二甲双胍的心血管保护作用

二甲双胍的抗肿瘤作用①　

王静璐　史惠蓉②　郑州大学第一附属医院妇产科（河南郑州）４５００５２　中国妇幼保健２０１５年第３０卷　

・综述・　

中国图书分类号Ｒ９６９－３　文献标识码Ａ　文章编号１００１－４４１１（２ｏｌｓ）２４－４２４４－０４；ｄｏｉ：１０．７６２０／ｚｇｆｙｂｊ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－４４１１．２０１５．２４．５７　二甲双胍作为双胍类口服降血糖药的一种，通过　险¨　。临床上治疗多囊卵巢综合征患者仍然面临很　

提高胰岛素的敏感性降低血糖而广泛应用于２型糖尿　多挑战。治疗主要针对调整月经周期、降低血雄激素　

病患者。近些年流行病学调查研究发现二甲双胍有抗　水平、改善胰岛素抵抗及诱发排卵。二甲双胍可抑制　

肿瘤的作用¨　，在大量的文献报道中可以看到二甲　肝脏合成葡萄糖，增加外周组织对胰岛素的敏感性。　

双胍对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌等均能有　可通过降低胰岛素及雄激素水平，同时升高性激素结　

效降低疾病患病风险　。本文将就二甲双胍的抗肿　合球蛋白的水平，从而提高了多囊卵巢综合征妇女的　

瘤作用及其临床应用前景做一综述。　内分泌参数如葡萄糖耐量和排卵率¨¨。　

１．３在其他方面的应用　１二甲双胍的临床应用　

１．１在糖尿病中的应用二甲双胍自１９５７年上市以　

来，应用于临床已超过５０年的历史。因其降糖作用　

显著，且不降低基础血糖值，副作用较小，价格便宜　

等优点而广泛应用于临床，现已成为全球应用最广泛　

的口服降糖药之一，同时也是美国糖尿病研究院和欧　

洲联盟糖尿病协会推荐的治疗２型糖尿病的一线用　

药。二甲双胍降血糖的机制可能是：①二甲双胍能够　

抑制肝糖原的异生作用（将非糖物质转化异生为葡　

糖糖），同时减弱肝脏糖原的输出作用；②能够增强　

局部组织对胰岛素的敏感性，促进体内组织对葡萄糖　

的摄取和利用；③能够抑制人体肠壁对葡萄糖的吸　

收；④可以有效抑制体内胆固醇的合成，从而降低机　

体总胆固醇和甘油三酯水平　。在临床工作中，注　

ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣７３８６.２０１９.１０.０３３􀅰综述与讲座􀅰二甲双胍作用新机制

