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医学遗传学(第4版) 第10章 生化遗传学

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第10章 生化遗传学.ppt

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HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
医学遗传学生化遗传病

医学遗传学生化遗传病


医学遗传学生化遗传病
你理解了遗传选择的概念吗？
医学遗传学生化遗传病
Thalassemia
Thalassemia is inherited anemia caused by decreased synthetic rate of hemoglobin.
医学遗传学生化遗传病
Terminology of Thalassemia
Alpha protein 0
25% 50%
75% 100%
医学遗传学生化遗传病
Pathogenesis
❖ + thalassemia
Leftward deletion: The loss of 2, Asian Rightward deletion: The loss of 2(3’) and 1(5’)
医学遗传学生化遗传病
医学遗传学生化遗传病
Hemoglobin Alpha Chain
16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
医学遗传学生化遗传病
Hemoglobin Beta Chain
11p15.5
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 146
医学遗传学生化遗传病
Fusion Gene
Hb Lepore
Difference of beta & delta chain
5’
G A 1
3’
δ
β
δ
βδ
β
医学遗传学生化遗传病
Fusion Gene
Hb Lepore
Difference of beta & delta chain
10生化遗传学

10生化遗传学

型血友病，OMLM＃26490）
血浆凝血活酶前质（PTC）缺乏或第 XI因子缺乏症。
较甲乙型轻，AR遗传。 基因F11定位与4q35，50kb，有碱基
替换、缺失、插入等突变。
三、胶原蛋白病
胶原蛋白占人体蛋白总量的20%~30%。
为不溶性纤维性蛋白质。
在胞外与弹性蛋白、糖蛋白等构成细胞 外基质。
码， 如UAA→CAA为编码谷酰胺突变形成 Hb Constant Spring 病，有172个aa
②移码变异：如Hb Wayne病，ɑ链 138UCC丢失C。 ③整码突变：
在α链基因的第116位后面插入3个密码子 （117-119），肽链出现重复，可形成Hb Grady病。 ④融合突变：
如Hb Lepore病的非α链由δ基因和β基因 融合而成。
16p13.33→P13.11 ，上有2个α基因，1个ξ基因， 以及3个假基因ψξ、 ψα2 、ψα1，一个功能不明 的θ。基因排列顺序为：
胚胎期
胚胎期和成人
5′ξ
ψ ξ ψ α 1 ψ α 2 α 2 α 1 θ 3′
Hbα
16p13.33→P13.11 5′ IVS1 IVS2
3′
31 32 99
基因
2
1 2 1
转录
翻译
珠蛋白链

G A 1

Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland F Ａ２ Ａ
Hb类型
胚胎Hb
胎儿Hb 成人Hb
3、珠蛋白基因的表达
胚胎早期：先合成ξ 、ε 同时或稍后合成α、γ
类α链：（α、 ζ ）141个aa
类β链:（β、 δ、γ、ε） 146个aa
医学遗传学试题及答案(复习)

医学遗传学试题及答案(复习)

医学遗传学复习思考题第1章1．名词:遗传病:由于遗传物质改变而引起的疾病家族性疾病:指表现出家族聚集现象的疾病先天性疾病:临床上将婴儿出生时就表现出来的疾病。

2．遗传病有哪些主要特征?分为哪5类？特征：基本特征：遗传物质改变其他特征:垂直传递、先天性和终生性、家族聚集性、遗传病在亲代和子代中按一定比例出现分类：单基因遗传病、多基因遗传病、染色体病、体细胞遗传病、线粒体遗传病3、分离律，自由组合律应用。

第2章1。

名词:（第七章）核型：一个体细胞的全部染色体所构成的图像称核型核型分析：将待测细胞的全部染色体按照Denver（丹佛）体制经配对、排列，进行识别和判定的分析过程，成为核型分析Denver体制：指1960年人类染色体研究者在美国丹佛市聚会制定的人类有丝分裂染色体标准命名系统，Denver体制主要依据染色体大小和着丝粒位置等形态特点，将人类体细胞的46条染色体分为23对，7组，其中22对为男女所共有，称常染色体，以长度递减和着丝粒位置依次编号为1~22号,另外一对与性别有关，随性别而异，称性染色体。

