中枢神经系统中转铁蛋白受体1的研究进展

基于转铁蛋白受体(TfR1)的肿瘤与脑部疾病靶向治疗研究进展人转铁蛋白受体（TfR1)在不同组织器官中普遍表达，其主要功能是协助转铁蛋白在细胞和血脑屏障内外转运，维持细胞铁平衡。

在肿瘤细胞中以及血脑屏障中，TfR1的表达水平明显高于正常细胞组织，因此，TfR1被认为是肿瘤靶向治疗和脑部疾病靶向治疗的重要靶点。

基于TfR1靶向治疗的药物载体主要有转铁蛋白（Tf）、抗TfR1抗体、TfR1结合肽，这些生物大分子能与TfR1特异性结合，结合之后可以通过受体介导的跨胞转运机制进入细胞或穿过血脑屏障。

将小分子药与这些载体偶联可以促进许多亲水性的化疗药物或神经治疗药物进入肿瘤细胞或血脑屏障，而许多中枢神经治疗性大分子则主要通过融合蛋白的方式与抗TfR1抗体连接转运进入中枢神经系统。

Abstract：Human TfR1 was universally expressed in different tissues. The major function of TfR1 was to facilitate delivery of transferrin across cells and blood-brain barrier(BBB). As a result, iron homo-stasis was maintained. TfR1 was recognised as a critical target for tumor and brain disease therapy due to its over expression in tumor cells and BBB. In recent years, drug carriers based on TfR1 recognition were developed such as Transferrin (Tf）, anti-TfR1 antibody and TfR1 binding peptide. These carriers bind to TfR1 specifically and enter into cell or BBB through receptor mediated endocytosis. Chemicals conjugated with these carriers can be facilitated to enter into tumor cells and brain tissue. Therapeutic proteins can be engineered to fused with anti-TfR1 antibody and transported across BBB.Key words：TfR1; Tumor target therapy;Brain directed delivery1轉铁蛋白受体（TfR1)简介转铁蛋白受体（TfR1)是一种在不同组织和细胞系中普遍表达的糖蛋白。

