疾病。
一、血红蛋白病
㈠ 血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白， 由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的 四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
Hb H的氧亲 合力高，在正常 的生理条件下不 易释放出氧。 Hb H不稳定，易解体生成 游离的β 链，沉淀聚积，形成H 包涵体，附着于红细胞膜上， 使红细胞膜受损，导致慢性溶 血性贫血。