阿利克仑的合成[1]
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替代价格昂贵且操作危险的四氢铝锂， 反应收率高（ 约 95% ） ， 操作简便。羟基卤代反应， 原体系 Herold 等［9］使用了剧毒的四氯化碳作为卤代试剂 ，
［11 ］ 不利于工业生产。本研究根据 Duwel 等 报道， 使用 SOCl2 / DMF 体系进行羟基卤代反应， 可以高
［10 ］
91. 5% ） 。 收率地获得氯代烷 1 （ ee ＞ 98. 5% ，
Scheme 2 Synthesis of compound 1 （ a） 1bromo3methoxypropane， MeCN， K2 CO3 ， reflux 18 h， 99% ； （ b） NaBH4 ， MeOH， 40 min， 96. 3% ； （ c） PBr3 ， CH2 Cl2 ， 40 min， 91% ； （ d） diisopropylamine / nbutyllithium（ LDA） ， ethyl isovalerate， THF， 12 h； （ e ） NaOH， ethanol， reflux 18 h， 68. 6% （ two steps ） ； （ f ） quinine， triethylamine， diisopropyl ether， 57. 6% （ ＞ 98. 8% ee） ； （ g） NaBH4 ， I2 ， THF， 10 h， 97. 7% （ crude） ； （ h） SOCl2 ， DMF， toluene， reflux 1 h， 84%
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Journal of China Pharmaceutical University
学报 2011 ， 42 （ 5 ） ： 400 － 406
阿利克仑的合成
吴 勇， 孙晓伟， 吴晓明 ， 孙宏斌
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（ 中国药科大学新药研究中心 ， 南京 210009 ） 摘 要 对肾素抑制剂阿利克仑的合成工艺进行研究 。采用化学拆分法分别制备了合成阿利克仑的手性片段化合物
1 和 2， NMR、 ESIMS 表征。 所采 再经 5 步汇聚式合成得到目标产物阿利克仑 ， 总收率 15. 6% 。中间体和目标产物经熔点 、 用的工艺路线光学纯度可控 ， 收率较好， 操作简便， 无需特殊试剂和复杂的分离纯化过程 ， 具备一定的工业化生产潜力 。 关键词 阿利克仑； 肾素抑制剂； 合成工艺； 抗高血压药物 R914. 5 文献标识码 A 文章编号 1000 － 5048 （ 2011 ） 05 － 0400 － 07 中图分类号
4 S， 阿利克仑（ 商品名 Tekturna） 化学名为（ 2 S， 5 S， 7S ） 5N （ 22） 4氨基 氨基甲酰基 甲基丙基 27［ 43（ 3羟基异丙基甲氧基甲氧基丙氧基 ） 8苄基］ 甲基壬酰胺半富马酸盐， 是由诺华公司研 2007 年 经 FDA 批 制的小 分 子 口 服 肾 素 抑 制 剂， 准， 作为原发性高血压治疗药物在美国上市 。该药 是近十年来首个上市的具有新机制的抗高血压药 ［1－ 6 ］ 。本研究工作对阿利克仑的制备方法进行 物 了探索， 以期确定切实可行的合成工艺路线 。
Grignard 反应， 一步偶联生成八碳骨架的手性辛酰 胺 3， 再经立体选择性的卤内酯化反应、 叠氮基亲 核取代反应、 与氨基侧链 6 的氨酯交换反应， 最后 还原胺化得到目标化合物阿利克仑。 这条路线仅 用 5 步反应将简单的手性片段分子 （ 化合物 1 和
Figure 1
Structure of aliskiren
手性氯代烷 1 是通过化学拆分法制备的 （ 路 线 2 ） 。使用生物碱奎宁对消旋的前体羧酸化合物 进行拆分， 在异丙醇异丙醚（ 1∶ 14 ） 溶液中， 三乙胺 存在条件下， 与羧酸成盐析出， 得到需要 R 构型前 体羧酸 12 。化合物 12 经简单的官能团转化即可 得到化合物 1 ， 本研究对羧酸还原和羟基卤代两步 官能团转化的工艺进行了改进。采用 NaBH4 / I2 还
2 ） 衍生为 4 个手性中心的目标分子， 未使用保护 基团和手性辅助基团。其中， 卤内酯化反应立体选 择性好， 且产物为固体， 可用正己烷异丙醚 （ 2∶ 1 ）
者
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氨基侧链 6 的合成参照文献
［ 13 ］
制备（ 路线 3） 。
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学 报
Journal of China Pharmaceutical University
第 42 卷