Xx代表女性,而xy代表男性。

2．莱昂假说（1）雌性哺乳动物间期体细胞核内仅有一条染色体有活性，其他的X染色体高度螺旋化而呈异固缩状态的x染色质,在遗传上失去活性。

（2失活发生在胚胎发育的早期(人胚第16天);在此之前体细胞中所有的x染色体都具有活性.(3）两条X染色体中哪一条失活是随机的，但是是恒定的。

3．染色质的基本结构染色质的基本结构单位为核小体；主要化学成分DNA 和组蛋白；分为常染色质、异染色质。

第3章1．名词:基因：基因组中携带遗传信息的最基本的物理和功能单位。

基因组:一个体细胞所含的所有遗传物质的总和，包括核基因组和线粒体基因组。

基因家族：指位于不同染色体上的同源基因.2．断裂基因的结构特点，断裂基因如何进行转录真核生物结构基因，由若干个编码区和非编码区互相间隔开但又连续镶嵌而成,去除非编码区再连接后，可翻译出由连续氨基酸组成的完整蛋白质，这些基因称为断裂基因,一个断裂基因能够含有若干段编码序列，这些可以编码的序列称为外显子。

医学遗传学 10、生化与分子遗传学

医学遗传学 10、生化与分子遗传学

第十章人类生化遗传病遗传病是由于遗传物质发生改变而引起的；基因突变主要导致单基因遗传病；而单基因遗传病则往往是通过基因所编码蛋白质的缺陷或量的变化而表现出来。

根据蛋白质异常对疾病影响的直接和间接程度的差异，通常将这类疾病分为分子病和酶蛋白病两大类。

第一节分子病由于基因突变导致蛋白质合成量和功能异常而引起机体某些功能障碍的疾病称为分子病。

分子病是基因突变后异常蛋白质直接导致的疾病。

分子病有：运输蛋白病如血红蛋白病凝血和抗凝血因子缺乏症如血友病受体蛋白病如家族性高胆固醇血症膜转运蛋白病胶原蛋白病和免疫蛋白缺乏病等。

一、血红蛋白病血红蛋白病是由于基因突变导致珠蛋白分子结构或合成量异常引起的疾病。

(一)正常血红蛋白分子的结构及发育变化1、正常血红蛋白的分子结构血红蛋白(hemoglobin ，Hb)是复合蛋白, 由珠蛋白和血红素组成，一个珠蛋白分子由4条肽链构成，有两类肽链：α珠蛋白链：α链和ζ链，141个氨基酸；β珠蛋白链：βεδγ链，146个氨基酸。

γ链有两种，分别是G γ和A γ。

如果第136位氨基酸是甘氨酸，这种γ链就是G γ链，如果是丙氨酸则为A γ链。

εζγβδ肽链相对量8周出生6个月人体血红蛋白基因的表达的时间与顺序α卵黄囊肝脾骨髓3、珠蛋白基因的表达Hb Gower1(ζ2 ε2)Hb Gower2(α2 ε2)Hb Portland (ζ2γ2)Hb F (α2γ2)Hb A(α2β2)Hb A 2(α2δ2)(三)血红蛋白病血红蛋白病分为异常血红蛋白病和地中海贫血两大类。

1、异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白结构异常，临床症状明显的疾病称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合症。