侯晓宇　宋桉　宋光耀

作者单位:０５００００　石家庄市ꎬ河北医科大学研究生学院内科教研室河北省代谢病重点实验室(侯晓宇)ꎻ中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室(宋桉)ꎻ河北省人民医院内分泌科(宋光耀)通讯作者:宋光耀ꎬ０５００５１　石家庄市ꎬ河北省人民医院内分泌科ꎻＥ￣ｍａｉｌ:ｓｇｕａｎｇｙａｏ２＠１６３.ｃｏｍ 【摘要】 二甲双胍是全世界多个指南推荐的在没有禁忌时２型糖尿病的一线降糖用药ꎬ其作用机制一直备受关注ꎬ然而至今仍未完全明确ꎮ经典理论认为二甲双胍可直接作用于肝细胞ꎬ通过活化ＡＭＰＫ等机制来发挥其降糖功效ꎮ近期ꎬ研究发现二甲双胍可调节肠道菌群ꎬ减少肠道菌群中的脆弱拟杆菌ꎬ使特定胆汁酸升高ꎬ进而以不依赖ＡＭＰＫ的方式抑制肠道ＦＸＲ信号ꎬ从而达到降糖作用ꎻ一些研究还发现二甲双胍通过抑制果糖１ꎬ６￣二磷酸酶￣１的活性ꎬ从而降低肝脏葡萄糖生成ꎮ还有不同的研究发现二甲双胍具有调节肠道菌群从而延缓衰老的功效ꎬ并有研究发现二甲双胍在抗癌方面也有着很好的作用ꎮ本文就近几年对二甲双胍新的作用机制研究结果进行综述ꎮ【关键词】　二甲双胍ꎻ肠道菌群ꎻＦＸＲ轴ꎻ果糖１ꎬ６￣二磷酸酶￣１ꎻ延缓衰老ꎻ抗癌【中图分类号】　Ｒ９６６ 【文献标识码】　Ａ 【文章编号】　１００２－７３８６(２０１９)１０－１５６９－０４Ｎｏｖｅｌａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ＨＯＵＸｉａｏｙｕꎬＳＯＮＧＡｎꎬＳＯＮＧＧｕａｎｇｙａｏ.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬＨｅｂｅｉＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ'ｓＨｏｓｐｉｔａｌꎬＨｅｂｅｉꎬＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００５１ꎬＣｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｓｔｈｅｆｉｒｓｔ￣ｌｉｎｅａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｉｆｉｔｉｓｎｏｔｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｅｄａｎｄｔｏｌｅｒａｔｅｄꎬａｎｄｉｔｓａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｈａｓｂｅｅｎｐａｉｄｍｕｃｈａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏꎬｈｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓａｂｏｕｔｉｔｓｔｉｌｌｅｘｉｓｔ.Ｔｈｅｃｌａｓｓｉｃｔｈｅｏｒｙｃｏｎｓｉｄｅｒｓｔｈａｔｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｃｔｓｄｉｒｅｃｔｌｙｏｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｔｏｐｒｏｄｕｃｅｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃｅｆｆｅｃｔｓｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ(ＡＭＰＫ)ａｃｔｉｖｉｔｙ.ＲｅｃｅｎｔｌｙꎬｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｍｅｔｆｏｒｍｉｎｃａｎｍｏｄｕｌａｔｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔｆｌｏｒａꎬｄｅｃｒｅａｓｅＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔｆｌｏｒａｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｌｅａｃｉｄｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＦＸＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎａｎＡＭＰＫ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒꎬｓｏａｓｔｏｌｏｗｅｒｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅ.Ｓｏｍｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｍｅｔｆｏｒｍｉｎｃａｎｄｅｃｒｅａｓｅｔｈｅｇｌｕｃｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｌｉｖｅｒｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｆｒｕｃｔｏｓｅ￣１￣６￣ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅꎬｍｏｒｅｏｖｅｒꎬｔｈｅｏｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈａｓｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｅｌａｙｉｎｇｓｅｎｉｌｉｔｙｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔｆｌｏｒａꎬａｎｄｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈａｓｂｅｔｔｅｒａｎｔｉｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｓ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｎｅｗａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｒｅｓｕｌｔｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ.【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎꎻｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔｆｌｏｒａꎻＦＸＲａｘｉｓꎻｆｒｕｃｔｏｓｅ￣１￣６￣ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅꎻｄｅｌａｙｉｎｇｓｅｎｉｌｉｔｙꎻａｎｔｉｃａｎｃｅｒ 