低氧在动脉粥样硬化发生中的研究进展

自噬缺陷在动脉粥样硬化中作用研究进展

作者：李波 戴先鹏

来源：《中国现代医生》2020年第24期

[摘要] 自噬是一种亚细胞过程，在溶酶体降解蛋白质受损细胞器如线粒体过程中发挥重要作用。它对蛋白质和线粒体功能的调节和维持细胞稳态至关重要，而其失调则涉及多种疾病，如动脉粥样硬化。最近有研究表明，无论动脉粥样硬化斑块中是否存在自噬刺激因子（例如活性氧、氧化脂质和细胞因子），动脉粥样硬化进展期间都存在自噬缺陷。本综述重点介绍了动脉粥样硬化自噬缺陷的原因和后果，特别是对巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞的影响，对治疗动脉粥样硬化的自噬靶标可能具有重要意义。

[关键词] 动脉粥样硬化;自噬缺陷;巨噬细胞;血管平滑肌细胞;内皮细胞;细胞凋亡;衰老

[中图分类号] R285 ; ; ; ; ;[文献标识码] A ; ; ; ; ;[文章编号] 1673-9701（2020）24-0187-06

[Abstract] Autophagy is a subcellular process that plays an important role in the process of

lysosomal degradation of protein-damaged organelles， such as mitochondria. It is essential for the

regulation of functions of protein and mitochondria and the maintenance of cellular homeostasis. The

disorder of autophagy is related to many diseases， such as atherosclerosis. Recent studies have