已发现异常血红蛋白681种, 国内发现67种, 其中20 种为世界首报。

只有40%表现为异常血红蛋白病。

①镰状细胞贫血②不稳定血红蛋白病这是一大类Hb 病，已发现80多种不稳定血红蛋白，临床症状是不同程度的贫血。

医学遗传学第10章生化遗传学理论与方法研究

医学遗传学第10章生化遗传学理论与方法研究

地中海贫血：珠蛋白肽链合成速度降低。 也称珠蛋白生成障碍性贫血。
医学遗传学第10章生化遗传学理论和方 法研究
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白分子的结构及发育变化
血红蛋白（Hb）: 红细胞携带、运输氧气 和二氧化碳的载体。由珠蛋白和血红素辅基组 成。
每个血红蛋白分子由四条珠蛋白肽链构成。 每一条肽链和一个血红素结合，构成一个血红 蛋白亚单位，四个亚单位聚合成一个血红蛋白 的四聚体。
医学遗传学第10章生化遗传学理论和方 法研究
（二）血红蛋白M病（AD） 正常：珠蛋白（组氨酸）+ Fe2+ + O2
基因突变
替代
Fe3+
高铁血红蛋白
医学遗传学第10章生化遗传学理论和方 法研究
三、地中海贫血
又称珠蛋白生成障碍性贫血
由于珠蛋白合成减少或不能合成所致，出 现肽连数量的不平衡，导致溶血性贫血。主要 分为α型和β型: α0 , α+; β0 , β+
医学遗传学第10章生化遗传学理论和和方 法研究
医学遗传学第10章生化遗传学理论和方 法研究
血红蛋白病
❖ 异常血红蛋白病
国际血红蛋白信息中心(IHIC) 1998年的资 料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。
A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.
人体内蛋白质（包括酶）的合成是由结 构基因控制的。
结构基因的碱基顺序
相应多肽链
的氨基酸种类和排列顺序。
改变
变化小 遗传差异
异常蛋白质分子
医学遗传学生化遗传学

医学遗传学生化遗传学


苏---丝----赖----酪-----精--- 终—
Hb Wayne ACC UCA AAU ACC GUU AAG 苏---丝----冬胺---苏----缬--- 赖---
α139位密码子AAA缺失一个A使α链出现新的终
止密码，造成α链增加了5个氨基酸，可形成Hb
Wayne病。
3、整码突变：
密码子的三个碱基同时缺失或插入。
➢血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病）
遗传方式：AD 形成原因：
肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发 生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁 状态，影响Hb正常带氧功能 临床表现：
紫绀和继发性红细胞增多
➢氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因： 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸 发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增 高或降低，运输氧功能改变。 临床表现： 红细胞增多症和紫绀
的疾病统称血红蛋白病
血红蛋白病分类： ➢异常Hb病：
基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血 ➢地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
(一)异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin) 由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构
异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。 主要类型： ➢镰状细胞贫血症 ➢血红蛋白M病 ➢不稳定血红蛋白病 ➢氧亲和力异常血红蛋白病
出生3个月后： 迅速降低 HbA 占优势在 整个过程中，各Hb消失是很协调的。
胚胎早期：先合成、同时或稍后合成、 8周以后： 、渐消失，达高峰 36周后：急速上升，速度下降，且大量合成
出生3个月后：迅速降低
α
100
αγ
β
肽 80 ξ
链
（ 60
生化遗传病PPT课件

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• 基因突变类型：单个碱基置换 密码子缺失或插入 移码突变 基因缺失和融合基因
2019/11/14
44／１０２
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
遗传方式 ？
2019/11/14
AD
杂合子有症状
34／１０２
遗传类型 β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
2019/11/14
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
35／１０２
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
2019/11/14
36／１０２
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅— 低色素性小细胞性溶血性贫血。
2019/11/14
37／１０２
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α 地1(α -thal1)：16号染色体上的2个α 基因均缺失或丧 失功能。
α 地2(α -thal2)：16号染色体上的2个α 基因中有1个缺 失或丧失功能。
2019/11/14
26／１０２
基因缺失 正常基因
2019/11/14
27／１０２
临床分型
医学遗传学(第4版) 第10章 生化遗传学