二甲双胍是指南推荐的在无禁忌且患者能耐受情况下２型糖尿病患者的首选降糖用药[１]ꎮ自１９５７年用于治疗２型糖尿病至今历经长期临床实践ꎬ表明该药具有良好的降糖效果、较低的价格、广泛的适应证以及较少的副作用ꎮＵＫＰＤＳ、ＰＲＥＳＴＯ、ＨＯＭＥ及ＤＤＰ等大型临床试验已明确肯定了其对糖尿病长期防治的有效性和安全性[２ꎬ３]ꎮ不仅如此ꎬ二甲双胍在降低各种相关并发症的发生以及全因死亡风险方面也显示出了显著的优势ꎮ对于二甲双胍的作用机制一直备受关注ꎬ然而目前仍未完全明确ꎮ目前认为二甲双胍主要通过抑制线粒体呼吸复合物Ｉꎬ提高５’￣磷酸腺苷(ＡＭＰ)水平ꎬ激活ＡＭＰ活化蛋白激酶(ＡＭＰＫ)以降低肝脏葡萄糖生成ꎬ从而发挥其抗高血糖作用ꎮ近期一些研究发现了二甲双胍可通过抑制果糖１ꎬ６￣二磷酸酶￣１的活性达到降糖的新靶点ꎮ近年研究发现二甲双胍除降糖外的其他可喜作用ꎬ如通过抑制肠道ＦＸＲ轴信号来调节稳态ꎬ改善代谢紊乱ꎻ通过调节肠道菌群以延缓衰老及抗癌功效[２ꎬ３]ꎮ本文主要对近年二甲双胍新的药理机制进行综述ꎮ１　二甲双胍降糖新机制 目前主要认为二甲双胍通过降低肝脏葡萄糖异生(ｈｅｐａｔｉｃｇｌｕｃｏｓｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎꎬＨＧＰ)来发挥其抗高血糖作用ꎮ这种抑制作用被认为是通过抑制线粒体呼吸复合体Ⅰꎬ从而升高５’￣腺苷单磷酸(ａｍｐ)水平和激活ＡＭＰＫ来完成的ꎮ另有理论认为二甲双胍通过抑制３￣磷酸甘油脱氢酶活性来增强肝细胞质氧化还原状态ꎬ从而降低血糖水平ꎮ一项研究表明ꎬＡＭＰＫ对乙酰辅酶ａ羧化酶(ＡＣＣ)磷酸化的抑制在二甲双胍诱导的胰岛素作用改善中发挥着重要作用ꎬ从而维持肝脏脂质的稳态[４]ꎮ有实验发现ꎬ肝脏中缺乏ＡＭＰＫ小鼠的血糖与野生型小鼠无明显差距ꎬ且应用二甲双胍仍有良好降糖作用ꎬ缺乏ＡＭＰＫ的肝细胞与野生肝细胞相比ꎬ在血糖生成以及胶质基因表达方面表现相同ꎬ这一发现使得二甲双胍通过抑制ＡＭＰＫ降低血糖这一机制受到了挑战[５]ꎮ 研究发现ꎬ二甲双胍可通过多种途径降低肝糖异９６５１河北医药２０１９年５月第４１卷第１０期　ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２０１９ꎬＶｏｌ４１ＭａｙＮｏ􀆰１０生ꎬ包括减弱胰高血糖素升高ｃＡＭＰ的水平及其促进肝糖异生的能力或直接抑制线粒体中３￣磷酸甘油酸脱氢酶ꎬ减少胞浆内游离[ＮＡＤＨ]∶[ＮＡＤ＋]ꎬ以降低乳酸在糖异生过程中的利用率[６]ꎮ研究发现ＡＭＰ类似物￣ＡＩＣＡＲ可显著降低缺乏ＡＭＰＫ肝细胞的血糖生成[５ꎬ７]ꎬ这提示ＡＭＰꎬ而不是ＡＭＰＫꎬ在抑制肝糖异生过程中发挥着重要的作用ꎮ该研究还发现[ＡＭＰ]∶[ＡＴＰ]比值的升高与肝细胞血糖生成也有密切联系[５]ꎮ 糖异生的过程需要极高的能量供给ꎬ这使得肝细胞需要维持能量稳定以使得能量供需平衡ꎮ肝细胞自身具有控制肝糖原异生速率的机制ꎬ而果糖￣２￣磷酸激酶１(ＦＢＰ１)是其中重要的一环[８]ꎮＦＢＰ１催化果糖￣１ꎬ６￣２磷酸水解生成果糖￣６￣磷酸ꎬ并在过程中生成二价无机磷酸盐ꎮＦＢＰ１是控制糖异生过程中酶作用速率的关键一环ꎬＦＢＰ１缺乏者会出现低血糖及酸中毒[９]ꎮ正是由于ＦＢＰ１在糖异生过程中如此重要的作用ꎬ近期Ｈｕｎｔｅｒ等[１０]实验发现ＦＢＰ１具有一突变位点可使得在不影响果糖１ꎬ６￣２磷酸的情况下降低其对ＡＭＰ敏感性ꎬ且敲入这个位点的小鼠对二甲双胍的反应性显著下降ꎮ同样给予糖尿病小鼠高脂饮食的条件下ꎬ敲入ＦＢＰ１突变位点的小鼠应用二甲双胍效果明显差于野生型小鼠ꎮ这一研究发现了二甲双胍降糖作用的一个新靶点ꎬ这将为进一步研究将ＦＢＰ１作为降低血糖新靶点打下基础ꎮ２　二甲双胍可调节肠道菌群改善代谢紊乱 