４８２　西部医学２００７年５月第ｌ９卷第３期　Ｍｅｄ　Ｊ　Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｍａｙ　２００７，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．３　脂联素在动脉粥样硬化中的作用研究进展　李　巍综述　李爱民审校　（第三军医大学新桥医院全军心血管内科中心，重庆４ＯＯＯ３７）　【摘要】脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）是新近发现的脂肪组织特异分泌的一个具有重要功能的细胞因子。研究发现，脂联素　可干预动脉粥样硬化形成和发展的多个环节，并显著改善胰岛素抵抗而发挥独特的心血管保护效应。深入研究脂联素及　其受体的作用和调节机制，可为肥胖、２型糖尿病和冠状动脉粥样硬化等相关性疾病的诊治提供新思路，新靶点。　【关键词】脂联素；动脉粥样硬化；肥胖；２型糖尿病　【中图分类号】Ｒ５４３．５　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７２—３５１１（２ＯＯ７）Ｏ３一Ｏ４８２一Ｏ４　脂联素的基本结构是３０×１０。的蛋白质单体，含　２４４个氨基酸，可通过在胶原域形成二硫键而构成多　聚体的高级结构。在血液循环中的主要形式是低分子　质量（ＬＭｗ）的六聚体（１８０×１０。）和高分子量（ＨＭｗ）　的１６￣１８聚体（＞４００×１０。）。近来的研究发现，ＨＭｗ　比总脂联素水平更能反应机体的胰岛素敏感性Ｌ１］。脂　联素具有多种重要的生理功能，主要为：①作为一种胰　岛素超敏化激素促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸　收，加强胰岛素的糖原异生作用，抑制肝糖元生成，调　节脂肪酸氧化和糖代谢，是机体脂质代谢和血糖稳态　调控网络的重要调节因子。②通过抑制血管细胞粘附　分子（ＶＣＡＭ）及细胞问粘附分子（ＩＣＡＭ）在人类主　动脉内皮细胞（ＨＡＥＣｓ）的表达，抑制动脉粥样硬化　（ＡＳ）斑块的形成。③通过抑制巨噬细胞前体细胞的生　长与抑制成熟巨噬细胞的功能调节炎症反应等。本文　就脂联素与ＡＳ的相关研究进展做一综述。　１脂联素的分子结构及受体概述　１．１　脂联素概述　Ｓｃｈｅｒｅｒ等【２　于１９９５年通过筛选　消减文库的方法在小鼠３Ｔ３２Ｌ１脂肪细胞中成功克隆　出一个新基因，因其编码蛋白的结构与补体因子Ｃｌｑ　相似，且变性聚丙烯酰胺电泳检测分子量为３０ｋＤａ而　被称为脂肪细胞补体相关蛋白３０（Ａｃｒｐ３０），即后又　被命名ＧＢＰ２８、ＡｄｉｐｏＱ；１９９９年被命名为脂联素，编　码脂联素的基因称ａｐＭ１。不同物种的基因位点不同，　人类基因位点在３ｑ２７，而大鼠位于１６号染色体，且具　有多态性，其基因编码２４４个氨基酸开放式读码框，包　含信号肽结构和Ｇ２Ｘ２Ｙ重复序列（６６个氨基酸），Ｃ　端含有一连串芳香族氨基酸残基。脂联素的氨基酸组　成与胶原Ⅶ、ｘ及补体成分Ｃｌｑ具有同源性，相对分　子质量约３０×１０。，在人类属于可溶性防御性胶原家　族成员，含２４４个氨基酸。一级序列分析提示，其包含　四个功能区：前１８个氨基酸的信号肽、２３个氨基酸组　成的氨基端非螺旋功能区、一段２２个胶原重复序列　（包括８个完全重复Ｇｌｙ２Ｘ２Ｐｒｏ及１４个不完全重复　Ｇｌｙ２Ｘ２Ｙ）和１３７个氨基酸组成的羧基端，后者参与形　成羧基端的球形功能区。其在血浆中以低分子质量的　三聚体一二聚体及高分子质量复合体两种形式存在Ｌ３］。　通过对不同性别大鼠研究发现，体内这两种形式含量　不同，而其单体的形成严格依赖于Ｃｙｓ２３９介导的二　硫键的形成。冰冻蚀刻电子显微镜显示其三聚体结构　呈现球一柄状结构：一个大的球体、延伸的胶原柄、柄对　侧的小型球体，且三聚体的形成有赖于Ｃｙｓ２２２残基　［１２］Ｍｕｌｌｅｒ　Ｔ，Ｂｌｕｍ　Ｄ，Ｐｒｚｕｎｔｅｋ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ，Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　［１５］Ｋｌｕｔｅｒ　Ｈ，Ｖｉｅｒｅｇｇｅ　Ｐ，Ｓｔｏｉｚｅ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ　ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅ　ｔｏ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｏｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋ—ｉｎ一２　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｎｅｕ—ｒｏｌ　Ｓｃａｎｄ，ｌ９９８，９８：１４２—１４４．　Ｎｅｕｒｏｌ　Ｓｃｉ，ｌ９９５，ｌ３３（１～２）｛ｌ３４．　［１３］Ｈａｓｅｇａｗａ　Ｙ，Ｉｎａｇａｋｉ　Ｔ，Ｓａｗａｄａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　［１６］管小亭，王春雪，龙　洁，帕金森病患者外周血ＴＮＦ—ａ浓度和　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ＩＬ一６质量浓度的检测及分析［Ｊ］．首都医科大学学报，２００４，２５：　ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ／ｍａｃｒｏｐｈ。ｇｅｓ　ｉｎ　Ｐ—ａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｌ　２３３—２３５。　ｓｃａｎｄ．２０００，１０１（３）：ｌ５９一ｌ６４．　［１７］齐进兰，邓建中，屈宝华．帕金森病患者Ｔ淋巴细胞亚群、ＴＮＦ－　［１４］Ｂｅｓｓｌｅｒ　Ｈ，Ｄｊａｌｄｅｔｔｉ　Ｒ，Ｓａｌｍａｎ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．ＩＬ一１９，ＩＬ一２，ＩＬ一６　ａｎｄ　ａ、ＩＬ一２水平研究［Ｊ］．中国神经免疫学和神经病学杂志，２００４，　ＴＮＦ—ａｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｍｏｎｏｕｃｌｅａｒ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ｌｌ：２４３，　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｐａ—ｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｉｌｍｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，　（收稿日期：２００７一Ｏ｝Ｏｌ；编辑：母存培）　】９９９．５３：】４１—１４５．

・ 2324 •齐齐哈尔医学院学报 2019 年第 40 卷第 18 期 Journal of Qiqihar Medical University ,2019,Vol.40,No. 18

•综述•讲座.