Scheme 3 Synthesis of compounds 2 and 6 （ a） diisopropylamine / nbutyllithium， （ E） 1， 3dichloropropene， KI， THF， 12 h， 73. 1% ； （ b ） NaOH， ethanol， reflux 20 h， 89. 0% ； （ c ） quinine， （ S） （ －） 1phenylethylamine， isopropyl acetate， 59. 9% （ ee ＞ 98. 5% ） ； （ d ） i： SOCl2 ， CH2 Cl2 ， ii： pyridine， （ CH3 ） 2 NH·HCl， 15 h， 90% ； （ e ） NaOEt， MeI， ethanol， 12 h， 75% ； （ f） Raney Ni， H2 ， CH3 OH， 24 h， 82. 9%
2 2. 1
实验部分 实验材料
（ s， 3H） ， 3. 56 （ t， J = 5. 9 Hz， 2H） ， 3. 85 （ s， 3H ） ， 4. 11 （ t， J= 6. 6 Hz， 2H ） ， 4. 59 （ s， 2H ） ， 6. 82 ～ 6. 95 （ m， 3H ） ； ESIMS m / z： 249. 0 ［ M + Na］+ ， 475. 0 ［ 2M + Na］+ 。 4（ 溴甲基） 12（ 3甲氧基甲氧基丙氧基 ） 苯 （ 10 ） 0. 76 mol） 溶于二氯甲烷（ 1 200 mL ） 中， 化合物 9 （ 172 g， 冰 0. 304 mol ） ， 浴下向反应液中缓慢滴加三溴化膦 （ 28. 6 mL， 滴完搅拌反应 40 min。将反应液转移至干燥的恒压滴液漏 斗， 搅拌下 滴 加 到 冰 盐 水 （ 1 000 mL ） 中， 控制温度低于 10 ℃ ， 加入二氯甲烷（ 1 200 mL） ， 萃取分液， 有机层以饱和 食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋转蒸发， 真空干燥， 得白 200 g， 91% ） ： mp： 49 ～ 51 ℃ （ 文 献［10］ ： 50 ～ 色固体 （ 10 ， 51 ℃ ） ； 1 H NMR（ CDCl3 ， 300 MHz ） δ： 2. 09 ～ 2. 15 （ m， 2H ） ， 3. 36（ s， 3H） ， 3. 57 （ t， J = 6. 1 Hz， 2H） ， 3. 84 （ s， 3H） ， 4. 12 （ t， J = 6. 5 Hz， 2H） ， 4. 48（ s， 2H） ， 6. 79 ～ 6. 95（ m， 3H） 。 异香兰素 2［ 43（ 33甲氧基甲氧基丙氧基 ） 苄基］ 甲基丁酸 乙酯（ 11 ） 0. 90 mol ） 溶于无水 重蒸二异丙基胺 （ 126 mL， 四氢呋喃（ 950 mL） ， 氮气保护， 冰盐浴降低内温至 － 10 ℃ ， 332 mL， 0. 83 mol ） 缓慢 正丁基锂（ 2. 5 mol / L 正己烷溶液， 120 min 滴完，－ 10 ℃ 下搅拌 30 min， 滴加至反应液， 将异 0. 69 mol） 的四氢呋喃溶液 （ 346 mL ） 戊酸乙酯（ 104. 4 mL， 60 min 滴完， 缓慢滴加至反应液， 搅拌 5 min， 快速加入化合 0. 692 mol ） 的四氢呋喃溶液 （ 约 300 mL ） ， 物 10 （ 200 g， 加 完撤去冰盐浴， 室温反应 12 h。向反应液中加入 0. 4 mol / L NaOH 水溶液， 室温搅拌过夜， 除去少量未反应的化合物 10 ， 分液， 有机层以 0. 2 mol / L 稀盐酸（ 600 mL × 2 ） 洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 旋转蒸发， 真空干燥， 得淡黄色油状物 （ 化 233. 67 g ） ： 1 H NMR （ CDCl3 ， 300 MHz ） δ： 合物 11 粗 品， 0. 89 ～ 1. 03 （ m， 6H） ， 1. 11 （ t， J = 7. 1 Hz， 3H ） ， 1. 89 ～ 1. 98 化合物 8 （ m， 1H） ， 2. 05 ～ 2. 13 （ m， 2H ） ， 2. 38 ～ 2. 46 （ m， 1H ） ， 2. 78 （ d， J = 8. 1 Hz， 2H） ， 3. 38 （ s， 3H） ， 3. 57 （ t， J = 6. 1 Hz， 2H ） ， 3. 82 （ s， 3H ） ， 3. 95 ～ 4. 06 （ m， 2H ） ， 4. 08 （ t， J = 6. 5 Hz， 2H） ， 6. 67 ～ 6. 71 （ m， 3H） 。 （ R） 2［ 43（ 33甲氧基甲氧基丙氧基 ） 苄基］ 甲基2丁酸（ 12 ） 将化合物 11 的粗品 （ 233. 67 g， 约 0. 69 mol ） 溶于 95% 乙 醇 （ 690 mL ） 中， 加 入 2 mol / L NaOH 水 溶 液
3）
［12 ］
氯代烯烃 2 的制备参考了文献方法 （ 路线 。利用奎宁和 （ S ） ， （ －） 5α苯乙胺对 （ E ） -
［9 ］ （ S） 构型羧酸 （ 15 ） （ ee ＞ 98% ） ， 经一步酰胺化 得到手性酰胺 2 。
24氯异丙基戊 烯酸 （ 14 ） 进 行 了 拆 分， 得到的