肠道菌群作为人体重要的共生部分ꎬ影响着宿主营养、能量代谢及免疫情况ꎮ肠道菌群失调会引起如糖尿病、心血管疾病及炎性肠病多种慢性疾病[１１ꎬ１２]ꎮＨａｒｔｍａｎ等[１３]研究发现肥胖人群体内厚壁菌群的数量增多ꎬ而拟杆菌数目减少ꎮ测序比较肥胖小鼠和正常小鼠的肠道基因组发现ꎬ二者基因构成方面存在差异ꎬ且肥胖小鼠肠道内的微生物含更多参与能量代谢的基因ꎬ使其更容易从食物中获取能量而导致肥胖ꎮＺｈａｎｇ等[１４]研究发现ꎬ产丁酸菌如Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ(阿克曼西亚粘菌类ꎬ或黏液产生菌)和Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｎｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ(普氏粪杆菌)的数量在健康人群较糖尿病前期人群多ꎬ拟杆菌数在糖尿病人群中仅为糖尿病前期或健康人群的５０％左右ꎬ特别是菌群的纲数目在糖尿病人群中呈明显减少趋势ꎮ有实验表明ꎬ肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌的数目与血糖水平呈现负相关[１５]ꎮＭｕｌｄｅｒｓ等[１６]研究发现高脂饮食显著改变了肠道菌群构成ꎮ 肠道菌群在人体代谢中起着如此至关重要的作用ꎬ这使得人们开始考虑将肠道菌群作为改善代谢紊乱、治疗相关疾病的靶点ꎮ新近研究表明ꎬ高脂饮食小鼠服用二甲双胍６周后血糖降低效果显著ꎬ同时其肠道微生物变化明显ꎬ以Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ数量增加为特征[１７]ꎮ体外研究证实ꎬ培养液中加入二甲双胍ꎬＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ数量也会增加ꎬ这说明二甲双胍对Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ增殖可能具有直接作用ꎬ二甲双胍的降糖作用效果与肠道菌群及代谢相关[１８]ꎮ另有研究发现ꎬ二甲双胍可以引发２型糖尿病患者肠道微生物的有利改变ꎬ从而增强细菌产生特殊类型短链脂肪酸的能力ꎬ比如丁酸和丙酸等ꎬ这些短链脂肪酸可从多种途径有效降低血糖水平[１９]ꎮ 近期ꎬＳｎｎ等[２０]对新诊断为２型糖尿病且起始应用二甲双胍治疗３ｄ的患者进行了基因组及代谢统计分析ꎬ发现肠道菌群改变ꎬ脆弱拟杆菌显著减少ꎬ肠道中的甘氨熊去氧胆酸(ＧＵＤＣＡ)和牛磺熊去氧胆酸(ＴＵＤＣＡ)水平上升ꎻ这一过程伴随着肠道法尼酯Ｘ受体(ＦＸＲ)信号通路的抑制ꎮＧＵＤＣＡ和ＴＵＤＣＡ是ＦＸＲ拮抗剂ꎬ二甲双胍通过抑制脆弱拟杆菌生长、降低该菌的胆盐水解酶活性ꎬ使ＧＵＤＣＡ水平升高ꎬ以不依赖于肠道ＡＭＰＫ的方式ꎬ抑制肠道ＦＸＲ信号ꎬ发挥改善代谢的作用ꎻ研究同时发现ꎬ高脂喂养的肥胖小鼠口服ＧＵＤＣＡꎬ可抑制肠道ＦＸＲ信号ꎬ并使血液ＧＬＰ￣１上升ꎬ改善血糖稳态ꎮ这一研究结果深化了对二甲双胍作用机制的认知ꎬ表明二甲双胍可通过调节肠道菌群ꎬ增加ＧＵＤＣＡ、抑制ＦＸＲ来达到降低血糖、维持血糖稳态的作用ꎬ并可通过这种作用机制改善机体代谢稳态ꎬ这或可成为治疗肥胖及其引起的相关代谢疾病的新药物靶点ꎮ３　二甲双胍调节血糖延缓衰老 二甲双胍是２型糖尿病降低血糖的一线用药ꎬ而越来越多的流行病学数据和实验模型发现二甲双胍具有来对抗年龄相关疾病如心血管疾病及肿瘤的作用[２１]ꎬ而二甲双胍发挥如此作用的具体详细的作用机制仍存在争议ꎮ新研究证据发现二甲双胍可以重构菌群组成[２２－２５]ꎬ增加有益菌种生长ꎬ降低有害菌种丰度ꎮ例如应用二甲双胍者体内Ｆ核酸杆菌的减少ꎬ可使其最终罹患大肠癌事件减少[２６ꎬ２７]ꎮ 衰老是一种渐进的、普遍的、全身的、低级别的、慢性的无菌炎症过程ꎬ伴随着代谢功能的逐渐下降ꎬ与年龄增长相关的空腹血糖增加及可能出现的年龄相关疾病发生就是代谢功能下降的表现ꎮ二甲双胍低廉的价格及较高的安全性使得其可以在包括非糖尿病患者人群中长期使用ꎮ近期Ｂａｎｎｉｓｔｅｒ等[２８]的一项回顾研究０７５１河北医药２０１９年５月第４１卷第１０期　ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２０１９ꎬＶｏｌ４１ＭａｙＮｏ􀆰１０