[3]㊀Gordon SR,Maute RL,Dulken BW,et al.PD-1expressionby tumor-associated macrophages inhibits phagocytosis andtumor immunity[J].Nature,2017,545(7655):495-499.[4]㊀Thyagarajan A,Alshehri M,Miller K,et al.Myeloid-derivedsuppressor cells and pancreatic cancer:implications in noveltherapeutic approaches[J].Cancers,2019,11(11):1627.[5]㊀Krishnamoorthy M,Gerhardt L,Maleki Vareki S.Immuno-suppressive effects of myeloid-derived suppressor cells incancer and immunotherapy[J].Cell,2021,10(5):1170.[6]㊀Boison D,Yegutkin GG.Adenosine metabolism:emergingconcepts for cancer therapy[J].Cancer Cell,2019,36(6):582-596.[7]㊀Hugo W,Zaretsky JM,Sun L,et al.Genomic and transcrip-tomic features of response to anti-PD-1therapy in metastat-ic melanoma[J].Cell,2016,165(1):35-44. 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Res,2019,79(18):4715-4728.ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)03-0525-04铁死亡在脑卒中中作用的研究进展薛㊀静1,㊀高㊀莹1,㊀王㊀舒2(1.天津中医药大学第一附属医院,㊀天津㊀3000002.天津市中医药研究院附属医院,㊀天津㊀300000)ʌ关键词ɔ㊀铁死亡;㊀铁代谢;㊀脂质过氧化;㊀氨基酸代谢;㊀出血性卒中;㊀缺血性卒中ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoiɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.03.035㊀㊀2017年中国疾病预防控制中心系统分析指出,脑卒中㊁缺血性心脏病㊁肺癌㊁慢性阻塞性肺病和肝癌是当年造成死亡损失健康生命年(YLLs)最多的疾病[1]㊂脑卒中作为全球第二大死亡原因,也是导致我国成年人死亡和残疾的主要原因,严重威胁人类健康,给患者㊁家庭和社会带来了沉重负担㊂脑卒中(Stroke)主要是以脑血管病变损伤并伴有大量神经元死亡的脑血管疾病,尽管目前的治疗方案可立即拯救生命㊁降低致㊃525㊃ʌ基金项目ɔ国家自然科学基金青年科学基金项目,(编号:82104998)ʌ通讯作者ɔ王㊀舒残率㊁延缓病情进展,但往往难以逆转神经元损伤[2]㊂近来研究发现脑卒中后神经元细胞发生铁死亡,抑制铁死亡可防止神经元细胞死亡并降低脑卒中后继发性脑损伤,改善患者预后[3]㊂因此,本文以铁死亡为着眼点,对铁死亡发生机制㊁铁死亡与出血性和缺血性脑卒中相关性研究进展方面作一综述,以期为靶向铁死亡指导脑卒中的治疗提供方向㊂1㊀铁死亡1.1㊀铁死亡的概述:2003年Dolma等[4]首先筛选出一种新的化合物Erastin可诱导细胞死亡,其在致癌性细胞中表现出选择性致死性质并可抑制谷胱甘肽的合成,与细胞凋亡有着明显区别,且其致死作用不可逆㊂2008年Yang的团队[5]发现了与Erastin类似的化合物RAS-selective lethal3(RSL3)和RAS-selective lethal5 (RSL5)可触发同类型的细胞死亡,并与铁代谢和细胞内活性氧水平增加有关㊂随后由Dixon等[6]于2012年正式命名为铁死亡(ferroptosis),铁死亡具有独特的形态㊁生化㊁遗传特征,形态上以线粒体体积明显缩小,线粒体膜密度增加,线粒体嵴减少或消失为特征;生化特征则表现在铁㊁脂质活性氧(lipid reactive oxygen species,LROS)所致的脂质过氧化物的大量积累,引发谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione preoxidase4, GPX4)的失活;遗传学特征为多基因调控过程,目前尚不明确㊂1.2㊀铁死亡的发生机制1.2.1㊀铁代谢:铁积累是铁死亡的关键因素之一,铁摄入增加㊁铁储存及铁外流减少可致细胞内铁过载㊂铁离子有血红蛋白铁和非血红蛋白铁两种形态,非血红蛋白变体主要为三价铁,不会引起脂质过氧化产生,而二价铁可通过Fenton反应引发LROS产生㊂研究发现,细胞外的三价铁通过转铁蛋白受体1(transferrin receptor1,TFR1)进入细胞,在还原酶前列腺六跨膜上皮抗原3(six-transmembrane epithelial antigen of pros-tate3,STEAP3)的作用下被还原为二价铁蛋白,由二价金属转运蛋白1(divalent metal-ion transporter-1, DMT1)或ZIP14介导脱去蛋白,形成二价铁㊂转运到细胞质中的二价铁与铁蛋白重链结合被氧化为三价铁,与铁蛋白轻链结合储存在铁蛋白中㊂铁蛋白是细胞内铁存储蛋白复合物,过量的二价铁储存在铁蛋白中形成不稳定铁池,自噬可降解铁蛋白,减少铁储存,从而释放大量游离二价铁,催化H2O2生成脂质氢过氧化物;部分二价铁通过铁转运蛋白1(ferroportin, FPN)转出并继续参与血液运输㊂铁蛋白被大量消耗,二价铁代谢失衡,细胞内二价铁过量积累时,可产生Fenton反应,促使羟基自由基的形成,导致细胞内的ROS不断积累,最终引发铁死亡㊂1.2.2㊀脂质过氧化:铁死亡的核心在于脂质过氧化的致命积累,脂质过氧化是通过破坏细胞膜㊁脂蛋白和其它结构不饱和脂质部分而引起的氧化性损伤的过程㊂多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFA)导致脂质过氧化氢(lipid hydroperoxide,LOOH)和ROS 的积累,对氧化异常敏感,以花生四烯酸(arachidonic acid,AA)和肾上腺酸(adrenic acid,ADA)为主[7]㊂在氧化之前,PUFA酯化为磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl-ethnolamine,PE),AA和ADA在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(long-chain acyl CoA synthetase4, ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)的促进下形成AA-PE或ADA-PE,然后形成脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)氧化为氢过氧化物AA-PE-OOH 或ADA-PE-OOH,脂质氢过氧化物与细胞内的活性氧自由基发生作用,由此生成脂质过氧化物[8],最终发生铁死亡㊂有证据证实,谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase4,GPX4)抑制ACSL4及LP-CAT3的活性,即使存在大量高氧化性PUFA,也只有在GPX4失活后才可发生铁死亡[9]㊂1.2.3㊀氨基酸代谢:胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(Sys-tem Xc-)以1ʒ1的比例介导细胞内谷氨酸与细胞外胱氨酸的转运,转运至细胞内的胱氨酸可被还原为半胱氨酸,同谷氨酸㊁甘氨酸一起合成还原型谷胱甘肽(GSH),GSH影响着GPX4的活性,从而影响细胞抗氧化能力;GSH有助于GPX4去除PUFA的过氧化,如GSH被耗尽,GPX4失活,可致PUFA-O-OH不断累积增多,形成质膜氧自由基[7]㊂随着PUFA-O-OH的累积和二价铁离子的沉积,诱导Fenton反应,从而引发铁死亡㊂氨基酸代谢的调节点主要在GPX4和半胱氨酸㊂GPX4是一种抗氧化酶,GSH作为GPX4发挥抗氧化作用所必需的辅助因子,在降解细胞内脂质氢过氧化物和有机氢过氧化物水平以及防止细胞发生氧化性损伤方面具有重要作用㊂半胱氨酸的生成主要来源于两个途径,一是通过细胞膜上的System Xc-获得,以完成GSH的合成;二是来源于甲硫氨酸硫转移途径的生物合成或外源胱氨酸的转化[10]㊂研究证实,转硫途径可促进半胱氨酸的合成,而半胱氨酰-tRNA合成酶(cys-teinyl-tRNA synthetase,CARS)可激活转硫途径[11]㊂1.2.4㊀其他代谢途径:线粒体是为细胞提供能量的重要细胞器,与ATP合成㊁细胞内钙离子稳态㊁细胞分化和细胞死亡密切相关,在很大程度上影响着细胞存活㊂㊃625㊃研究证实,Erastin可与膜表面的电压依赖性阴离子通道VDAC2/3(voltage-dependent anion channels, VDACs)结合,改变线粒体外膜通透性㊂线粒体产生Anti Warburg效应致糖酵解效率降低,引发细胞死亡;另一方面线粒体与NOX2发生氧化应激反应,产生ROS,随着ROS不断累积,可导致铁死亡㊂甲羟戊酸途径影响辅酶Q10(CoQ10)的生成, CoQ10通过其抗氧化功能,成为铁死亡内源性抗氧化抑制剂,如果CoQ10被大量消耗,可导致致命脂质过氧化的积累,引发铁死亡[12]㊂铁死亡的发生也受细胞内NADPH水平和硒(Se)丰度的影响,NADPH是一种细胞内还原剂,可消除脂质氢过氧化物,Se是GPX4生物合成所需的,促进了铁死亡的抗性㊂RPL8㊁IREB2㊁ATP5G3㊁CS㊁TTC35㊁ACSF2六个高置信度基因,在Erastin诱导的铁死亡中起特定作用,ATP5G3㊁CS㊁TTC35和RPL8在敲低后可抑制Erastin诱导的铁死亡,IREB2是铁代谢的主要转录因子,其沉默会降低对铁死亡的敏感性㊂2㊀铁死亡与脑卒中相关性2.1㊀铁死亡与出血性脑卒中:出血性脑卒中因血管血压升高㊁血管硬化引起脑血管突然破裂所致,脑出血发生后其病理过程分为两个阶段,分别为原发性脑损伤(PBI)和继发性脑损伤(SBI)㊂原发性脑损伤主要是血液引起的机械损伤,一方面表现为大量出血导致脑组织直接破坏,另一方面表现为血肿对周围神经和脑组织的压迫㊂而继发性脑损伤被认为是脑出血之后的灾难性阶段,炎症㊁氧化应激㊁红细胞裂解物铁的细胞毒性等均与继发性脑损伤有关[13]㊂脑出血后,红细胞裂解释放大量血红蛋白,被激活的小胶质细胞和浸润的巨噬细胞则会吞噬并降解血红蛋白,释放游离铁,铁过度积累,则为神经细胞发生铁死亡创造了天然的铁过载环境㊂已有研究证实在脑出血模型中存在神经元铁死亡,铁死亡抑制剂Liproxsta-tin-1和Ferrostatin-1可直接抑制血红蛋白释放游离铁[14];铁螯合剂去铁胺有效减少铁介导的神经元损伤并改善预后;脑泰方调节神经元细胞铁代谢,减轻铁负荷及脂质过氧化累积,通过抑制脑出血后神经元铁死亡发挥脑保护作用[15],与去铁胺作用类似㊂此外, GPX4作为铁死亡的主要上游调节剂之一,其活性受到抑制时可引起脂质过氧化并诱导铁死亡的发生,与脑出血不良预后相关㊂急性出血性脑卒中大鼠GPX4表达水平急剧下降,增加GPX4水平可以避免神经元继发性铁死亡的发生㊂另外研究表明GPX4抑制与环加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和脂氧合酶(ALOX15)的表达增加有关,下调COX-2与ALOX15的表达可抑制脂质过氧化,以避免海马神经元细胞遭受氯化血红素诱导而发生铁死亡[16]㊂已有研究提示出血性脑卒中后铁死亡的发生主要与铁过载㊁GPX4及ALOX15表达水平相关,减少游离铁和抑制脂质过氧化的积累可抑制神经元铁死亡㊂目前还没有药物或手术治疗被证实能够显著改善脑出血后神经预后,抑制铁死亡可提高出血性脑卒中后神经元细胞存活率,基于铁死亡的干预治疗应被高度重视㊂2.2㊀铁死亡与缺血性卒中:缺血性脑卒中是颈动脉㊁椎动脉等供血动脉狭窄或闭塞而导致脑内供血不足,脑组织因缺血缺氧而发生坏死的疾病总称㊂缺血性脑卒中的研究目前主要集中于脑缺血再灌注损伤,缺血性脑卒中发生一段时间后,脑部血管可重新恢复正常的血液循环,而重新获得血液供给的脑组织不会修复受损组织,反而会加重脑损伤情况,出现神经细胞死亡等更为严重的现象㊂Tuo通过敲除小鼠Tau基因联合鼻腔注射铁死亡特异性抑制剂Fer-1或Lip-1,发现可显著减轻小鼠神经功能损伤及脑梗面积[16]㊂Tau蛋白异常,会引起细胞内铁积聚,诱导细胞死亡,从而加重铁介导的神经功能损伤㊂铁是参与氧气生成㊁神经递质合成等中枢神经系统的必要金属元素㊂缺血性卒中发生时,血脑屏障被破坏,大量铁会逐渐积聚在脑实质中并导致神经元损伤㊂在脑中动脉阻塞小鼠模型中可观察到缺血脑区的铁蓄积,同时缺血性卒中患者血清中也检测出铁浓度升高[17]㊂脑组织缺血缺氧时,铁蛋白㊁转铁蛋白及转铁蛋白受体表达增加,也可见神经元铁聚积㊂随着人类年龄增长,大脑铁含量也会增加,均提示铁代谢异常诱导的铁死亡是缺血性脑卒中的潜在因素,合理使用铁死亡抑制剂可减少铁含量,减轻神经元死亡㊂ACSL4和LOX是脂质代谢的关键,ACSL4水平上调,造成脂质过氧化,可诱发铁死亡,抑制ACSL4活性并减轻脂质过氧化,可有效保护大脑功能㊂此外,研究证明氨基酸代谢与缺血性卒中相关,其重要调节点位于System