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自身免疫性脑炎本文选自郭守刚教授《边缘脑炎分类及个体化治疗》一文郭守刚：山东省立医院神经内科副主任；中华医学会神经病学分会青年委员；中国医师协会神经内科医师分会神经感染性疾病专业委员会委员；山东省医学会神经内科学分会秘书一.边缘性脑炎（LE）概述：边缘性脑炎（LE）是一类累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质的自身免疫性疾病。
急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫为主。
二.边缘性脑炎分类：1.病毒感染性边缘性脑炎2.自身抗体介导边缘性脑炎3.自身免疫疾病伴随的边缘性脑炎。
下面重点介绍一下自身抗体介导的边缘性脑炎。
三.自身抗体分类：1.神经元胞内抗原抗体：amphiphysin, Ma2, Ri, Yo, Hu,GAD，CV2；2.细胞表面抗原/突触抗原抗体：NMDA、Gly、mGluR、LGI1、Caspr2、GABA、AMPA1、AMPA2，IgLON5, ATPIA3；3.其它未知抗体。
四.自身抗体介导的边缘性脑炎有以下两个特点：1.副肿瘤性自身抗体（细胞内）2.自身免疫性脑炎抗体（胞表面）表1：副肿瘤性自身抗体（胞内）表2：自身免疫性脑炎抗体（胞表面）五.自身抗体介导的边缘性脑炎临床特点：1.病情进展：前驱期→精神病期→无反应期→不随意运动期→缓解恢复期2.儿童以癫痫发作及行为异常为主，年龄＞18岁者以行为异常为主3.边缘性脑炎的发生可先于肿瘤的发现，平均时间为3-5个月4.合并肿瘤边缘性脑炎患者复发率较低5.各抗体介导的边缘性脑炎临床表现见表（1）及表（2）六.影像学特征：1.颅脑MRI：T2或FLAIR单侧或双侧颞叶内侧高信号，可伴有边缘系统外皮质和皮质下改变,可有增强。
2.fMRI示海马功能障碍。
3.PET：颞叶内侧高或低代谢，敏感性较MR高且早。
4.半数可有边缘系统外结构受累。
5.同一抗体可累及不同部位。
(A.B)颞叶、下丘脑、脑干(C.D)海马、中脑、苍白球七.诊治流程八.边缘性脑炎的诊断标准（副肿瘤神经综合征欧洲网络，2004）：1.癫痫发作、记忆丧失、意识混乱和精神症状；亚急性（数天或最长达12周）起病2.边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据（MRI 、SPECT、PET）；3.５年内证实肿瘤或伴有特征性抗体。
自免脑炎的治疗方法自免脑炎是一种由自免病毒引起的病毒性脑炎，主要通过蚊虫叮咬传播。
一旦感染，患者可能出现发热、头痛、恶心、呕吐、意识障碍等症状，严重时甚至危及生命。
因此，及时治疗自免脑炎至关重要。
下面将介绍一些常见的自免脑炎治疗方法，希望对患者和家属有所帮助。
首先，对于自免脑炎患者，最重要的是要及时就医。
一旦出现发热、头痛、意识障碍等症状，应立即到正规医院就诊，接受专业的治疗。
医生会根据患者的病情，采取相应的治疗措施，包括药物治疗、支持疗法等。
其次，药物治疗是治疗自免脑炎的关键。
目前，常用的治疗药物包括抗病毒药物、解热镇痛药等。
抗病毒药物可以抑制病毒的复制和传播，帮助患者尽快清除病毒，减轻症状。
解热镇痛药可以缓解发热、头痛等不适症状，提高患者的舒适度。
在用药过程中，患者应严格按照医嘱进行用药，避免自行增减剂量或更换药物，以免影响治疗效果。
除了药物治疗，支持疗法也是治疗自免脑炎的重要手段。