二甲双胍合适剂量有效干预心血管危险因素

在众多降糖药物中,二甲双胍(是一种具有多方面优势的药物,不仅可以很好

地降低血糖,而且能有效干预多种心血管危险因素,从而降低心血管疾病风险,达到糖尿病治疗的最终目的。从问世至今,二甲双胍已经走过了50年历程,而且在糖尿

病治疗中的地位越来越高,目前被多个国际指南和共识推荐为唯一的一线治疗药

物。 ● 2002年英国国家临床技术研究所(NICE)2型糖尿病临床指南推荐:对于BMI >

25的患者,二甲双胍是常规首选的降糖药物;对于BMI < 25的患者,二甲双胍也作为可选择降糖药物。

● 2005年国际糖尿病联盟(IDF)西太区2型糖尿病指南推荐:在饮食、锻炼和体

重控制下,超重患者血糖仍不能达标时,二甲双胍为唯一首选药物。正常体重患者血糖仍不能达标时,二甲双胍为可选药物之一。

● 2005年IDF全球2型糖尿病指南推荐:除非有肾脏损伤的证据或风险,否则2型糖尿病患者应开始就使用二甲双胍治疗(二甲双胍本身不会对肾功能有影响,但

肾功能受损可能会造成二甲双胍的蓄积)。

● 欧洲糖尿病研究学会 (EASD)/美国糖尿病学会(ADA) 最新2型糖尿病治疗专家共识推荐:2型糖尿病一经诊断,就采用生活方式干预加二甲双胍治疗,并且在

糖尿病治疗路径中,二甲双胍贯穿治疗始终。 二甲双胍的剂量不同,其疗效与安全性也有所差异。为此,临床医生需要在二甲

双胍疗效和安全性之间寻求一个平衡点,即寻找合适的治疗剂量,以获得最佳疗效

和安全性,最大程度地干预心血管疾病危险因素。 二甲双胍全面干预心血管危险因素,较大剂量疗效更佳

1. 二甲双胍降糖疗效呈剂量依赖性 Garber AJ等进行了一项为期14周的剂量依赖性研究。451例空腹血糖水平至

少>180 mg/dl的患者被随机分配接受安慰剂或二甲双胍治疗11周。二甲双胍的剂量分别为每日500 mg、1000 mg、1500 mg、2000 mg或2500 mg。结果显示,

二甲双胍的作用机制新进展

二甲双胍是经典的降糖药物，发挥着2型糖尿病药物治疗基石的作用，在临床应用已有60多年。其主要降糖机制包括：（1）激活腺苷酸活化蛋白激酶，促进葡萄糖转运蛋白转移到肝细胞膜，增强肝细胞中胰岛素受体的活性；（2）抑制脂肪细胞中甘油三酯分解，抑制肝脏和骨骼细胞中脂肪积累，降低血液中的游离脂肪酸；（3）减轻高脂饮食引起的炎症；（4）抑制肠道对葡萄糖的吸收；（5）通过增加胰岛素非依赖性组织中葡萄糖的利用率，二甲双胍减轻胰岛素抵抗对靶器官的影响。由于二甲双胍的代谢调节作用，指南也推荐二甲双胍用于糖尿病预防。本文汇总分析二甲双胍最新作用机制的研究进展，为其临床获益背后的作用特点提供探讨和思考。

一、糖代谢调节作用机制

二甲双胍主要通过AMPK通路和非AMPK通路两种方式调节糖代谢。AMPK由α、β、γ三大亚基构成，当细胞内单磷酸腺苷增多时，肝激酶B1被激活，它可以直接磷酸化α亚基苏氨酸172（Thr172位点）激活AMPK；AMP增多也可通过直接结合γ亚基CBS区域变构激活AMPK。我国研究证实，临床相关浓度的二甲双胍结合γ分泌酶复合物中的早老素增强因子2蛋白，再结合ATP6AP1蛋白募集到溶酶体空泡型ATP酶复合物上，导致空泡型ATP酶变构，便于LKB1募集到溶酶体，接触并激活AMPK。

非AMPK通路中二甲双胍可抑制线粒体内膜电子传递链复合物Ⅰ，导致产生的三磷酸腺苷降低，AMP水平增加，继而抑制糖异生关键酶果糖-1，6-二磷酸酶，并变构激活糖酵解关键酶磷酸果糖激酶，抑制甘油和乳酸转化为血糖。通过与METC复合物Ⅳ相互作用降低其酶活性，二甲双胍间接抑制氧化还原穿梭酶-线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶，减少甘油转化引起的糖异生。二甲双胍还通过激活生长分化因子15，促进葡萄糖从肠壁排至肠腔等方式调节糖代谢。

二、减少糖尿病并发症的机制

糖尿病慢性并发症发病机制复杂，与胰岛素抵抗、高血糖、慢性炎症、血管内皮细胞功能紊乱等因素有关。体内糖脂代谢失衡会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，直接或间接引起全身广泛血管损伤，引发血管并发症。大多数器官（心脏、大脑、外周血管系统）同时受到糖尿病大血管病变和微血管病变的影响，视网膜和肾脏主要受微血管病变影响。英国前瞻性糖尿病研究结果提示，新诊断T2DM患者强化降糖后微血管和大血管获益明显，早期严格控糖的远期记忆效应明显。通过AMPK依赖或非依赖途径，二甲双胍减缓了糖尿病并发症进展。