Xc-㊁GSH㊁GPX4三个位点㊂GPX4水平上调可有效改善脑卒中后大鼠继发性脑损伤程度㊂GPX4生物合成所必需的微量元素-硒,可增强细胞对铁死亡的抵抗,且腹腔注射含硒肽可增高GPX4表达,抑制ROS和细胞死亡,减少缺血损伤后梗死体积[18]㊂Sys-tem Xc-障碍影响着GSH的合成,缺血性脑卒中发生时,细胞外的谷氨酸水平可能会升高,引起谷氨酸中毒,谷氨酸过量释放可能产生持续的兴奋性毒性损害事件,加重脑缺血后的神经损伤㊂而依达拉奉可有效㊃725㊃抑制因胱氨酸缺乏引起的GSH含量降低所致的铁死亡,目前已用于急性缺血性脑卒中的临床治疗中[19]㊂因此,调控氨基酸代谢并调节GPX4的表达可改善铁依赖性神经元死亡并促进脑损伤恢复㊂以上研究证实铁死亡与缺血性脑卒中密切相关,目前机械取栓或重组组织型纤溶酶原激活剂快速再通是其主要治疗方法,由于整体治疗效果有限,因而深入探索其病理生理机制㊁并针对铁死亡提出新的治疗方案或联合治疗方案将具有重要的意义㊂3㊀总结与展望铁死亡与脑卒中密切相关,抑制铁死亡可减轻脑卒中后神经元细胞死亡并改善神经功能㊂在这篇综述中,我们概述了铁死亡的定义㊁发生机制,讨论了铁死亡与缺血性卒中㊁出血性卒中相关性研究进展,证实了铁死亡是干预脑卒中潜在的有希望的治疗靶点㊂但铁死亡的探索仍有许多问题亟待解决㊂以往研究表明,大脑的正常功能需要铁维持,铁代谢异常势必加重脑卒中后继发性脑损伤及不良预后㊂但现有研究较少,其详实的病理生理机制未明确,且大多为动物实验,仍需开展更广泛的基础及临床研究㊂针灸作为中医学经典疗法,在脑卒中后的治疗及康复中均有较高疗效㊂目前大量的临床研究已证实针刺可多角度改善脑卒中,但围绕铁死亡改善脑卒中后继发性脑损伤的具体作用机制还远远不够,未来需更多深入探索其潜在的作用机制,做到具有理论根据并且有实验结果依附,以期为基础实验及临床治疗提供更新颖的治疗方向㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Zhou M,Wang H,Zeng X,et al.Mortality,morbidity,andrisk factors in China and its provinces,1990-2017:a sys-tematic analysis for the Global Burden of Disease 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２０２１年㊀３月第４１卷㊀第３期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＭａｒｃｈ２０２１Ｖｏｌ.４１㊀Ｎｏ.３收稿日期:２０２０￣０２￣２９㊀㊀修回日期:２０２０￣０６￣３０基金项目:山东中医药大学附属医院高层次引进人才项目(２０１９)ꎻ山东省医药卫生科技发展计划项目(２０１９ＷＳ５８１)∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｚｅｔａｏｃｈｅｎ２００７＠１２６.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０２１)０３￣０４４２￣０６短篇综述㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展徐㊀飞ꎬ陈维达ꎬ郭溟浩ꎬ陈泽涛∗(山东中医药大学附属医院老年医学科ꎬ山东济南２５００１４)摘要:铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化㊁活性氧自由基大量累积所致的细胞死亡模式ꎬ在形态和生化水平上都不同于细胞凋亡㊁坏死和自噬ꎮ它在肺癌发生发展中发挥重要作用ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡成为抗肺癌治疗的新策略ꎮ本文对铁死亡发生过程中铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢㊁脂质代谢的主要调节机制和在肺癌发生发展㊁化疗药物耐药㊁放疗抵抗与免疫治疗中的作用分别进行阐述ꎬ以期加深对铁死亡的认识ꎬ为肺癌的临床治疗提供新方向和新思路ꎮ关键词:细胞程序性死亡ꎻ铁死亡ꎻ生化过程ꎻ肺肿瘤ꎻ肺癌治疗中图分类号:Ｒ７３４ ２㊀㊀文献标志码:ＡＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙＸＵＦｅｉꎬＣＨＥＮＷｅｉ￣ｄａꎬＧＵＯＭｉｎｇ￣ｈａｏꎬＣＨＥＮＺｅ￣ｔａｏ∗(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅꎬｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｓａｎｅｗｌｙｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｒｏｎｄｅｐｅｎｄ￣ｅｎｔｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬｗｈｉｃｈｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｆｉｎｄｉｎｇｓ.Ｉｔｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬｓｏｉｎｄｕｃｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｅｍｓｔｏｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒａｎｔｉ￣ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｉｎｃｌｕｄｅｓｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｓ:ｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｆｒｏｍｔｈｅａｓｐｅｃｔｓｏｆｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｍｉｎｏａｃｉｄａｎｄｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏ￣ｌｉｓｍꎻｉｔｓｅｆｆｅｃｔｓｏｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎꎬｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｒａｄｉａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｍ￣ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｕｐｄａｔｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｔｈｕｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｎｄｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈꎻｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓꎻｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓꎻｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎻｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀肺癌(ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＬＣ)是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一ꎬ其高发病率㊁高病死率成为世界关注的焦点ꎮ然而ꎬ传统的治疗手段以及分子靶向药物㊁肿瘤免疫疗法并没有为晚期或复发患者带来理想的利益ꎮ面对上述治疗困境ꎬ进一步探究肺癌的发生发展机制ꎬ发现新的治疗靶点ꎬ寻找有效的治疗方法与药物ꎬ是肺癌研究领域亟需解决的问题ꎮ既往根据细胞形态ꎬ将细胞死亡分为３种类型:凋亡(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ)㊁自噬(ａｕｔｏｐｈａｇｙ)和细胞坏死(ｎｅｃ￣ｒｏｓｉｓ)ꎮ２０１２年ꎬ一种铁依赖性的脂质过氧化损伤徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展导致的新型非凋亡细胞死亡模式被提出ꎬ命名为 铁死亡 (ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ)[１]ꎮ它本质上是由膜脂修复酶 谷胱甘肽过氧化物酶(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ꎬＧＰＸ４)活性失效㊁细胞内脂质过氧化物代谢障碍㊁铁依赖的脂质活性氧自由基(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)大量累积所致的细胞死亡ꎬ在形态学㊁遗传学㊁生化特征上与凋亡㊁坏死㊁自噬具有显著差异[１]ꎮ在形态学上ꎬ铁死亡主要表现为线粒体体积缩小㊁线粒体膜密度增加㊁线粒体嵴减少甚至消失㊁外膜破裂ꎬ而无细胞核浓缩㊁染色质边缘化[１]ꎮ与正常细胞相比ꎬ肿瘤细胞对铁需求量增加ꎬＲＯＳ水平明显升高ꎬ正是这种对铁的高依赖性和高水平ＲＯＳꎬ使得肿瘤细胞更容易发生铁死亡[１]ꎮ因此ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡成为一种新型的抗肺癌治疗策略ꎮ本文将对铁死亡调节机制㊁铁死亡与肺癌的关系作一综述ꎬ以期为肺癌的治疗提供理论基础ꎮ１㊀铁死亡的调节机制铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢以及脂质代谢是铁死亡的３大生化过程ꎮ１ １㊀铁代谢铁在食物中主要以Ｆｅ３＋形式存在ꎬ经肠道铁还原酶如细胞色素Ｂ㊁血红素加氧酶１(ＨＯ￣１)等还原成Ｆｅ２＋ꎬ并在二价金属转运蛋白１(ｄｉｖａｌｅｎｔｍｅｔａｌｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１ꎬＤＭＴ１)的作用下转运至小肠上皮细胞(ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌꎬＩＥＣ)ꎬ被ＩＥＣ吸收[２]ꎮ在铁死亡过程中ＤＭＴ１表达上调[２]ꎮＩＥＣ所吸收的铁(Ｆｅ２＋)在膜铁转运蛋白(ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ１ꎬＦＰＮ１)的作用下被运输至细胞外ꎬ并在肠细胞基地外侧被多铜氧化酶蛋白氧化为Ｆｅ３＋ꎬ与转铁蛋白(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎꎬＴＦ)结合形成ＴＦ￣Ｆｅ３＋复合物ꎬ经血液循环ꎬ运输至各组织与脏器[２]ꎮ循环中的ＴＦ￣Ｆｅ３＋与细胞膜表面上的转铁蛋白受体１(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＴＦＲ１)结合ꎬ经胞吞作用进入细胞ꎬＦｅ３＋被释放ꎬ继而被前列腺六跨膜表皮抗原３(ｓｉｘ￣ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｎｔｉｇｅｎｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ３ꎬＳＴＥＡＰ３)还原为Ｆｅ２＋ꎬ经ＤＭＴ１进入细胞质[２￣３](图１)ꎮ细胞质中的Ｆｅ２＋称为不稳定铁池ꎬ具有代谢活性ꎬ在多种生物功能中发挥作用ꎬ如凋亡㊁坏死㊁铁死亡等ꎮ当细胞内铁过载和抗氧化能力不足时ꎬ游离的Ｆｅ２＋ꎬ一方面ꎬ通过芬顿反应直接催化脂质过氧化物ꎬ产生大量羟自由基ꎬ激起强烈的氧化应激反应ꎬ产生大量的ＲＯＳꎬ诱发铁死亡[２]ꎻ另一方面ꎬ作为辅助因子ꎬ增强各种代谢酶(如ＬＯＸ家族脂氧合酶㊁ＰＤＨ１)活性ꎬ促进脂质ＲＯＳ的生成[２]ꎮ因此ꎬ铁是铁死亡的必要元素ꎬ铁代谢是铁死亡的必要过程ꎮ１ ２㊀氨基酸和谷胱甘肽代谢谷氨酸/胱氨酸转运体ｓｙｓｔｅｍＸｃ－ꎬ作为跨膜蛋白ꎬ由两个亚基组成 