药物脉冲释放系统研究进展

药物脉冲释放系统研究进展[摘要] 脉冲制剂是指药物在一定的时滞后，药物迅速、完全的释放出来，从而有效地预防和治疗疾病。

根据时辰药理学的研究，人体内的血压、血糖等存在昼夜节律性，相应的一些疾病的发作也有一定的昼夜节律性。

根据此特点，可把一些药物，研制成脉冲制剂，提前服药，经过一段时滞以后，在疾病发作前释药，从而有效预防和控制疾病的发生。

现将笔者对此方面的研究进展做一综述。

[关键词] 脉冲时滞时辰药理学人体内部存在着有规律可循的周期性运动，即“生物节律性”。

同时，发病的过程、人体对致病原的反应也是有节律性的。

例如：人体血压在9:00～11:00和16：00～18：00最高；人体在凌晨4:00左右对胰岛素最敏感。

过敏性鼻炎、心绞痛、偏头痛、消化性溃疡等疾病均呈现近似昼夜波动[1]。

可根据时辰药理学的知识来研究如何实现脉冲给药，这样可减少用药的盲目性，避免或减少不良反应的发生，从而使临床用药更为科学、合理。

《中国药典》（2010年版）将脉冲制剂归属于迟释制剂的范畴。

国外文献中多采用Pulsed Drug Delivery System(PDDS)的名称形容脉冲释药系统，亦有采用Time clock system、Time-controlled explosion system、Pulsed release system等来称谓脉冲释药系统。

1.脉冲释药系统的特点一是它可按照病人治疗的需要做到定时定量释药；二是它可预防疾病发生，减少药物的不良反应；三是因为用量减少，可降低病人产生耐药性的几率；四是因为给药次数减少，可增加病人的顺应性；五是口服的脉冲制剂一般在结肠或小肠释放，可避免发生肝脏首过效应。

2.脉冲释药系统的释药机理一种是服用后并不立即释药，而是在病人发病时爆破式完全释药，通常称之为定时脉冲释药系统（定时爆破系统）。

另一种是脉冲-缓释制剂，所用到缓释材料和包衣材料常会对其释药速率产生直接影响。

某些脉冲制剂不需要外界化学触发因素，就可使药物按照预定的步骤自动、有序地进行。

按照自身触发机制，分为体系降解形成的脉冲释药、膨胀压形成的脉冲释药、体系降解和膨胀压共同形成的脉冲释药系统这三种[2]。

尤其是体系降解和膨胀压双重作用形成的脉冲释药，可供选择的核心材料多，制剂本身可控性强，可满足各种治疗需要[3]。

几种常用的脉冲释药系统有：2.1 本体溶蚀系统将药物分散在溶蚀性聚合物中，当聚合物与外部介质接触时会发生降解，形成单体或是齐聚物，当降解产物由体系内部向外部环境排放时，这种现象称为溶蚀（erosion），同时逐步释放出药物称为本体溶蚀，此种溶蚀同时发生在体系的表层和内部。

2.2 表面溶蚀系统表面溶蚀系统是将药物包裹于聚合物中，外层再包裹空白聚合物，外层溶蚀后，内层药物即释放出来[4]。

对于表面溶蚀型含药体系，药物释放的主要模式是溶解（即第二类传质，case-Ⅱtransport），对于本体溶蚀型含药体系，药物释放的主要模式是溶解→扩散[5]。

需要注意的是，药物会对载体的降解造成影响，反过来也影响到自身的释放性能，如氟哌啶醇可使聚乳酸-乙醇由本体溶蚀型转变为表面溶蚀型[6]。

2.3 酶激活系统其原理是利用体内各种酶的作用使药物从骨架中逐步扩散出来或因膜的溶解而释药的一种系统。

2.4 渗透压系统将加入致孔剂的聚合物包在丸芯或片芯外层，口服给药后，消化液通过衣膜上的小孔进入膜内，丸芯或片芯不断地膨胀直至撑破衣膜，从而药物被释放出来。

2.5 超声波激发系统将药物分散在以高分子聚合物为骨架的系统中, 在外加超声波的作用下,骨架降解，产生空洞,药物被快速释放。

目前使用的骨架材料有生物降解型聚合物(如聚乙交酯﹑聚丙交酯)和非生物降解型聚合物(如乙烯- 醋酸乙烯共聚物)。

2.6 热敏水凝胶脉冲控释系统对温度敏感的水凝胶或胶束能随外界温度变化发生膨胀和收缩，引起透过性发生改变。

可利用这种体温的偏离作为触发药物释放的刺激源，从而控制药物释放。

目前使用较多的水凝胶主要有聚异丙基丙烯酰胺凝胶( IPPAm)﹑聚丙烯酰胺凝胶等。

3.脉冲给药制剂的分类按照药物释放的触发机制可分为制剂自身触发和外界化学因素触发，后者又可分为两种，一种是利用电场、磁场、超声、温度等物理化学机制来触发药物释放，另一种是利用生物化学机制来触发。