医学遗传学(第4版) 第10章 生化遗传学


临床特征： 患儿出生后几个月便可出现溶血反应。 由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺 激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻 塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地
中海贫血面容”。
(2)中间型β 地中海贫血
基因型：通常为β +（高F）/β +（高F）或 β + /δ β + 病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间 型。
链相同，C端与δ 链相同，称为β -δ 链。
形成机制： 是由于减数分裂时染色体的错配和不等交 换，结果产生两种不同的染色体。
δβ
㈣ 异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）指由 于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA上 编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些 变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性 发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见而 且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红 蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
② 缺失涉及ψ ζ ﹑ψ α l﹑α 2﹑α l基因，缺失的长度
尚未准确定出，但至少缺少17.4kb；
③ 缺失涉及ψ α l﹑α 2﹑α l基因, 缺失长度缺少
17.5kb； ④ 缺失仅涉及α 2﹑α l基因5 ´端片段,残余的α l基因
无功能, 缺失长度为5.2kb。
7. 融合基因 由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA片 段称为融合基因，可编码融合蛋白。 例如Hb Lepore：其α 链结构正常，但非α 链是由δ 和β 链连接而成，其N端与δ 链相同，C 端与β 链相同，称δ -β 链。 Hb反- Lepore（anti-Lepore）：其N端与β
基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。
(完整word版)医学遗传学习题(附答案)第10章生化遗传学

(完整word版)医学遗传学习题(附答案)第10章生化遗传学

2021年7月30日星期五多云文档名称：《(完整word版)医学遗传学习题(附答案)第10章生化遗传学》文档作者：凯帆创作时间：2021.07.30第九章生化遗传学一般情况下，像血红蛋白病、膜转运蛋白病和受体病等非酶蛋白的遗传缺陷均被称为分子病（molecular disease）；像溶酶体沉积病、内分泌代谢缺陷等酶蛋白引起的遗传缺陷均为先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）。

（一）选择题（A 型选择题）1．α珠蛋白位于号染色体上。

A．6 B．14 C．11 D．22 E．162．β珠蛋白位于号染色体上A．22 B．11 C．16 D．14 E．63．不能表达珠蛋白的基因是。

A．α B．ψα C.δ D．γ E．β4．在胚胎发育阶段人体血红蛋白Gower I的分子组成为。

A．α2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2E．α2β25．在胚胎发育阶段人体血红蛋白Portland的分子组成为。

A．ζ2 Aγ2、ζ2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2E．α2β26．成人期正常人体血红蛋白的分子组成为。

A．ζ2Aγ2、ζ2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2、α2β2E．α2Aγ2、α2Gγ27．胎儿期血红蛋白HbF的分子组成为。

A．ζ2Aγ2、ζ2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2、α2β2E．α2Aγ2、α2Gγ28．镰状细胞贫血的突变方式是。

A．GAG→GGG B．GAG→GTG C．GAG→GCG D．GAG→GAT E．GAG→TAG9．导致镰状细胞贫血的β珠蛋白基因突变类型是。

A. 单个碱基替代B. 移码突变C. 无义突变D. 终止密码突变E. 融合突变10．Hb Bart’s胎儿水肿征的基因型为。

A．αα/αα B．––/α– C．––/αα或–α/–αD．–α/αα E．––/––11．Hb Bart’s胎儿水肿征为缺失________个α珠蛋白基因。

遗传学IV生化遗传学

遗传学IV生化遗传学

遗传学IV：生化遗传学§1. 族群遗传学族群遗传学领域在哈帝（Hardy）和温博格（Weinberg）提出相关的定理后，投身研究的科学家渐增，成果也日益丰富。

假设一族群中针对某一性状由两个对偶基因Ａ和ａ所控制。

对偶基因： A a基因频率：p q由于仅有这两个对偶基因来决定此性状，故p＋q＝1而卵细胞获得A基因的机率为p，而获得a基因的机率为q。

由上表可得AA＝p2，Aa＝2pq，aa＝q2，则AA：Aa：aa＝p2：2pq：q2。

这种平衡分布情形即称为哈温平衡（Hardy-Weinberg equilibrium）。

若知对偶基因的基因频率，即可计算出相对应的基因型频率：（p＋q）2 ＝1 →p2＋2pq＋q2 ＝ 1达到哈温平衡时，AA＝p2、Aa＝2pq、aa＝q2假设平衡时，对偶基因频率和基因型频率都不再随时间而改变，则对偶基因频率将在族群中“保持不变”。

例：在人类族群中平均每2000人会有一人得到囊肿纤维症（cystic fibrosis，一种体染色体隐性遗传疾病）。

令A为正常对偶基因，a为致病对偶基因，则q2（即得病机率）＝1 / 2000，故q＝（1 / 2000）1/2＝1 / 44，而p＝43 / 44，2pq（带有致病基因而不发病的机率）＝2（43 / 44）（1 / 44）≒0.044＝1 / 22，这代表人类族群中约有5%的人口带有此致病基因而没有症状。