患者在治疗期间，应保持充足的休息，避免剧烈运动和过度劳累，有助于提高免疫力，促进康复。
此外，患者还应保持良好的饮食习惯，多摄入富含维生素和蛋白质的食物，帮助身体抵抗病毒，加快康复进程。
除了治疗，预防自免脑炎同样重要。
目前，预防自免脑炎的最有效方法是接种疫苗。
接种自免脑炎疫苗可以有效预防疾病的发生，降低感染的风险。
因此，建议居住在自免脑炎流行地区的人群，尤其是儿童和老年人，及时接种疫苗，保护自己免受疾病的侵害。
总之，自免脑炎是一种严重的传染病，患者一旦感染，需要及时就医接受治疗。
药物治疗和支持疗法是治疗自免脑炎的主要手段，同时预防同样重要，建议居住在自免脑炎流行地区的人群接种疫苗。
希望通过这些方法的介绍，能够帮助患者更好地了解自免脑炎的治疗和预防方法，提高对疾病的认识，保护自己和家人的健康。
自身免疫性脑炎分型、临床表现、诊断、治疗及管理自身免疫性脑炎诊断脑炎综合征的分类包括副肿瘤性脑炎、AE、免疫（病）相关性脑炎综合征、病毒性脑炎以及特发性脑炎。
对脑炎综合征进行临床分类的目的主要是为了实施针对性治疗。
AE是一类由于免疫系统与中枢神经系统相互作用而导致的急性或亚急性炎性疾病。
临床上符合脑炎综合征的主要表现，以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构，同时具有未检出病毒抗原核酸及包涵体的神经病理学特点，需要有明确责任抗体或相信有责任抗体介导。
图 1. 脑炎综合征分类AE核心表型包括：癫痫样发作、口舌-面肌张力障碍样发作；小脑性共济失调、肢体与躯干舞蹈手足徐动、重复细微手与前臂运动、肌张力障碍与肌强直；认知障碍、睡眠障碍、重复语言等。
首先需要了解致病性抗体的概念。
根据是否致病可将自身抗体分为致病性抗体和伴随抗体。
经典的致病性自身抗体应满足如下评判指标：1）大多数患者的血清或脑脊液中应存在自身抗体，或与健康个体相比抗体滴度升高；2）运用免疫组化方法，可在病灶处观察到免疫球蛋白与靶抗原结合；3）血浆置换或特异性免疫球蛋白吸附去除血循环中的免疫球蛋白有治疗效果；4）通过注射患者血清或纯化免疫球蛋白可将疾病表型转移至实验动物；或用相应靶抗原在易感动物致敏能得到疾病表型。
责任抗体是与特定阶段临床表型具有因果关系的致病性抗体，它决定了该阶段病程神经免疫病的发生、发展和转归；并且责任抗体必须与核心表型相对应。
定位和定性是神经免疫疾病表型刻画的基础，症状、体征的特征和演变在空间与时间维度上的特定组合就构成了此类疾病的表型。
自身抗体与靶组织抗原表位结合特定部位受累，形成相对独特的核心临床表型。
责任抗体的核心在于从空间维度和时间维度与特定表型进行因果关系判断（图 3），具有因果关系的抗体即为责任抗体。
空间因果关系方面，AE 具有特定的分子基础，例如抗 GABAA 受体脑炎在颅脑磁共振上表现为大片融合型病灶及斑点型病灶，并非 GABAA 受体所有 3 个亚基均发挥作用，而主要是 GABAA 受体β3 亚基导致病灶的发生。
副肿瘤性和自身免疫性脑炎引言—神经系统副肿瘤综合征是与系统性癌症有关的一组异质性神经系统疾病，并由除转移瘤、代谢和营养缺陷、感染、凝血病或癌症治疗副作用之外的机制引起。
这些综合征可能影响从大脑皮层至神经肌肉接合处的神经系统和肌肉的任何部分，损害一个或多个区域。
边缘性脑炎(limbic encephalitis, LE)是指局限于边缘系统结构的一个炎性过程，引起认知损害伴随知觉障碍、心境改变和睡眠障碍。
但是，病理学和临床及放射学的异常发现常常不局限于此。