轻链ＳＬＣ７Ａ１１(也称为ｘＣＴ)和重链ＳＬＣ３Ａ２(也称为ＣＤ９８)[１](图１)ꎮｘＣＴ为其主要功能亚基ꎬ由ＳＬＣ７Ａ１１基因编码合成ꎬ对胱氨酸和谷氨酸有高度的特异性ꎬ负责主要的转运活动ꎻＳＬＣ３Ａ２ꎬ主要作为伴侣蛋白ꎬ维持ｘＣＴ蛋白的稳定性ꎮＳｙｓｔｅｍＸｃ－调控着胞外胱氨酸和胞内谷氨酸以１ʒ１比例交换进出细胞[１]ꎮ谷氨酸(ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄꎬＧｌｕ)㊁半胱氨酸(ｃｙｓｔｅｉｎｅꎬＣｙｓ)和甘氨酸(ｇｌｙｃｉｎｅꎬＧｌｙ)在谷氨酸￣半胱氨酸连接酶(ｇｌｕｔａｍａｔｅｃｙｓｔｅｉｎｅｌｉｇａｓｅꎬＧＣＬ)和谷胱甘肽合成酶(ｇｌｕｔａｍｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅꎬＧＳＳ)的催化下ꎬ生成还原型谷胱甘肽(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅꎬＧＳＨ)(图１)ꎮ谷胱甘肽过氧化物酶(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｓꎬＧＰＸｓ)是一种进化上高度保守的酶ꎬ以ＧＳＨ为辅助因子ꎬ将过氧化物(如Ｒ￣ＯＯＨ)还原为相应的醇(如Ｒ￣ＯＨ)ꎬ从而限制铁依赖的有毒自由基的形成(如Ｒ￣Ｏ )ꎬ抑制脂质ＲＯＳ的生成[１](图１)ꎮＧＰＸ４是铁死亡中最核心的调控因子ꎬ胞内ＧＳＨ含量直接影响ＧＰＸ４酶活性ꎮ１ ３㊀脂质代谢脂质过氧化是指自由基或非自由基等氧化剂从多不饱和脂肪酸(ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓꎬＰＵＦＡｓ)的二烯丙基亚甲基群中获取一个不稳定的氢原子ꎬ通过氧化作用生成大量脂质过氧化自由基和过氧化氢的过程[４]ꎮ细胞内ＰＵＦＡｓ的含量决定着细胞脂质过氧化程度以及对铁死亡的敏感性ꎮ细胞经铁死亡诱导剂ｅｒａｓｔｉｎ处理后ꎬＰＵＦＡｓ花生四烯酸等和ＰＵＦＡ衍生物烟油酸盐等含量明显减少[５]ꎮ许多参与调控脂肪酸合成的因子和信号分子ꎬ如谷氨酰胺分解反应㊁柠檬酸合成酶和乙酰辅酶Ａ羧化酶等脂氧合酶ꎬ通过介导脂质氧化参与调控铁死亡过程[６]ꎮ酯酰基辅酶Ａ合成酶长链家族成员４(ａｃｙｌ￣ＣｏＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｌｏｎｇ￣ｃｈａｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ４ꎬＡＣＳＬ４)是３４４基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１４１(３)图１㊀铁死亡调节机制示意图Ｆｉｇ１㊀Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ铁死亡脂质代谢的助力者ꎮ一方面ꎬＡＣＳＬ４和磷脂胆碱酰基转移酶３(ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅａｃｙｌｔｒａｎｓ￣ｆｅｒａｓｅ３ꎬＬＰＣＡＴ３)将游离的长链多不饱和脂肪酸活化ꎬ促进溶血卵磷脂转换为卵磷脂ꎬ参与氧化细胞膜磷脂质的合成ꎬ进而介导铁死亡过程[７]ꎻ另一方面ꎬＡＣＳＬ４将花生四烯酸辅酶Ａ酯化成酰基辅酶Ａ(ｃｏ￣ｅｎｚｙｍｅＡꎬＣｏＡ)ꎬ用于脂肪酸氧化和铁死亡所需多不饱和脂肪酸的生物合成[７]ꎮＣｏＡ的缺失使得脂质过氧化底物减少ꎬ铁死亡程度下降[７]ꎮ在ＰＵＦＡｓ相关的磷脂质中ꎬ含有花生四烯酸(ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌꎬＡＡ)或肾上腺酸(ａｄｒｅｎｏｙｌꎬＡｄＡ)的磷脂酰乙醇胺(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓꎬＰＥｓ)ꎬ是铁死亡中脂质氧化作用的关键底物ꎬ能够被１５￣脂氧合酶(１５￣ＬＯＸ)氧化生成脂质过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)ꎬ促进铁死亡[８]ꎮ当ＡＣＳＬ４基因敲除或功能抑制时ꎬＡＡ或ＡｄＡ酯化过程受阻ꎬ细胞内脂质过氧化物产生减少ꎬ铁死亡被抑制[７]ꎮ２㊀铁死亡与肺癌的关系２ １㊀铁死亡与肺癌发生发展２ １ １㊀铁离子:流行病学和实验室研究证实ꎬ铁超载与肺癌的发生发展有关ꎬ高铁摄入量与肺癌风险之间存在显著正相关性ꎮ一项临床试验数据表明ꎬ肺癌患者的血清铁㊁铁蛋白㊁总铁结合力明显高于健康对照组ꎬ血清铁浓度越高ꎬ患肺癌风险越大[９]ꎮ与之结果一致的是ꎬ台湾一项研究对２０１８年至２００９年３０９４４３名的招募时ꎬ非肿瘤人群进行中位随访时间为７ ０７年的随访ꎬ其中８０６０例确诊肿瘤ꎬ３０６６例因肿瘤死亡ꎬ高血清铁(>１２０μｇ/ｄＬ)增加了恶性肿瘤的发病与死亡风险ꎬ且与肿瘤发病率与病死率成正相关[１０]ꎮ大量基础研究表明ꎬ过量的铁会诱发凋亡㊁坏死和铁死亡[３]ꎮ铁死亡诱导剂ｅｒａｓｔｉｎ促进ＲＯＳ的累积和细胞死亡ꎬ外源性铁显著增强ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的细胞死亡ꎬ而铁离子螯合剂(ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅꎬＤＦＯ)能够逆转ｅｒａｓｔｉｎ所引起的细胞死亡现象[１]ꎮ在裸鼠肺癌肿瘤模型中ꎬ过表达转铁蛋白受体１(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＴＦＲ１加快肺癌细胞对铁的吸收速度ꎬ促进肿瘤生长ꎬ缩短小鼠生存期[１１]ꎮ热休克蛋白Ｂ１(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎＢ１ꎬＨＳＰＢ１)通过抑制ＴＦＲ１循环ꎬ降低细胞内铁离子浓度ꎻＨＳＰＢ１的失活有助于铁的积累ꎬ促进ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的肿瘤细胞铁死亡[１２]ꎮ值得一提的是ꎬ虽然铁４４４徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展可以通过芬顿反应促进脂类ＲＯＳ生成ꎬ但其他途径(如Ｈ２Ｏ２)造成的ＲＯＳ累积并不会引起铁死亡ꎮ因此ꎬ铁在铁死亡中的作用机制和应用方面的许多问题仍然没有答案ꎮ２ １ ２㊀ＳＬＣ７Ａ１１:ＳＬＣ７Ａ１１为一种潜在的肺癌生物标志物ꎬ与癌旁组织相比ꎬＳＬＣ７Ａ１１在ＮＳＣＬＣ组织中高表达ꎬ与生存期成负相关[１３]ꎮ在体内外ꎬＳＬＣ７Ａ１１均能促进肺癌细胞的增值与转移ꎬ敲减ＳＬＣ７Ａ１１可逆转上述现象[１３]ꎮ在人肺腺癌细胞系Ａ５４９中ꎬＳＬＣ７Ａ１１通过介导胱氨酸摄取帮助肺癌细胞在细胞应激下重建氧化还原稳态ꎬ减少ＲＯＳ的生成ꎬ具有促进肿瘤的作用ꎻ反之ꎬｓｉＲＮＡ干扰敲低ＳＬＣ７Ａ１１表达ꎬ降低细胞内ＧＳＨ含量ꎬ抑制Ａ５４９细胞增殖[１３]ꎮ在ＫＡＲＳ突变型肺腺癌患者中ꎬＳＬＣ７Ａ１１高表达ꎬ与肺癌进展呈正相关[１４]ꎮ与之对应的是ꎬ在ＫＡＲＳ突变的肺腺癌细胞系中ꎬ胞内胱氨酸㊁ＧＳＨ含量较高ꎮ敲除ＳＬＣ７Ａ１１基因或阻断ＳＬＣ７Ａ１１功能ꎬ能够降低胞内胱氨酸摄取㊁抑制细胞内ＧＳＨ的生物合成ꎬ在体外显著抑制肿瘤生长与转移㊁延长小鼠生存期ꎬ在体内选择性杀伤ＫＡＲＳ突变的肺癌细胞[１４]ꎮＫＡＲＳ突变型肺腺癌细胞对ＳＬＣ７Ａ１１的缺失更为敏感ꎬ这为ＫＡＲＳ突变肺癌的治疗带来希望ꎮ２ １ ３㊀ＧＰＸ４:ＧＰＸ４在癌组织中的表达高于正常组织ꎬ与肺癌ＴＮＭ分期㊁淋巴转移和远处转移成正相关ꎬ与患者预后㊁生存期呈负相关ꎻ肺癌细胞系亦呈现ＧＰＸ４高表达状态[１５]ꎮ过表达ＧＰＸ４能够促进肺癌细胞增殖ꎬ抵抗铁死亡ꎻ反之ꎬｓｉＲＮＡ敲减ＧＰＸ４表达或ＲＳＬ３抑制ＧＰＸ４活性ꎬ抑制Ｈ１２９９㊁Ａ５４９和ＮＣＩ￣Ｈ４６０细胞增殖㊁迁移㊁侵袭ꎬ而铁死亡抑制剂ｆｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ￣１(Ｆｅｒ￣１)可逆转上述现象[１５]ꎮ这意味着抑制ＧＰＸ４能够诱导肺癌细胞发生铁死亡ꎬ靶向ＧＰＸ４可能是一种新的肺癌治疗模式ꎮ２ １ ４㊀ＦＳＰ１:ＦＳＰ１是一种独立于经典ＧＰＸ４信号通路的铁死亡抑制因子和非线粒体ＣｏＱ抗氧化剂系统的关键成分[１６]ꎮ当肺癌细胞ＧＰＸ４基因缺失时ꎬＦＳＰ１被豆蔻酰化修饰ꎬ利用ＮＡＤ(Ｐ)Ｈ还原ＣｏＱ１０ꎬ生成亲脂性自由基捕获抗氧化剂(ｒａｄｉｃａｌ￣ｔｒａｐｐｉｎｇａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓꎬＲＴＡ)阻止脂质过氧化ꎬ从而抑制铁死亡[１６]ꎮＦＳＰ１表达水平越高ꎬ肺癌细胞铁死亡抵抗程度越大ꎬ而ＦＳＰ１抑制剂(ｉＦＳＰ１)可逆转ＦＳＰ１所致的铁死亡抵抗ꎬ增加肺癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ促进肺癌细胞发生铁死亡[１６]ꎮ目前ꎬ对于ＦＳＰ１的研究还处于萌芽阶段ꎬ后续还需进一步研究ꎮ２ ２㊀铁死亡与化疗药物耐药顺铂(ｃｉｓｐｌａｔｉｎꎬＤＤＰ)通过促进脂质过氧化ꎬ升高ＭＤＡ㊁ＲＯＳꎬ促进ＨＯ￣１和ＮＱＯ￣１的表达ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡ꎬ而这一过程可被Ｆｅｒ￣１所抑制[１７]ꎮＮｒｆ２/ｘＣＴ通路的激活是ＮＳＣＬＣ细胞耐顺铂的主要机制之一ꎮＥｒａｓｔｉｎ和索拉菲尼通过抑制Ｎｒｆ２下游靶基因ｘＣＴ的表达ꎬ耗竭ＧＳＨꎬ诱发铁死亡ꎬ降低细胞活性ꎬ增强ＮＳＣＬＣ细胞对顺铂的敏感性[１８]ꎮ相反ꎬ过表达ＳＬＣ７Ａ１１增强肺癌细胞对顺铂的耐药性[１８]ꎮ将ＳＬＣ７Ａ１１的表达与１４００种候选抗癌药物的效力联系起来ꎬ其中ꎬ与３９种药物药效呈正相关ꎬ与２９６种药物药效呈负相关ꎬ提示ＳＬＣ７Ａ１１可作为谷胱甘肽介导的抗癌药物耐药性的预测因子ꎬ预测多种化学药物敏感性[１９]ꎮ与Ａ５４９细胞相比ꎬＡ５４９￣ＤＤＰ细胞(Ａ５４９顺铂耐药株)高表达ＧＰＸ４[２０]ꎮ抑制ＧＰＸ４可增强顺铂的细胞毒性作用ꎻ反之ꎬ过表达ＧＰＸ４导致顺铂细胞毒性减弱[２０]ꎮ与单纯顺铂或ＧＰＸ４特异性抑制剂ＲＳＬ３治疗相比ꎬ顺铂联合ＲＳＬ３显著抑制了Ｈ１２９９和Ａ５４９细胞活性㊁迁移与侵袭ꎬＭＤＡ㊁ＲＯＳ㊁脂质过氧化物含量升高ꎬ提示ＲＳＬ３可增强顺铂的敏感性[２０￣２１]ꎮ此外ꎬ铁自噬被证实促进癌细胞铁死亡ꎮ在这一过程中ꎬ铁蛋白降解ꎬ铁离子从内涵体释放到细胞质内不稳定的铁池中ꎬ从动态铁池释放的过量的铁通过芬顿反应ꎬ产生大量的ＲＯＳꎬ诱发铁死亡ꎮ顺铂处理肺癌细胞所引起的细胞内铁离子浓度㊁ＭＤＡ和ＲＯＳ含量升高㊁铁蛋白(ｆｅｒｒｉｔｉｎ１ꎬＦＴＨ１)表达下降ꎬ被自噬抑制剂３￣ＭＡ所逆转ꎬ提示顺铂能够诱发铁自噬[２０]ꎮ在体外ꎬ与顺铂组相比ꎬ顺铂联合ＲＳＬ３组ＦＴＨ１水平下降ꎬ自噬标志物ＬＣ３ＢⅡ/ＬＣ３ＢⅠ比值升高㊁Ｐ６２蛋白水平下降ꎬ细胞内铁离子浓度和ＭＤＡ含量增加[２０]ꎮ总之ꎬ上述现象表明ꎬ顺铂能够通过介导铁自噬ꎬ诱发铁死亡ꎮ２ ３㊀铁死亡与放疗抵抗经放射治疗(ｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎꎬＩＲꎻ简称放疗)处理后ꎬＮＳＣＬＣ细胞ＲＯＳ含量升高ꎬＡＣＳＬ４㊁ＳＬＣ７Ａ１１㊁５４４基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１ ４１(３)ＧＰＸ４表达升高ꎬ线粒体缩小ꎬ膜密度增强ꎬ为典型的铁死亡形态学特征ꎻ铁死亡抑制剂Ｆｅｒ￣１可逆转ＩＲ所引起的细胞死亡ꎬ提高ＮＳＣＬＣ细胞活性[２２]ꎮ采用ＣＲＩＳＰＲ/Ｃａｓ９技术沉默Ｈ４６０和Ａ５４９细胞中ＡＣＳＬ４表达后ꎬＡＣＳＬ４的缺失显著减弱了ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的肺癌细胞铁死亡ꎬ促进放疗抵抗[２２]ꎮ过表达ＳＬＣ７Ａ１１或ＧＰＸ４基因削弱ＩＲ所诱导的脂质过氧化反应ꎬ降低铁死亡标志基因ＰＴＧＳ２的表达ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强ＮＳＣＬＣ细胞的放疗抵抗性[２２]ꎮ与正常ＮＳＣＬＣ细胞相比较ꎬＧＰＸ４在放疗抵抗性ＮＳＣＬＣ细胞中表达明显升高[２３]ꎮＲＮＡ干扰技术沉默ＧＰＸ４后ꎬ放疗抵抗性Ａ５４９(Ａ５４９￣Ｒ)和Ｈ４６０(Ｈ４６０￣Ｒ)对铁死亡的敏感性增强[２３]ꎮ因此ꎬ铁死亡激活剂ｅｒａｓｔｉｎ能够增强Ａ５４９￣Ｒ和Ｈ４６０￣Ｒ细胞对放疗的敏感性ꎬ降低ＮＳＣＬＣ细胞对放疗的耐药性ꎬ促进细胞死亡ꎻ反之ꎬ铁死亡抑制剂ＤＦＯ可部分 挽救 ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的细胞死亡[２３]ꎮＭｉｃｒｏＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)是一种非编码ＲＮＡꎬ参与调控多种癌基因表达ꎬ在放疗抵抗性ＮＳＣＬＣ细胞中ꎬｍｉＲ￣７￣５ｐ表达升高ꎬｍｉＲ￣７￣５ｐ通过下调线粒体铁转运蛋白ꎬ降低Ｆｅ２＋浓度ꎬ减弱芬顿反应ꎬ降低细胞内ＲＯＳ含量ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强细胞放射抵抗性[２４]ꎮ２ ４㊀铁死亡与免疫治疗Ｔ细胞介导的细胞免疫在肿瘤发生发展中过程中发挥重要作用ꎮ在免疫治疗过程中活化的ＣＤ８＋Ｔ细胞能够增强肿瘤细胞内铁死亡特异性的脂质过氧化反应ꎻ反之ꎬ铁死亡的激活有助于免疫治疗的抗肿瘤效果[２５]ꎮＣＤ８＋Ｔ细胞释放的ＩＦＮ￣γ下的表达ꎬ抑制胱氨酸的摄取ꎬ促进脂质过氧化和铁死亡[２５]ꎮ耗竭胞内胱氨酸或阻断ＰＤ￣Ｌ１免疫检查点ꎬ显著增强Ｔ细胞介导的抗肿瘤免疫ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡[２５]ꎮ同时ꎬ临床数据显示ꎬ在黑色素患者中ꎬ胱氨酸相关转运蛋白ＳＬＣ７Ａ１１和ＳＬＣ３Ａ２的表达与ＣＤ８＋Ｔ细胞的数量㊁ＩＦＮ￣γ的表达水平以及患者的预后成负相关[２５]ꎮ虽然目前针对肺癌ꎬＴ细胞与铁死亡的关系未明确指出ꎬ但是ꎬ不难发现Ｔ细胞促进肿瘤细胞铁死亡是一种潜在的治疗方法ꎬ有助于增强免疫治疗疗效ꎮ３㊀总结铁死亡ꎬ作为一种新发现的细胞死亡形式ꎬ在肿瘤治疗中表现出独特的优势和巨大的潜力ꎮ许多侵袭性和抗药性的癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ以及美国ＦＤＡ批准六甲蜜胺(ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ)㊁索拉菲尼(ｓｏｒ￣ａｆｅｎｉｂ)㊁二氧化硅纳米颗粒(ｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ)作为铁死亡诱导剂用于肿瘤治疗ꎬ这使得人们对铁死亡的治疗潜力产生了很高的期望ꎮ虽然ꎬ近年来铁死亡相关研究取得了巨大的进展ꎬ但仍有一些悬而未决的问题有待解决ꎬ如铁死亡中ＲＯＳ的特殊性㊁铁死亡在免疫治疗中的具体作用等ꎮ此外ꎬ不同组织间细胞对铁死亡的敏感性存在很大的差异ꎬ对铁死亡诱导剂索拉菲尼㊁ｅｒａｓｔｉｎ等敏感性也具有显著的个体间差异ꎮ因此ꎬ寻找能够反映细胞㊁个体对铁死亡敏感性的生物指标㊁发现新的铁死亡诱导剂ꎬ对于提高对铁死亡相关疾病的认识㊁肺癌诊疗水平具有重要意义ꎮ铁死亡将成为肿瘤治疗的一种新策略ꎬ打破目前肺癌治疗的瓶颈ꎬ为肺癌患者带来利益ꎮ参考文献:[１]ＤｉｘｏｎＳＪꎬＬｅｍｂｅｒｇＫＭꎬＬａｍｐｒｅｃｈｔＭＲꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏ￣ｓｉｓ:ａｎｉｒｏｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｏｒｍｏｆｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１４９:１０６０￣１０７２.[２]ＴｏｒｔｉＳＶꎬＭａｎｚＤＨꎬＰａｕｌＢＴꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＮｕｔｒꎬ２０１８ꎬ３８:９７￣１２５.[３]ＴｏｒｔｉＳＶꎬＴｏｒｔｉＦＭ.Ｉｒｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ:ｍｏｒｅｏｒｅｔｏｂｅｍｉｎｅｄ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１３ꎬ１３:３４２￣３５５. [４]ＳｔｏｃｋｗｅｌｌＢＲꎬＦｒｉｅｄｍａｎｎＡＪꎬＢａｙｉｒＨꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏ￣ｓｉｓ:ａｒｅｇｕｌａｔｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｎｅｘｕｓｌｉｎｋｉｎｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｒｅｄｏｘｂｉｏｌｏｇｙꎬａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１７ꎬ１７１:２７３￣２８５.[５]ＬｉＣꎬＤｅｎｇＸꎬＺｈａｎｇＷꎬｅｔａｌ.Ｎｏｖｅｌａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｃｔｉｖａｔｏｒｓｆｏｒｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ６２:２６６￣２７５.[６]ＧａｏＭꎬＭｏｎｉａｎＰꎬＱｕａｄｒｉＮꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｎｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１５ꎬ５９:２９８￣３０８.[７]ＤｏｌｌＳꎬＰｒｏｎｅｔｈＢꎬＴｙｕｒｉｎａＹＹꎬｅｔａｌ.ＡＣＳＬ４ｄｉｃｔａｔｅｓ６４４徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｂｙｓｈａｐｉｎｇｃｅｌｌｕｌａｒｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１３:９１￣９８. [８]ＳｔｏｙａｎｏｖｓｋｙＤＡꎬＴｙｕｒｉｎａＹＹꎬＳｈｒｉｖａｓｔａｖａＩꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎｃａｔａｌｙｓｉｓｏｆｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ:ｒｅｇｕｌａｔｅｄｅｎ￣ｚｙｍａｔｉｃｏｒｒａｎｄｏｍｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎ?[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１３３:１５３￣１６１.[９]ＳｕｋｉｅｎｎｉｃｋｉＧＭꎬＭａｒｃｉｎｉａｋＷꎬＭｕｓｚｙńｓｋａＭꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎｌｅｖｅｌｓꎬｇｅｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｎｔｉｏｘｉｄａ￣ｔｉｖｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１９ꎬ１４:１￣１３.[１０]ＷｅｎＣＰꎬＬｅｅＪＨꎬＴａｉＹＰꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈｓｅｒｕｍｉｒｏｎｉｓａｓｓｏ￣ｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１４ꎬ７４:６５８９￣６５９７.[１１]ＣａｉＪꎬＧｕＢꎬＣａｏＦꎬｅｔａｌ.Ａｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ￣ｔａｒｇｅｔｍａｇｎｅｔｉｃ/ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｄｕａｌ￣ｍｏｄｅｐｒｏｂｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｄｉ￣ａｇｎｏｓｉｓｏｆｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７:４００４７￣４００５９.[１２]ＳｕｎＸꎬＯｕＺꎬＸｉｅＭꎬｅｔａｌ.ＨＳＰＢ１ａｓａｎｏｖｅｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１５ꎬ３４:５６１７￣５６２５.[１３]ＪｉＸꎬＱｉａｎＪꎬＲａｈｍａｎＳＭＪꎬｅｔａｌ.ｘＣＴ(ＳＬＣ７Ａ１１)￣ｍｅ￣ｄｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１８ꎬ３７:５００７￣５０１９.[１４]ＨｕＫꎬＬｉＫꎬＬｖＪꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＳＬＣ７Ａ１１/ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅａｘｉｓｃａｕｓｅｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙｉｎＫＲＡＳ￣ｍｕｔａｎｔｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０２０ꎬ１３０:１７５２￣１７６６.[１５]ＬａｉＹꎬＺｈａｎｇＺꎬＬｉＪꎬｅｔａｌ.ＳＴＹＫ１/ＮＯＫｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１９:６５９￣６６６.[１６]ＤｏｌｌＳꎬＦｒｅｉｔａｓＦＰꎬＳｈａｈＲꎬｅｔａｌ.ＦＳＰ１ｉｓａｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５７５:６９３￣６９８.[１７]ＳａｔｏＭꎬＫｕｓｕｍｉＲꎬＨａｍａｓｈｉｍａＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｒｅｒａｓｔｉｎｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙｉｎｈｉｂｉｔｓｓｙｓｔｅｍｘｃ￣ａｎｄｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｓｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８:１￣９.[１８]ＬｉＹꎬＹａｎＨꎬＸｕＸꎬｅｔａｌ.Ｅｒａｓｔｉｎ/ｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｄｕｃｅｓｃｉｓ￣ｐｌａｔｉｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮｒｆ２/ｘＣＴｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０２０ꎬ１９:３２３￣３３３.[１９]ＨｕａｎｇＹꎬＤａｉＺꎬＢａｒｂａｃｉｏｒｕＣꎬｅｔａｌ.Ｃｙｓｔｉｎｅ￣ｇｌｕｔａｍａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＳＬＣ７Ａ１１ｉｎｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｈｅ￣ｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００５ꎬ６５:７４４６￣７４５４. [２０]ＺｈａｎｇＸꎬＳｕｉＳꎬＷａｎｇＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏ￣ｐｅｌｌａｎｔｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ｉｎｄｕｃｅｓｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０２０ꎬ２３５:３４２５￣３４３７.[２１]ＬｉｕＱꎬＷａｎｇＫ.ＴｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｂｙｉｍｐａｉｒｉｎｇＳＴＡＴ３/Ｎｒｆ２/ＧＰｘ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｃｅｌｌｓｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｌＩｎｔꎬ２０１９ꎬ４３:１２４５￣１２５６.[２２]ＬｅｉＧꎬＺｈａｎｇＹꎬＫｏｐｐｕｌａＰꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０２０ꎬ３０:１４６￣１６２.[２３]ＰａｎＸꎬＬｉｎＺꎬＪｉａｎｇＤꎬｅｔａｌ.Ｅｒａｓｔｉｎｄｅｃｒｅａｓｅｓｒａｄｉｏｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅｏｆＮＳＣＬＣｃｅｌｌｓｐａｒｔｉａｌｌｙｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇＧＰＸ４￣ｍｅｄｉ￣ａｔｅｄｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１７:３００１￣３００８. [２４]ＴｏｍｉｔａＫꎬＦｕｋｕｍｏｔｏＭꎬＩｔｏｈＫꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣７￣５ｐｉｓａｋｅｙｆａｃｔｏｒｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌｓｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＦｅ(２＋)ｃｏｎｔｅｎｔｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１８:７１２￣７１８. [２５]ＷａｎｇＷꎬＧｒｅｅｎＭꎬＣｈｏｉＪＥꎬｅｔａｌ.ＣＤ８(＋)Ｔｃｅｌｌｓｒｅｇ￣ｕｌａｔｅｔｕｍｏｕｒｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５６９:２７０￣２７４.７４４。