为什么像囊肿纤维症这类疾病仍旧在某些族群中普遍盛行呢？一般认为带有此致病基因而不发病的人（即基因型Aa）较不易感染霍乱，因此对偶基因“a”得以在该族群中保留下来。

§2. 生化遗传学最初有科学家Archibald Garrod从酵素的缺陷来探讨遗传疾病的发生情形，而生化遗传学正是从实验遗传学来分析生物化学的一门学问。

实验系统：酵母菌：单细胞真菌，为真核生物（具有细胞核）。

取少量的酵母菌培养于培养皿中，经过一段时间其中的每个细胞都会长成一群肉眼可见的小聚落，每个聚落都是由同一个细胞发展而来，该细胞的每个子代都会长在同一个位置。

《医学遗传学》背诵重点分章

《医学遗传学》背诵重点第一章绪论【名词解释】1、遗传性疾病（genetic disease）：简称遗传病，是指遗传物质改变（基因突变或染色体畸变）所引起的疾病。

2、先天性疾病：是指个体出生后即表现出来的疾病。

大多数是遗传病与遗传因素有关的疾病和畸形。

3、家族性疾病:是指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人同患一种疾病。

【简答题】遗传病的特征及分类（1）特征：①垂直遗传②基因突变或染色体畸变是遗传病发生的根本原因，也是遗传病不同于其他疾病的主要特征。

③生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传，而体细胞中遗传物质的改变，并不能向后代传递。

④遗传病常有家族性聚集现象。

（2）分类：（一）单基因病：由染色体上某一等位基因发生突变所导致的疾病。

①常染色体显性遗传病②常染色体隐性遗传病③X连锁隐性遗传病④X连锁显性遗传病⑤Y连锁遗传病⑥线粒体遗传病（二）多基因病：由两对以上的等位基因和环境因素共同作用所致的疾病。

（三）染色体病：染色体数目或结构改变所致的疾病。

（四）体细胞遗传病：体细胞中遗传物质改变所致的疾病。

第二章基因【名词解释】1、基因(gene)：是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。

2、断裂基因(split gene)：真核生物结构基因包括编码序列和非编码序列两部分，编码顺序在DNA分子中是不连续的，被非编码顺序分隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，因此称为断裂基因。

3、基因突变(gene mutation)：是DNA分子中核苷酸序列发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因的表达产物蛋白质的氨基酸变化，从而引起表型的改变。

4、外显子(exon)：编码顺序称为外显子5、内含子(intron)：非编码顺序称为内含子6、多基因家族(mumlti gene family)：指某一共同祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因。