副肿瘤性和非副肿瘤性脑炎有许多共同的临床特点，也有一些明显不同的特点。
疗效可能显著，但也高度可变。
本专题将讨论副肿瘤性和自身免疫性脑炎。
副肿瘤综合征的概述和其他副肿瘤疾病将单独讨论。
(参见“神经系统副肿瘤综合征概述”和“累及周围神经及肌肉的副癌综合征”和“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”和“副肿瘤性小脑变性”和“眼阵挛-肌阵挛-共济失调”)临床和病理学概述—副肿瘤性脑脊髓炎以神经系统数个区域受累为特点，包括颞叶-边缘叶区域、脑干、小脑、脊髓、后根神经节和自主神经系统[1,2]。
病变的分布和症状不同。
病理学检查通常提示血管周围和间质中T淋巴细胞炎性浸润、神经胶质增生、噬神经细胞结节和神经元丢失。
除T细胞浸润外，B细胞优先聚集在血管周围，且可能与浆细胞浸润有关[3,4]。
这些发现常常比症状提示的更广泛且可能涉及中枢神经系统、后根神经节或自主神经元的任何区域。
大多数副肿瘤性脑脊髓炎患者有抗Hu-抗体[也叫做抗神经元核抗体(antineuronal nuclear antibodies, ANNA-1)](表1)[1,5,6]。
这些抗体针对神经元特异性RNA结合核蛋白(图片1)，且与副肿瘤性感觉神经元病和脑脊髓炎有关[1,5,7]。
靶抗原表达高度局限于神经系统和肿瘤[2]。
实际上，所有癌症类型都可导致副肿瘤性脑脊髓炎或其变异型(LE、脑干脑炎、脊髓炎)[1,2]。
但是，约75%的患者其基础肿瘤是小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。
这在纳入超过500例患者的4项大型病例系列研究中得到了证实[1,5,6,8]。
由于这种肿瘤体积小，所以肿瘤通常在出现神经系统综合征时尚未诊断，且可能难以证实。
这与大多数SCLC(超过60%)在诊断时已广泛转移的事实形成了鲜明对比。
(参见“肺小细胞癌的病理生理学及分期”)脊髓炎—副肿瘤性脊髓炎是作为脑脊髓炎的一部分发生，通常伴SCLC 出现。
这些患者常常出现感觉神经元病(即，后根神经节受累)，且在他们的血清和脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中有抗-Hu抗体[1,2]。
也有关于运动神经元综合征的描述。
(参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”)边缘叶脑炎—副肿瘤性和自身免疫性LE以急性或亚急性心境和行为改变、短期记忆问题、复杂-部分性癫痫发作和认知功能障碍为特点[9-11]。
也可能发生下丘脑功能障碍，表现为过热、嗜睡和内分泌异常。
约2/3的LE患者发生神经系统多灶性受累(如脑脊髓炎)。
症状常常在数日至数周期间进展；但也有进展更为缓慢(为期数月)的表现[9]。
虽然大多数病例系列是成人患者，但也有报道年龄小于1岁的LE儿童[11,12]。
脑电图发现包括局灶性或泛发性缓慢活动和/或癫痫样活动，这种活动在颞叶区域最大[10]。
磁共振成像(magnatic resonance imaging, MRI)可显示内侧颞叶的高信号和/或对比增强区域。
正电子发射断层扫描术(Positron emission tomography, PET)可显示内侧颞叶的高代谢[13]。
与副肿瘤性LE有关的最常见的肿瘤是肺癌(通常是SCLC)、精原细胞瘤和其他睾丸肿瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。
神经病学症状通常在肿瘤发现的数周或数月之前出现。
相关自身抗体的类型随肿瘤类型的不同而不同(表1)。
大多数SCLC患者的血清和脑脊液中有抗-Hu或CV2/CRMP5抗体，且他们更可能出现副肿瘤性脑脊髓炎的其他表现[10,14]。
脑干脑炎—副肿瘤性脑干功能障碍常常在其他副肿瘤综合征的病程中发生，例如LE、小脑变性或多灶性脑脊髓炎[1]。
但是在一些患者中，神经系统的症状和病理表现(如血管周围和间质浸润、神经胶质增生和神经元丢失)仅出现于脑干(图片2)[2]。
菱脑炎这个术语有时用于表示影响脑干的炎症疾病[15]。
这些患者可能出现局限于脑桥和/或延髓的大范围症状，包括核上性、核间性和核性眼外运动缺陷、斜视眼阵挛、眼球震颤、吞咽困难、构音困难、感音神经性耳聋、三叉神经感觉缺失、中枢性通气不足和眩晕[1,16,17]。
已发现许多不同的潜在肿瘤。
在副肿瘤性脑脊髓炎中发现的任何抗体都可与主要的脑干功能障碍有关(表1)。
SCLC患者通常有抗-Hu抗体[1,17]，而大多数睾丸癌患者有抗-Ma2抗体[18]。
抗-Hu脑干脑炎也被描述为与乳腺癌、肾上腺样瘤和前列腺腺癌关联；在罕见情况下，抗-Hu脑干脑炎见于无癌症患者中[17]。
特异性抗体相关综合征细胞内抗原的抗体抗-Hu脑脊髓炎—抗-Hu(也被称作ANNA-1)副肿瘤综合征通常是多灶性的，影响颞叶、脑干、小脑、背神经根和/或自主神经系统[1,5,8,9]。
在许多患者中，症状从后根神经节开始且可能保持限于此，引起亚急性感觉神经元病(参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”，关于‘亚急性感觉神经元病’一节)[1,5]。
其他有抗Hu抗体的患者表现为更局限的脑干脑炎或LE[1,17]。
非惊厥性癫痫发作的表现已在大量病例报道中被描述[19-22]。
在大多数有脑炎和抗-Hu抗体的患者中，几乎都发现SCLC[5,8,9]。
一些患者有其他癌症类型；约15%的患者没有发现癌症[5,8]。
儿童患自身免疫性脑炎(而不是副肿瘤性脑炎)的可能性似乎更高；法国神经系统副肿瘤综合征参考中心(French Paraneoplastic Neurological Syndrome Reference Center)发现，与243例抗-Hu相关脑炎成人患者均有癌症相比，8例抗-Hu相关脑炎患儿中有6例无癌症[23]。
副肿瘤性脑脊髓炎的早期识别和迅速抗肿瘤治疗对稳定神经系统症状很重要，有时还可改善神经系统症状。
在一项纳入200例有副肿瘤性脑脊髓炎和抗Hu抗体患者的病例系列研究中，抗肿瘤治疗改善或稳定神经系统的可能性显著较大(OR 4.56)，而死亡率较低[未治疗的死亡相对危险度(relative risk, RR)2.56]有关[5]。
在更小比例的患者中，单用免疫治疗(如皮质类固醇、免疫球蛋白、血浆交换等)或与抗肿瘤治疗联用也可使病情稳定[8,24]。
一项报道介绍了2例抗Hu抗体相关性副肿瘤性脑脊髓炎患者使用利妥昔单抗获得改善[25]。
在儿童中，这种综合征对治疗的抵抗性似乎更大，且与难治性癫痫和认知损害的长期后遗症有关[23]。
神经功能障碍是常见的死亡原因，特别是存在脑干和自主神经功能障碍时[1]。
但是，生存时间延长与肿瘤消退有关[5,26]。
神经功能罕见自发性改善[27]。
Ma2相关脑炎—睾丸癌与抗-Ma2(也被称作抗-Ta)抗体有关[18]。
Ma2抗原在神经元和睾丸肿瘤中选择性表达(图片1)。
Ma2与Ma1同源，后者是与其他神经系统副肿瘤综合征有关的基因，特别是脑干和小脑功能障碍(表1)[4,28]。