1转铁蛋白的结构与理化性质转铁蛋白是Ｈｏｌｍｂｅｒｇ和Ｌａｕｒｅｌｌ首次发现的［１］。

不同种类的转铁蛋白有不同的物理、化学和免疫特性，但均有两个三价铁离子结合位点［２，３］。

在不同研究中，按其含铁数目，分普通转铁蛋白或铁饱和转铁蛋白、单铁转铁蛋白、脱铁转铁蛋白。

按其构型，分普通型转铁蛋白和异构型转铁蛋白。

转铁蛋白是单链糖基化蛋白，糖基约占６％，由Ｎ端和Ｃ端两个具有高度同源性的结构域组成，两个结构域由一短肽连接，Ｎ端、Ｃ端结构域又由两个大小相同的小亚基构成，小亚基间的间隙是Ｆｅ３＋结合位点，能可逆地结合Ｆｅ３＋［４］。

Ｆｅ３＋与来自两个赖氨酸的氧原子、一个组氨酸的氮原子、一个天门冬氨酸的氧原子和碳酸阴离子中的两个氧原子通过配位键形成一个八面体的几何形状。

除了Ｆｅ３＋，很多其他二价和三价金属离子也可结合到这个结合位。

转铁蛋白二硫键对其结合金属离子以及受体有一定影响。

已经证实人转铁蛋白是由两个结构相似的分别位于Ｎ－端和Ｃ－端的球形结构域组成的单一肽链，含有６７９个氨基酸残基，共有３８个Ｃｙｓ，形成１９对二硫键，其中，Ｎ结构域有８个，Ｃ结构域有１１个［５］。

二硫键对于蛋白质维持其构象起很重要的作用，这不仅可以稳定二级和三级的肽链内部结构，而且可以介导肽链间四级结构的形成［６］。

转铁蛋白的特异吸收光谱是转铁蛋白结合铁离子后的反映［５］，大多数转铁蛋白结合铁后的特异吸收峰在４００～５００ｎｍ之前。

转铁蛋白在生物体内有调节铁离子平衡和能量平衡的双重作用，即转铁蛋白在机体中的铁离子交换的动力学不仅包括物质的量的变化，也包括物质的能量转化。

此外，转铁蛋白特异吸收峰的差异，也可能反映了转铁蛋白分子上结合铁离子部位在结构上的差异。

等电点（ＰⅠ）是蛋白质最典型的物理特性，大多数转铁蛋白的等电点偏酸性，如人血清转铁蛋白等电点为５．９［７］。

转铁蛋白显酸性是由其蛋白质中氨基酸总的电荷决定的，这与转铁蛋白在结合铁的过程中形成Ｆｅ３＋－ＴＲＦ－ＣＯ２－红色三元配合物而传递铁离子的生理功能是吻合的［８］。

铁调素及其调控机制研究进展李笑飞(综述);李英梅(审校)【摘要】铁调素是一种肝脏分泌的小分子肽，其对铁代谢调节起负调控作用。

铁的缺乏与过载会导致多种疾病，但机体本身缺乏对铁排泄的调控机制，所以铁调素的负调控作用对维持机体铁代谢平衡尤为重要，对铁调素调控机制的研究也逐渐受到关注。

研究发现铁代谢异常、贫血、炎症、缺氧等因素均对铁调素的生成起调控作用，从而间接地影响机体铁代谢平衡。

随着分子生物学的发展，在明确铁调素基因表达及分子构成的基础上，对刺激其表达的信号通路也取得了研究进展，如经典的BMP／SMAD信号通路和JAK／STAT信号通路。

调节信号通路的调节因子也随之被发现，如铁调素调节蛋白、跨膜丝氨酸蛋白6、Neogenin蛋白、遗传性血色素沉着症候选基因等。

它们的发现有助于阐明生理性和病理性铁代谢异常的分子生物学机制，同时使铁调素有望成为新的诊治铁代谢异常疾病的手段。

%Hepcidin is a small molecular peptide synthesized and secreted by liver which is responsible for the degenerative regulation of iron metabolism.Iron deficiency and overload will lead to many diseases, because there is no regulation mechanism of iron excretion in human body ,the degenerative regulation of hep-cidin is particularly important to maintain iron metabolism balance.Study on this regulation mechanism has more attention.Study found that abnormal ironmetabolism,inflammation,anemia and hypoxia can affect hep-cidin formation and indirectly affect iron metabolism balance .With the development of molecular biology , after clarifying gene expression and molecular signaling pathways of hepcidin ,progress has been made in thepathways of stimulating hepcidin expression,such as the classicBMP/SMAD and JAK/STAT signal path-ways.Regulators have also been found such as HJV,TMPRSS6,Neogenin,HFE,the discovery of which is helpful to elucidate the molecular biological mechanisms of physiological and pathological abnormal iron metabolism,and make hepcidin promising to become the new diagnosis and treatment method of abnormal i-ron metabolism.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(000)003【总页数】4页(P436-439)【关键词】铁调素;铁代谢;调控机制【作者】李笑飞(综述);李英梅(审校)【作者单位】上海中医药大学附属普陀医院老年科，上海200062;上海中医药大学附属普陀医院老年科，上海200062【正文语种】中文【中图分类】R589.9机体缺乏有效的铁排泄机制，控制铁吸收对维持铁代谢平衡十分关键。

㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀铁死亡是一种铁依赖的㊁以谷胱甘肽过氧化物酶４活性丧失㊁脂质过氧化物沉积为特点的细胞死亡方式ꎮ自噬是一种高度保守的㊁用于降解和回收利用生物大分子或受损细胞器的过程ꎮ当自噬过度激活时ꎬ也会引起细胞的自噬性死亡ꎮ文章就铁死亡与自噬的相互关系及其在神经系统疾病㊁循环系统疾病和肿瘤中的研究进展作一综述ꎬ以期加深对铁死亡及自噬关系的认识ꎮʌ关键词ɔ㊀铁死亡ꎻ自噬ꎻ相互关系ꎻ铁离子ʌＤＯＩɔ㊀１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７１￣６４５０.２０１９.１２.０２３Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｉｒｏｎｄｅａｔｈａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｉｓｅａｓｅｓ㊀ＰＥＮＧＸｉａꎬＦＡＮＧＣｏｎｇｃｏｎｇꎬＸＵＹｕｍｉｎｇ.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓꎬＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＨｕｂｅｉＰｒｏｖｉｎｃｅꎬＷｕｈａｎ４３００６０ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＹＡＯＢａｏｚｈｅｎꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｐｒｏｆｅｓｓｏｒｙａｏ＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｉｒｏｎｄｅａｔｈｉｓａｎｉｒｏｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｄｅａｔｈｍｏｄｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｌｏｓｓｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄｅｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｈｉｇｈｌｙｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅｐｒｏｃｅｓｓｕｓｅｄｔｏｄｅｇｒａｄｅａｎｄｒｅｃｙｃｌｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍａｃｒｏｍｏｌｅ￣ｃｕｌｅｓｏｒｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ.Ｗｈｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓｏｖｅｒａｃｔｉｖａｔｅｄꎬａｕｔｏｐｈａｇｉｃｄｅａｔｈｏｆｃｅｌｌｓｉｓａｌｓｏｃａｕｓｅｄ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｒｏｎｄｅａｔｈａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｔｓｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｄｉｓｅａｓｅｓꎬｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍｄｉｓ￣ｅａｓｅｓａｎｄｔｕｍｏｒｓｉｎｏｒｄｅｒｔｏｄｅｅｐｅｎｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｒｏｎｄｅａｔｈａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ.㊀㊀ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓꎻＡｕｔｏｐｈａｇｙꎻＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎꎻＩｒｏｎｉｏｎ㊀㊀早在铁死亡被命名之前ꎬ研究者们就已经发现了ｅｒａｓｔｉｎ㊁ＲＳＬ３可以诱导细胞以一种不同于凋亡的方式死亡ꎬ且这种细胞死亡方式可以被铁螯合剂及抗氧化剂抑制ꎬ从而明确了这种细胞死亡方式与细胞内铁和活性氧(ＲＯＳ)有关ꎮ２０１２年ꎬＤｉｘｏｎ等[１]发现这种细胞死亡方式在形态学㊁生化和遗传学上均与凋亡㊁坏死及自噬不同ꎮ由于这种细胞死亡方式特异地依赖于细胞内铁ꎬ故将其命名为铁死亡ꎮ铁死亡的机制尚未完全阐明ꎬ研究发现铁死亡存在复杂的细胞内调控机制ꎬ铁代谢㊁氨基酸代谢及脂质代谢都参与其中ꎮ自噬广泛存在于真核生物中ꎬ是依赖于细胞内溶酶体分解衰老或损伤的大分子或细胞器的过程ꎬ从而维持细胞内稳态[２]ꎮ然而ꎬ当细胞面对各种不利因素刺激时ꎬ自噬会过度激活ꎮ过度激活的自噬可以导致细胞发生自噬性死亡[３]ꎮ铁死亡和自噬作为２种不同的生物过程ꎬ在细胞内发挥着各自重要的作用ꎮ在铁死亡发现之初ꎬ研究者们认为这是一种与自噬截然不同的细胞死亡方式ꎮ近年来ꎬ虽然仍然存在很多争议ꎬ但是越来越多的研究在逐渐揭示铁死亡与自噬的关系ꎬ并在不同的疾病中证实ꎮ１㊀铁死亡的发生机制１.１㊀细胞内铁与铁死亡㊀铁作为生命必需的微量元素之一ꎬ主要以二价和三价铁离子的形式存在于机体内ꎮ正常情况下ꎬ小肠吸收或红细胞降解释放出的亚铁离子(Ｆｅ２＋)被氧化为三价铁离子(Ｆｅ３＋)ꎬＦｅ３＋经膜上转铁蛋白(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎꎬＴＦ)㊁膜蛋白转铁蛋白受体１(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＴＦＲ１)的作用后内吞入胞体ꎮ内吞入细胞内的Ｆｅ３＋被还原成亚铁离子Ｆｅ２＋ꎬ然后由二价金属离子转运蛋白１(ｄｉｖａｌｅｎｔｍｅｔａｌｔｒａｎｓ￣ｐｏｒｔｅｒ１ꎬＤＭＴ１)或锌铁调控蛋白家族８/１４(ＺＲＴ/ＩＲＴ￣ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｓ８/１４ꎬＺＩＰ８/１４)介导Ｆｅ２＋储存到细胞内不稳定的铁池(ｌａｂｉｌｅｉｒｏｎｐｏｏｌꎬＬＩＰ)中和铁蛋白轻链多肽(ｆｅｒｒｉｔｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎꎬＦＴＬ)与铁蛋白重链多肽１(ｆｅｒｒｉｔｉｎｈｅａｖｙｃｈａｉｎ１ꎬＦＴＨ１)组成的铁储存蛋白复合物中ꎮ剩余部分亚铁离子将被氧化成Ｆｅ３＋出胞ꎬ参与体内铁再循环ꎬ严格把控细胞内铁稳态ꎮ㊀㊀铁参与了生物体很多重要的功能ꎬ包括新陈代谢㊁氧转运㊁抗氧化反应及ＤＮＡ合成等一系列生物过程ꎮＦｅ￣Ｓ是线粒体电子传递链中氧化还原酶类的重要辅助因子ꎬ如ＮＡＤＨ㊁辅酶Ｑ等ꎮ活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的产生与铁稳态的扰动密切相关ꎬ而铁硫团簇(ｉｒｏｎ￣ｓｕｌｆｕｒｃｌｕｓｔｅｒꎬＩＳＣ)机械系统功能障碍明显加剧了ＲＯＳ的产生[４]ꎮ然而ꎬ细胞内过多的铁通过芬顿反应产生羟自由基ꎬ从而促进不饱和脂肪酸(ＰＵ￣ＦＡｓ)的羟化ꎬ由此产生的脂质过氧化物和氢过氧化物严重影响细胞膜的结构和功能[５]ꎬ这个过程就是铁死亡ꎮ铁死亡过程可以被铁螯合剂阻断ꎬ说明细胞内铁与铁死亡密切相关[６]ꎮ而这些有毒的脂质过氧化物ꎬ在谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶４(ＧＰＸ４)的作用下才可以转变为为无毒的醇类物质ꎬ从而避免其对细胞的杀伤作用[７]ꎮ㊀㊀虽然细胞内铁与铁死亡密切相关ꎬ但是细胞内铁在铁死亡中的具体作用机制至今仍不明确ꎮＤｉｘｏｎ等[８]认为铁螯合剂抑制铁死亡最有可能的解释是阻止了铁向氧化物传递电子ꎬ从而抑制活性氧的生成ꎮ也有报道提出ꎬ铁螯合剂能够直接作用于含铁离子的酶ꎬ其中以脂氧合酶的可能性最大[９]ꎮ１.２㊀ＸＣ￣系统与铁死亡㊀胱氨酸 谷氨酸反向转运系统(ＸＣ￣系统)是一个广泛分布于磷脂双分子层的氨基酸逆向转运体ꎬ由轻链ｘＣＴ(ＳＬＣ７Ａ１１)和重链４Ｆ２(ＳＬＣ３Ａ２)组成[１０]ꎮ通过ＸＣ￣系统ꎬ胱氨酸与谷氨酸(ＧＬｕ)以１ʒ１的比例在细胞内外进行交换ꎮ在细胞内ꎬ胱氨酸被谷胱甘肽(ＧＳＨ)或硫氧还蛋白还原酶１还原为半胱氨酸ꎬ在γ￣谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽合成酶的作用下进一步合成ＧＳＨ[１１]ꎮ细胞摄取半胱氨酸是谷胱甘肽合成的关键步骤ꎬＧＳＨ的产生和维持对保护细胞免受氧化应激反应所造成的损伤至关重要ꎬ而半胱氨酸的含量需要转硫途径的调节[１２￣１３]ꎮＫａｎｇ等[１４]发现高浓度Ｇｌｕ孵育神经细胞可以抑制ＸＣ￣系统ꎬ从而抑制胱氨酸的摄入ꎬ引起细胞内谷胱甘肽减少和ＲＯＳ的聚集ꎬ而抑制铁死亡可以抑制Ｇｌｕ引起的神经元死亡ꎮ这些研究都表明ＸＣ￣系统参与了铁死亡过程ꎮ当ＸＣ￣系统被抑制时ꎬ胱氨酸不能转入细胞内ꎬ谷胱甘肽合成减少ꎬ不能将有毒的脂质过氧化物还原成无毒的醇类物质ꎬ进而诱导了铁死亡的发生ꎮ１.３㊀ＧＰＸ４与铁死亡㊀抑制ＸＣ￣系统导致ＧＳＨ减少和活性氧的聚集ꎮ当ＸＣ￣系统功能正常且ＧＳＨ正常合成时ꎬＧＳＨ也必须在ＧＰＸ４的作用下将有毒的脂质过氧化物还原成无毒的醇类物质ꎮＧＰＸ４是铁死亡关键的调节因子ꎬ在预防脂质过氧化中起着至关重要的作用[１５]ꎮ研究发现ꎬＧＰＸ４是唯一一种能够降低生物膜内脂质过氧化氢的酶ꎬ所以当ＧＰＸ４功能受限时ꎬＧＳＨ并未耗竭ꎬ但脂质ＲＯＳ明显升高ꎻ其次ꎬＧＳＨ是ＧＰＸ４活性的一个必要的辅助因子[１６]ꎮＧＰＸ４被抑制时将导致脂质ＲＯＳ的形成及脂质过氧化ꎬ最后诱导铁死亡的发生[１７]ꎮ１.４㊀脂质过氧化物与铁死亡㊀不饱和脂肪酸在氧存在情况下很容易发生脂质过氧化ꎬ这种过氧化反应在铁的存在下会加剧[１８]ꎬ其中与铁死亡密切相关的不饱和脂肪酸包括花生四烯酸和肾上腺酸ꎮ酯酰基辅酶Ａ合成酶长链家族成员４(ＡｃｙｌＣｏＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｌｏｎｇ￣ｃｈａｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ４ꎬＡＣＳＬ４)和脂质重塑相关的溶血卵磷脂酰基转移酶３(ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ￣ｃｈｏｌｉｎｅａｃｙｌ￣ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ３ꎬＬＰＣＡＴ３)是参与脂质过氧化物形成的２种关键酶ꎬ在它们的作用下ꎬ不饱和脂肪酸转化成脂质过氧化物[１９￣２０]ꎮ脂质过氧化的积累会不可避免地会造成很大的损伤ꎮ丙二醛(ＭＤＡ)是活性氧作用于生物膜不饱和脂肪酸而产生的脂质过氧化反应的最终产物ꎮ其积累可引起蛋白质与核酸的交联聚合ꎬ导致膜结构的不可逆破坏ꎬ最终导致细胞死亡[２１]ꎮ２㊀自噬的过程㊀㊀相较于铁死亡ꎬ自噬的研究则更深入ꎮ目前研究认为ꎬ自噬主要有３种形式:(１)巨自噬ꎬ细胞内损坏的蛋白质㊁细胞器及胞内病原体等被细胞质产生的膜结构包裹ꎬ形成自噬体ꎬ最终与溶酶体融合后被降解ꎻ(２)微自噬ꎬ被降解物直接被溶酶体通过变形运动进行内吞ꎬ使其降解ꎬ这个过程不形成自噬体ꎻ(３)分子伴侣介导的自噬ꎬ待降解物需要与分子伴侣结合ꎬ然后被溶酶体上的溶酶体相关膜蛋白(ｌｙｓｏｓｏｍａｌａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎꎬＬＡＭＰｓ)识别ꎬ并最终被溶酶体降解[２２]ꎮ目前研究较多的自噬类型为巨自噬(以下简称为 自噬 )ꎮ自噬是一个复杂的过程ꎬ具体包括４个步骤:自噬的诱发ꎻ隔膜的延伸㊁闭合ꎬ形成自噬体ꎻ自噬体与溶酶体结合ꎬ形成自噬溶酶体ꎻ自噬体和内部物质的降解[２３]ꎮ㊀㊀随着对自噬研究的深入ꎬ人们发现自噬也是有选择性的ꎮ细胞内存在这一些特殊的自噬ꎬ它们在某些特定的条件下对某种大分子或者细胞器进行特定的降解[２４]ꎬ如线粒体自噬㊁内质网自噬㊁过氧化物酶体自噬㊁核糖体自噬和脂类自噬ꎮ３㊀铁死亡与自噬的关系㊀㊀铁死亡在发现之初ꎬ人们认为它是一种在生化㊁形态及基因水平与凋亡㊁坏死及自噬不同的细胞死亡途径[２５]ꎬ然而随着研究的不断推进ꎬ越来越多的证据表明铁死亡的发生需要自噬机制的参与[２６]ꎮＨｏｕ等[２７]通过在永生化小鼠胚胎成纤维细胞(ＭＥＦｓ)㊁人胰腺癌细胞系(ＰＡＮＣ１和ＰＡＮＣ２.