来源相同、结构相似、功能相关。

7、假基因(pseudo gene)：基因序列与具有编码功能的类α和类β珠蛋白基因序列类似，因为不能编码蛋白质，所以称为假基因。

(完整word版)医学遗传学习题(附答案)第1章绪论

第一章绪论（一）选择题（A 型选择题）1.医学遗传学研究的对象是______。

A。

遗传病B。

基因病C。

分子病D. 染色体病E.先天性代谢病2.遗传病是指______。

A．染色体畸变引起的疾病B．遗传物质改变引起的疾病C．基因缺失引起的疾病D．“三致"物质引起的疾病E。

酶缺乏引起的疾病3。

多数恶性肿瘤的发生机制都是在______的基础上发生的A. 微生物感染B。

放射线照射 C.化学物质中毒D. 遗传物质改变E.大量吸烟4。

成骨不全症的发生______。

A. 大部分遗传因素和小部分环境因素决定发病B。

遗传因素和环境因素对发病都有作用C。

完全取决于环境因素D. 基本上由遗传因素决定发病E. 完全由遗传因素决定发病5．唇裂的发生______.A。

完全由遗传因素决定发病B。

遗传因素和环境因素对发病都有作用C。

发病完全取决于环境因素D。

基本上由遗传因素决定发病E. 大部分遗传因素和小部分环境因素决定发病.6．维生素C缺乏引起的坏血病的发生______。

B。

大部分遗传因素和小部分环境因素决定发病C. 发病完全取决于环境因素D。

基本上由遗传因素决定发病E. 遗传因素和环境因素对发病都有作用7．苯丙酮尿症的发生______。

A。

完全由遗传因素决定发病B. 遗传因素和环境因素对发病都有作用C。

大部分遗传因素和小部分环境因素决定发病D. 基本上由遗传因素决定发病E. 发病完全取决于环境因素8．蚕豆病的发生______。

A。

完全由遗传因素决定发病B. 遗传因素和环境因素对发病都有作用C。

发病完全取决于环境因素D. 基本上由遗传因素决定发病E。

大部分遗传因素和小部分环境因素决定发病。

9．白化病的发生______。

A. 完全由遗传因素决定发病B。

遗传因素和环境因素对发病都有作用C. 发病完全取决于环境因素D. 基本上由遗传因素决定发病E。

大部分遗传因素和小部分环境因素决定发病。

10．原发性高血压的发生______.B。

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Hb Gowerl(ζ 2ε 2)
Hb Gower2( α 2ε 2) 胚胎血红蛋白
Hb Portland(ζ 2γ 2)
HbF（α
Gγ 2和α Aγ 2）
2
2
HbA(α 2β 2) HbA2(α 2δ 2)
成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化
在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼 此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且 有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
850bp。
㈢ 血红蛋白病发生的分子机制 无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都 是由珠蛋白基因突变所致。
异常血红蛋白病的分子机制：绝大多数是由 于单个碱基的替代 ；少数是移码突变或融合基因 形成融合肽链。
1.单个碱基替代：这是血红蛋白疾病最常见的一 种突变类型，见于绝大多数血红蛋白病和β 地中 海贫血。 2.移码突变：由于珠蛋白基因中发生1、2个碱基 的丢失或嵌入，致使后面的碱基排列依次位移， 导致重新编码，使珠蛋白肽链的结构或合成速率 改变。
1.α 地中海贫血（α - thalassemia） 按照α 珠蛋白链合成速率降低的程度， α 地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称 胎儿水肿综合征 HbH病 标准型α 地贫 基因型 α 0/ α α +/ α α A/ α α +/ α
0 0 0 + + A
缺失基因 --/-α -/-α α /-α -/α -
(3)标准型α 地中海贫血 发病机制： 基因型：α 基因型：α
A +
/ α / α
0 +
；基因缺失：- -/α α 或 ；基因缺失：-α /-α
均缺失2个α 基因。 由于能合成相当量的α 珠蛋白链，所以仅表 现出轻度溶血性贫血或无症状。
(4)静止型α 地中海贫血 基因型：α
A
/ α
+
；
基因缺失： -α /α α 缺失1个α 基因 由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无
临床特征： 患儿出生后几个月便可出现溶血反应。 由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺 激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻 塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地
中海贫血面容”。
(2)中间型β 地中海贫血
基因型：通常为β +（高F）/β +（高F）或 β + /δ β + 病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间 型。
2.血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接 （α 87组，β 92组）和作用（α 58组，β 63 组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结 合氧。
由于基因突变使上述某个氨基酸发 生替代，导致部分血红素的二价铁离子 （Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成 高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织 细胞供氧不足，产生发绀症状。
㈤ 地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率
降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α 地中海贫血：α 珠蛋白链合成减少 β 地中海贫血：β 链合成减少 γ 地中海贫血：γ 链合成减少 δ β 地中海贫血：δ 和β 链合成减少 以此类推
141 CGU 精 CGU
142 UAA 终止 CAA
143 GCU
144 … GGA… GGA…172
GCU
… 酪
精
谷酰胺
丙
甘…
该突变基因转录的mRNA不稳定
6.基因缺失 是α 地中海贫血形成的主要原因。 缺失型α 地中海贫血包括两种类型： α +地中海贫血 α º地中海贫血
α +地中海贫血有两种类型的缺失： 左侧缺失— 仅缺失α