组织蛋白酶在动脉粥样硬化心血管疾病中的研究进展

施炎希王洪巨

【摘要】组织蛋白酶(Cathepsin)是迄今为止研究最多的一种蛋白质，受生理及其他内环境因素的调

节，这些条件同时影响着它的发生、发展及活性。因此,近年来.Cathepsin的异常与癌症、慢性阻塞性肺疾

病、自身免疫性疾病等严重疾病密切相关，其中也包括动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD),其机理可能是

由于Cathepsin的弹性溶解和胶原溶解活性与ASCVD的发生有关，与此同时,Cathepsin在病变的过程中扮

演着非传统角色⑴。而不同的蛋白酶也有着不同的功能，它们几乎存在于包含斑块组织的每种细胞类型

中⑵，其表达程度可能也与动脉粥样硬化斑块(AS)严重程度有着密切联系⑶。本文就Cathepsin与

ASCVD彼此之间的联系及研究进展进行简要阐述。

【关键词】组织蛋白酶；动脉粥样硬化；心血管疾病

［中图分类号］R543.5 ［文献标识码］A DOI: 10.3969/j.issn. 1002-1256.2019.18.036

一、 组织蛋白酶的结构与生物特性

1. 组织蛋白酶的种类与结构:迄今为止,11种人组织蛋白

酶已经确定:B、C、H、F、K、L、O、S、V、W 和 Xo Cathepsin 是由

氨酸、天冬酰胺和半胱氨酸残基形成的保守的活性的三维口

袋，它作为前缘原酶被合成，包含信令肽，前区，重链和轻

链"'J o通过在传递到内质网期间去除信号肽来形成组织蛋

白酶，与此同时，在蛋白水解去除前区后，活性的Cathepsin可

以在晚期内体或溶酶体的酸性区室中产生。

2. 组织蛋白酶的性质与激活过程：组织蛋白酶通常位于

溶酶体和核内体中，以降解内吞和细胞内“不需要的”蛋白

世界中医药２０１５年８月第１０卷第８期　肿瘤坏死因子ＯＬ介导动脉粥样硬化发生　机制的研究进展　周　平　罗　云　邢　娜。　卢　珊　孙桂波　孙晓波　（１哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨，１５００７６；２中国医学科学院北京协和医学院药用　植物研究所药理毒理中心，北京，１００１９３；３黑龙江中医药大学，哈尔滨，１５００４０）　摘要动脉粥样硬化作为一种复杂的炎症性疾病，已严重威胁人类健康。肿瘤坏死因子ｄ是一种多效性的细胞因子，可　通过多种信号通路介导炎症反应。大量研究表明，肿瘤坏死因子０【能够诱导血管内皮细胞、血管平滑肌细胞的损伤，诱导　单核细胞的迁移并与内皮细胞黏附以及泡沫细胞的形成，同时还能影响斑块的稳定性，深度参与动脉粥样硬化的形成和　发展。文章就近年来肿瘤坏死因子　介导动脉粥样硬化发生机制的研究予以综述。　关键词　肿瘤坏死因子仅；动脉粥样硬化；发生机制　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　Ｔｕｍｏｒ　Ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ＦａｃｔｏｒｏＬ　Ｚｈｏｕ　Ｐｉｎｇ　，Ｌｕｏ　Ｙｕｎ　，Ｘｉｎｇ　Ｎａ　，Ｌｕ　Ｓｈａｎ　，Ｓｕｎ　Ｇｕｉｂｏ　，Ｓｕｎ　Ｘｉａｏｂｏ　＇　（１　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｎ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ａｎｄ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈａｒｂｉｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆＣｏｍｍｅｒｃｅ，Ｈａｒｂｉｎ　１５００７６，Ｃｈｉｎａ；　２　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｐｌａｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆＭｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＆　Ｐｅｋｉｎｇ　Ｕｎｉｏｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅ　ｎｇ　１００１９３，Ｃｈｉｎａ；３　Ｈｅｉｌｏｎｇｆｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆＣｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｒｂｉｎ　１５００４０，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ａ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｐｒｏｃｅｓｓ，ｈａｓ　ｔｈｒｅａｔｅｎｅｄ　ｈｕｍａｎ　ｈｅａｌｔｈ　ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ．Ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ａｌｐｈａ　ｉｓ　ａ　ｍｕｈｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｒｅｇａｒｄｅｄ　ｔｏ　ｍｅｄｉａｔｅ　ｔｈｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｂｙ　ａｃｔｉ－　ｖａｔｉｎｇ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ．Ａ　ｌａｒｇｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ａｌｐｈａ　ｃｏｕｌｄ　ｎｏｔ　ｏｎｌｙ　ｉｎｄｕｃｅ　ｔｈｅ　ｉｎ－　ｉｕｒｅ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｅｌｌｓ，ｂｕｔ　ａｌｓｏ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｈｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｆｏａｍ　ｃｅｌｌ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ａｔ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｔｉｍｅ，ｔｈｅ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｌａｑｕｅ　ｍａｙ　ａｌｓｏ　ｂｅ　ａｆｆｅｃｔｅｄ，ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ａｌｐｈａ　ｃｒｕｃｉａｌｌｙ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｍａｄｅ　ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｒｅｓｅａｒｃｈｅｄ　Ｏｆｆ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｄｕｅ　ｔｏ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ａｌｐｈａ．　Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ａｌｐｈａ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　中图分类号：Ｒ９６５．１　文献标识码：Ａ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—７２０２．２０１５．０８．００８　动脉粥样硬化（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）是引发冠心　病、脑梗死等的重要因素，已成为严重威胁人类健康　的常见病和多发病。而炎症反应贯穿整个ＡＳ病理　形成过程，其具有炎细胞浸润、平滑肌细胞增殖迁　移、细胞外基质合成降解紊乱及新生血管增多等特　征　。且Ａｓ的形成不仅与血管狭窄程度有关，还　与动脉粥样硬化不稳定斑块的形成、发展、破裂等密　切相关，而炎症状态的活跃程度也已经成为国际上　鉴定不稳定斑块的公认指标之一。肿瘤坏死因子仅　（ＴＮＦ－　）作为一种强效的促炎症性因子，是介导各　种炎症性反应的关键性因子，大量研究表明，它与干　扰素一＾ｙ（ＩＦＮ一　）、白细胞介素一１（ＩＬ一１）、白细胞介素－ｆ；　（ＩＬ．６）、白细胞介素一８（ＩＬ．８）以及单核细胞趋化蛋　白－１（ＭＣＰ一１）等多种细胞因子共同参与动脉粥样硬　化，是ＡＳ形成过程中的重要因素。近年来，关于　ＴＮＦ－仅与ＡＳ的关系以及其具体作用机制的研究取　得较大进展，我们就ＴＮＦ一　介导ＡＳ发生机制的研　究作一综述。　１　ＴＮＦ一　简介　自１９７５年发现从细菌感染的小鼠血清中的一　种蛋白类物质对肿瘤细胞具有抑制作用并将其命名　为肿瘤坏死因子后，对其的研究便方兴未艾。ＴＮＦ一　仅是一种主要由激活的单核巨噬细胞和Ｔ细胞分泌　的多肽，相对分子质量１７０００，由１５７个氨基酸组成，　基金项目：国家科技重大专项课题，重大新药创制基金（编号：２０１２ｚＸ０９５Ｏ１００１－００４）；哈尔滨商业大学研究生创新项目（编号：ＹＪＳＣＸ２０１４—　３２４ＨＳＤ）　作者简介：周平（１９９Ｏ一），女，在读硕士研究生，从事心血管药理学、中药药效物质基础及其作用机制研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｐＯ５２０＠１６３．ｃｏｍ　通信作者：孙桂波（１９７３一），女，博士，教授，从事中药及天然药物药效物质基础，Ｔｅ１．／Ｆａｘ：（０１０）５７８３３０１３．Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｕｎｇｕｉｂｏ＠１２６．ｃｏｎ；孙晓　波（１９５８一），男，研究员，研究方向：心血管药理学，Ｔｅ１．／Ｆａｘ：（０１０）５７８３３０１３．Ｅ．ｍａｉｌ：ｓｕｎ＿ｘｉ