按照制备工艺分，有薄膜包衣片、多层片、渗透泵片、微丸、脉冲胶囊，还有热控制眼部脉冲给药[7]等。

4.脉冲给药制剂4.1 口服制剂4.1.1 片剂目前已上市的、获美国FDA批准的首例择时释药制剂是SEARLE公司的维拉帕米渗透泵片（COVERA-HS）[8]，它的片芯采用渗透泵技术，可为单层或双层，双层片芯中一层是含有药物的聚合物材料层，另一层是用来提供促进药物释放的渗透压的渗透物质层。

除了片剂外，硬胶囊或软胶囊也可通过包衣获得脉冲效果。

4.1.2 胶囊剂传统渗透泵片需将两种不同的物质压制成片芯，然后利用激光在膜上打出小孔。

近年来，Philip等[9]通过相转变法制备半渗透性的不对称膜，这种膜可作为胶囊壳用。

莫良侃等[10]利用盖塞控制型脉冲释放系统制备脉冲胶囊。

此胶囊由不溶性囊身、可溶性囊帽、含药片和盖塞片组成。

囊身主要成分为EC，采用溶剂法[11]制备；速释片由药物、乳糖和羧甲基淀粉纳采用湿法制粒制成；盖塞片由HPMC 和乳糖采用湿法制粒制成。

最后按顺序将羧甲基淀粉钠、速释片、盖塞片装入囊身，套上可溶性囊帽，即得。

4.1.3 微丸刘欢等[12]利用高血压和心绞痛的时辰节律性，以酒石酸美托洛尔为模型，采用碱诱导原理制备了酒石酸美托洛尔脉冲微丸。

将含药乙醇溶液采用流化包衣技术包于空白丸芯上，之后采用3%HPMC乙醇溶液包隔离层，NaHCO3的HPMC 水溶液包碱性层，EC的乙醇溶液包迟滞层，其中迟滞层的衣膜是脉冲微丸的核心部分。

此制备工艺易操作，选择适合的包衣设备和控制适宜的包衣参数即可得到批间重现性较好的产品。

4.2 注射剂注射用脉冲制剂主要用于治疗内分泌方面的疾病，一般都带有埋植的或外用的程序泵用于激素类治疗。

何应等[13]创制了疫苗新型脉冲式释药系统，其采用复乳溶剂挥发法制备，与对照组相比，所有微球剂引起的抗体水平均呈现脉冲模式，并且微球引起的免疫记忆反应优于其他组。

4.3 脉冲控释透皮贴剂在电源的作用下，使电解质溶液发生水解而产生氢气，定量产生的氢气推动一管型贮库。

管中定量等间隔地装有硝酸甘油糊剂，随着一个释药脉冲到来，就有一段药物从管中移出，每3h释放0.5mg的硝酸甘油[14]。

4.4 微囊Whestley[15]等研制了一种可被酶降解的微囊，它的核心是由活性物质、酶和聚合物组成的，外部是离子包衣层。

当离子包衣层被破坏、聚合物被体内的酶降解时，活性物质被释放出来。

这种制剂可作为维生素、核酸、蛋白质、小病毒颗粒及其他小分子的给药载体。

5.脉冲给药研发关注点脉冲释药系统因其独有的特点，在进行研发时有些指标尤其需要注意，包括时滞、释放度和体内外相关性等。

尽管制剂研发中体内外相关一直是个需要关注的点，但对于脉冲释药系统，由于时滞的存在和对时滞精确控制的需要使得大家对体内外相关性应格外给予关注。

在研发时还应注意那些影响释放的处方因素，如包衣材料的性质、厚度、用量；释放所采用的条件如pH、离子强度、介质粘度；体内的可能影响制剂完整性的因素，如生理性挤压、内容物、胃排空速度、各种酶以及药物突释量与吸收部位、吸收机制的关系等等。

6.结语近年来，国内外对于时辰药理学和时辰治疗学研究水平在不断提高，其制备技术将更加完善，更多的药物将被制成脉冲制剂。

借助于新辅料和制剂新技术，脉冲释药制剂会有更大的发展。

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