1.镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者 β 珠蛋白基因的第 6 位密码子由 正常的 GAG 变成了 GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白 N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成
HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血黏性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血。 杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
1个血红素(heme)辅基
α：141个氨基酸
每个亚单位 1 条珠蛋白 ( globin)肽链
β：146个氨基酸 δ
Gγ：在第136位上为甘氨酸者
四 个
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε ζ
4个血红素辅基 四聚体 2条α链(α或ζ)
4条珠蛋白肽链
2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
症状。
2.地中海贫血（β -thalassemia） 按照β 珠蛋白链合成速率降低的程度，可以 区分为： β 0地中海贫血：完全不能合成β 链
β +地中海贫血：能部分合成β 链
临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将
β 地中海贫血分为：
重型 中间型 轻型
(1)重型β 地中海贫血 基因型：可能是β 0/β 0、β +/β +、 δ β 0/ δ β 0 或β 0/ β +。 发病机制： 患者不能合成β 链，或合成量很少，结果α 链便大大“过剩”而沉降到红细胞膜上，改变膜 的性能，引发严重的溶血反应，同时它们可与代 偿性表达的γ 链组合成HbF（α 2γ 2）。
(3)轻型β 地中海贫血
基因型：主要是β +/β A、β 0/β A或 δ β 0/β A等。 患者的HbA2（α 2δ 2）和HbF（α 2γ 2）可 代偿性增高，无任何临床症状。
二、血友病
例如：Hb Wayne，138位丝氨酸密码子TCC丢
失1个C，结果142位UAA→AAG（赖氨酸），α 链
有146个氨基酸。
…137 HbA 138 139 140 141 142 143 … …ACC UCC AAA UAC CGU …苏 Hb W …ACC …苏 丝 赖 酪 精 UCA AAU ACC GUU 丝 门冬胺 苏 缬 UAA GCU … 终止 AAG 赖 CUG …146 亮…
第十章 生化遗传学
Biochemical Genetics
生化遗传学（biochemical genetics）： 是指用生物化学的原理和方法研究生物
的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而
阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传
学分支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
3.密码子的缺失和嵌入 是密码子的三个碱基同时缺失或嵌入。 它和移码突变不同：除了突变区缺失或嵌 入部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正 常。 发生原因：减数分裂时，同源染色体发生 错配和不等交换。
4.无义突变 是指突变使编码氨基酸的密码子变为终止密 码子，因此蛋白质链的合成便提前终止。 例如：Hb Mckees-Rock，其β 链只有144个 氨基酸残基。
链相同，C端与δ 链相同，称为β -δ 链。
形成机制： 是由于减数分裂时染色体的错配和不等交 换，结果产生两种不同的染色体。Leabharlann δβ㈣ 异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）指由 于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA上 编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些 变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性 发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见而 且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红 蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
5.终止密码子突变 由于终止密码子（UAA，UAG或UGA）的DNA 序列发生突变，珠蛋白链的合成就不在正常的 位置上终止，而继续合成至新的终止密码子， 因此生成了延长的异常珠蛋白链。 例如：Hb Constant Spring α 链有172个 氨基酸。
… 140 HbA … UAC …酪 Hb C S … UAC
基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。
α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程
中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于 11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。 β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
2
基因。
右侧缺失— 缺失了α
2
基因的3 ´端和α l基因
l
5 ´端，形成了由α
基因的3 ´端和α
2
基因的5 ´端构成的融合基因。
α º地贫包括4种类型的基因缺失:
① 缺失区包括ζ ﹑ψ ζ ﹑ψ α l﹑α 2﹑α l基因的5 ´端
非编码区及第1至第56氨基酸密码子在内共约25kb的 片段，残余的α l基因无功能；
第一节 分子病
分子病（molecular diseases)：
是由于基因突变而造成的蛋白质分 子的结构和数量异常引起的疾病。
一、血红蛋白病
㈠ 血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白， 由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的 四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
Hb H的氧亲 合力高，在正常 的生理条件下不 易释放出氧。 Hb H不稳定，易解体生成 游离的β 链，沉淀聚积，形成H 包涵体，附着于红细胞膜上， 使红细胞膜受损，导致慢性溶 血性贫血。