Ma2相关脑炎的临床表现与经典的副肿瘤性LE不同。
在一项纳入了38例抗-Ma2脑炎患者的病例系列研究中，34例(89%)发生单纯性或组合性边缘叶脑病(27例)、间脑脑病(13例)或脑干脑病(25例)[4]。
这些大脑区域常见MRI异常，且脑脊液常见炎性改变。
4例患者发生其他综合征，包括2例以小脑性共济失调为主(维持稳定数年)和2例脊髓病。
其他突出的神经病学特征包括白天过度睡眠和眼球运动异常，特别是垂直凝视麻痹(有时发展为全眼外肌麻痹)。
3例患者发生非典型帕金森症，2例患者发生重度运动功能减退综合征。
另一项病例报告描述了一例患者其综合征包括上肢肌萎缩伴相关的颈髓病变[29]。
睾丸生殖细胞肿瘤是最常见的相关肿瘤，在上述病例系列研究发现的34例伴有癌症的患者中，18例患者为睾丸生殖细胞肿瘤[4]。
在此情况下可能需要行睾丸切除术，以揭示微小的睾丸生殖细胞肿瘤形成。
在6例Ma2相关脑炎男性患者(年龄26-40岁)中确实如此，且采用其他严格检查也没有发现其他癌症的证据[30]。
由于新发生睾丸增大、睾丸微钙化和/或隐睾症，发现所有6例男性都有睾丸癌的风险。
也有性腺外生殖细胞肿瘤伴该综合征的报道[31,32]。
睾丸生殖细胞肿瘤的诊断将单独讨论。
(参见“睾丸生殖细胞肿瘤的临床表现、诊断及分期”)在34例Ma2脑炎患者中，有15例患者有共存的Ma1抗体，且在除睾丸癌外的肿瘤(通常是肺癌)患者中显著更常见[4]。
与仅有Ma2抗体的患者相比，这些患者更可能发生共济失调且预后更差。
Ma2相关脑炎比其他类型的副肿瘤性脑脊髓炎对肿瘤治疗和免疫治疗的反应更好[31]。
上文引用的病例系列研究中，在33例有结局信息的患者中有18例神经系统状况得到改善或稳定[4]。
与改善或稳定显著有关的特点包括：男性、年龄45岁或以下、对治疗完全应答的睾丸肿瘤、无抗Ma1抗体和有限的中枢神经系统受累。
然而，在其他患者中也可产生积极的治疗反应[33]。
抗CRMP5脑脊髓炎—脑衰蛋白反应调节蛋白5(collapsin-responsive mediator protein-5, CRMP5)的抗体与副肿瘤性脑炎有关。
皮质症状常常不限于边缘系统；已在部分受累患者中描述了特征性症状，包括小脑性共济失调、舞蹈病、颅神经病、嗅觉和味觉丧失和/或视神经病变[34-38]。
最常见的相关癌症是SCLC和胸腺瘤。
通过抗癌治疗和皮质类固醇治疗获得改善的病例已有报道。
与这些抗体相关的其他副肿瘤综合征包括轴索型感觉运动神经病、葡萄膜炎和视神经炎。
其他—副肿瘤性僵人综合征与抗两性蛋白抗体有关。
该病可能伴有脑病[39]。
(参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”，关于‘僵人综合征’一节)在少数LE患者中已识别出对细胞内抗原的其他免疫应答(CRMP3-4、腺苷酸激酶5、BR丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、谷氨酸受体2和Ri)[40-44]。
其他细胞内抗原的特征有待描述。
突触蛋白抗体—这组疾病与对突触蛋白的自身免疫性有关[45,46]。
这种靶抗原在神经元传递和可塑性中起关键作用。
如下所述，这些综合征与癌症的相关性不确定。
虽然患者常常受到严重影响，但这些疾病本身却对免疫调节治疗有高度反应性。
这时，对这些患者的治疗方法是基于对有抗NMDA受体脑脊髓炎患者的治疗经验，而抗NMDA受体脑脊髓炎患者是目前为止所研究的最大型的一组患者。