０３)和人纤维肉瘤细胞系ＨＴ￣１０８０中敲低ＡＴＧ５和ＡＴＧ７抑制自噬后发现细胞内游离铁水平和脂质过氧化终产物(如ＭＤＡ)水平均显著下降ꎬ而细胞内稳定铁蛋白标志物ＦＴＨ１的表达显著上升ꎬ该研究首次从基因层面揭示了自噬和铁死亡关系ꎮＺｈｏｕ等[２８]通过实验进一步证实了这种关系ꎬ发现这种特殊的自噬过程是以铁蛋白为底物的ꎮ之后ꎬ许多研究证实与铁死亡密切相关的大分子物质参与自噬的发生过程中ꎮＧＳＨ㊁ＧＰＸ４及脂质过氧化物都是铁死亡过程中关键的大分子物质ꎬ研究表明在饥饿和氧化应激等条件下ꎬ自噬发生时伴随着ＧＳＨ的下降[２９]ꎻ而ＧＰＸ４过表达可抑制ＲＯＳ介导的自噬的发生ꎬ脂质过氧化物可以促进自噬体的形成[３０￣３１]ꎮ核受体辅激活因子４(ＮＣＯＡ４)是铁自噬过程中的选择性受体[３２]ꎬ而下调ＮＣＯＡ４可以抑制ｅｒａｓｔｉｎ诱导的铁死亡ꎮ脂质自噬介导的脂滴降解可以促进铁死亡的发生[３３]ꎮ其他如ＳＬＣ７Ａ１１㊁ＮＲＦ２㊁ｐ５３㊁ＨＳＰＢ１和ＡＣＳＬ４等铁死亡调控因子已经被证实是自噬的潜在调控因子ꎮ目前越来越多的研究证实过度的自噬可以促进铁死亡ꎮ然而ꎬ也有一些学者通过实验证实ꎬ铁死亡的发生可独立于自噬ꎮ４㊀铁死亡与自噬在疾病中的研究４.１㊀铁死亡与自噬在神经系统疾病中的研究㊀蛛网膜下腔出血(ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅꎬＳＡＨ)是神经系统疾病中重要的一种ꎮ梁译丹等[３３]研究证实ꎬ在ＳＡＨ的大鼠模型中ꎬ通过侧脑室注射慢病毒沉默ＡＴＧ５ｍＲＮＡ的表达从而抑制自噬ꎮ与单纯ＳＡＨ组相比ꎬ慢病毒干预组ＰＣＲ显示ＡＴＧ５ｍＲＮＡ显著降低ꎻＷｅｓｔｅｒｎ￣ｂｌｏｔ检测结果显示ＡＴＧ５和ＬＣ３Ⅱ/Ⅰ蛋白表达量显著降低(Ｐ<０.０５)ꎬ表明自噬被成功抑制ꎮ与此同时ꎬ与ＳＡＨ组相比ꎬ慢病毒干预组的铁死亡标志物ＦＴＨ１和ＧＰＸ４表达升高(Ｐ<０.０５)ꎬＧＳＨ含量提高ꎬ细胞内铁沉积减少ꎬ铁含量㊁ＭＤＡ减少ꎮ上述研究结果表明自噬通过降解铁蛋白ꎬ促进铁死亡ꎮ该研究认为铁死亡的发生依赖于自噬的介导ꎬ在这之中铁蛋白发挥重要的中介作用ꎮ与之前的研究结果一致[２８￣２９]ꎬ即自噬通过降解铁蛋白ꎬ增加细胞内游离铁离子的浓度ꎬ从而促进铁死亡ꎮ这项研究为铁死亡和自噬的相关性提供了实验依据ꎮ４.２㊀铁死亡与自噬在循环系统疾病中的研究㊀Ｃｈｅｎ等[３４]研究证实ꎬ在心力衰竭模型中ꎬ自噬铁死亡是同时发生的ꎮ激活的自噬与铁死亡与心力衰竭的发生发展密切相关ꎮ而Ｂａｂａ等[３５]在心肌梗死的研究中得出了不同的结论ꎬ认为雷帕霉素机制靶点(ｍＴＯＲ)可以抑制心脏细胞中铁死亡的发生ꎬ从而发挥保护性作用ꎮ与此同时ꎬｍＴＯＲ介导的对铁死亡的抑制过程中并没有伴随着自噬标志物的改变ꎬ这提示铁死亡可独立于自噬发生ꎮ４.３㊀铁死亡与自噬在肿瘤中的研究㊀香蒲新苷(ｔｙｐｈａｎｅｏｓｉｄｅ)是一种可显著降低急性髓系白血病(ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａꎬＡＭＬ)细胞活力的药物ꎮ研究表明ꎬ香蒲新苷可通过作用于ＡＭＰ活化蛋白激酶(ＡＭＰ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＡＭＰＫ)信号通路激活自噬ꎬ从而进一步激活自噬依赖的铁蛋白的降解ꎬ最终诱导铁死亡的发生ꎬ而抑制自噬后则可以抑制这种细胞死亡方式[３６]ꎮ这充分说明在香蒲新苷促进ＡＭＬ细胞发生铁死亡的过程是依赖于自噬的激活的ꎮ该研究再次为铁死亡和自噬的相互关系提供了充分的实验依据ꎮ而铁死亡与自噬在乳腺癌中的研究得出了不一样的结论ꎮ联合使用西拉米辛和拉帕替尼可以显著诱导乳腺癌细胞发生铁死亡ꎬ也可诱导细胞发生自噬性死亡ꎮ但是Ｍａ等[３７]通过实验证实这种联合用药诱导乳腺癌细胞发生自噬性死亡在时间上是落后于铁死亡的ꎮ这表明在西拉米辛和拉帕替尼治疗乳腺癌的过程中ꎬ铁死亡与自噬是独立发生的ꎮ铁死亡的发生并不总是依赖于自噬ꎬ铁死亡与自噬的关系仍未明确ꎬ其内在联系更为复杂ꎬ需要学者们更多的研究与探索ꎮ５㊀小㊀结㊀㊀铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式ꎬ与多种疾病的发生发展密切相关ꎮ自噬作为一种保守的大分子或细胞器的降解过程ꎬ在病理情况下也会导致细胞的死亡ꎮ关于铁死亡与自噬的关系ꎬ目前尚无统一结论ꎮ虽然越来越多的研究证实铁死亡的发生伴随着自噬的激活ꎬ但是也有不少的研究表明铁死亡可独立于自噬的激活而存在ꎮ铁死亡与自噬的关系目前仍有许多未知的问题ꎬ且它们在疾病中的关系也处在研究的初级阶段ꎬ未来将在进一步的研究中深入揭示两者间的联系ꎮ参考文献[１]㊀ＤｉｘｏｎＳꎬＬｅｍｂｅｒｇＫꎬＬａｍｐｒｅｃｈｔＭꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ:ＡｎＩｒｏｎ￣Ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔＦｏｒｍｏｆＮｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃＣｅｌｌＤｅａｔｈ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１４９(５):１０６０￣１０７２.ＤＯ:１０.１０１６/ｊ.ｃｅｌｌ.２０１２.０３.０４２.[２]㊀ＴｕｒｃｏＥꎬＦｒａｃｃｈｉｏｌｌａＤꎬＭａｒｔｅｎｓＳ.ＲｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔａｎｄＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＵＬＫ１/Ａｔｇ１ＫｉｎａｓｅＣｏｍｐｌｅｘｉｎＳｅｌｅｃｔｉｖｅＡｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＪＭｏｌＢｉ￣ｏｌꎬ２０１９ꎬＰｉｉ:Ｓ００２２￣２８３６(１９)３０４７１￣１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｊｍｂ.２０１９.０７.０２７.[３]㊀ＨｏｕＪꎬＲａｏＭꎬＺｈｅｎｇＷꎬｅｔａｌ.ＡｄｖａｎｃｅｓｏｎＣｅｌｌＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＩｔｓＰｏｔｅｎｔｉａｌＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＦａｃｔｏｒｓｉｎＲｅｎａｌＩｓｃｈｅｍｉａ￣ＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＤＮＡＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ３８(９):８９５￣９０４.ＤＯＩ:１０.１０８９/ｄｎａ.２０１９.４７６７.[４]㊀ＹａｎｇＬꎬＭｉｈＮꎬＡｎａｎｄＡꎬｅｔａｌ.Ｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓａｒｅｐｒｅｄｉｃｔｅｄｆｒｏｍｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１９ꎬ１１６(２８):１４３６８￣１４３７３.ＤＯ:１０.１０７３/ｐｎａｓ.１９０５０３９１１６.[５]㊀ＺｈｕＴꎬＳｈｉＬꎬＹｕＣꎬｅｔａｌ.ＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓＰｒｏｍｏｔｅｓＰｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃＴｈｅｒａ￣ｐｙ:ＳｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒＰｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ￣ＩｎｄｕｃｅｒＮａｎｏｄｒｕｇｆｏｒＥｎｈａｎｃｅｄＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓꎬ２０１９ꎬ９(１１):３２９３￣３３０７.ＤＯＩ:１０.７１５０/ｔｈｎｏ.３２８６７.[６]㊀ＹｕＨꎬＧｕｏＰꎬＸｉｅＸꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓꎬａｎｅｗｆｏｒｍｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈꎬａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｗｉｔｈｔｕｍｏｕｒｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１６.２１(４):６４８￣６５７.ＤＯＩ:１０.１１１１/ｊｃｍｍ.１３００８.[７]㊀ＧｏｎｇＹꎬＷａｎｇＮꎬＬｉｕＮꎬｅｔａｌ.ＬｉｐｉｄＰｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄＧＰＸ４Ｉｎｈｉｂｉ￣ｔｉｏｎＡｒｅＣｏｍｍｏｎＣａｕｓｅｓｆｏｒＭｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄＦｅｒ￣ｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＤＮＡＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ３８(７):７２５￣７３３.ＤＯＩ:１０.１０８９/ｄｎａ.２０１８.４５４１.[８]㊀ＤｉｘｏｎＳＪꎬＳｔｏｃｋｗｅｌｌＢＲ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｒｏｎａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｉｎｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ１０(１):９￣１７.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｎｃｈｅｍｂｉｏ.１４１６.[９]㊀ＷａｎｇＨꎬＬｉＪꎬＦｏｌｌｅｔｔＰＬꎬｅｔａｌ.１２￣Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｃｅｌｌｄｅａｔｈｃａｕｓｅｄｂｙｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｄｅｐｌｅｔｉｏｎａｎｄａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃａｃｉｄｉｎｒａｔｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００４ꎬ２０(８):２０４９￣２０５８.ＤＯＩ:１０.１１１１/ｊ.１４６０￣９５６８.２００４.０３６５０.ｘ. [１０]㊀ＰｉｔｍａｎＫＥꎬＡｌｌｕｒｉＳＲꎬＫｒｉｓｔｉａｎＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌｕｘｒａｔｅｏｆ１８Ｆ￣ｆｌｕｏｒｏａｍｉｎ￣ｏｓｕｂｅｒｉｃａｃｉｄｒｅｆｌｅｃｔｓｃｙｓｔｉｎｅ/ｇｌｕｔａｍａｔｅａｎｔｉｐｏｒｔｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｕｍｏｕｒｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＮｕｃｌＭｅｄＭｏｌＩｍａｇｉｎｇꎬ２０１９ꎬ４０(１０):２１９０￣２１９８.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ００２５９￣０１９￣０４３７５￣８.[１１]㊀ＢｒｉｄｇｅｓＲＪꎬＮａｔａｌｅＮＲꎬＰａｔｅｌＳＡ.Ｓｙｓｔｅｍｘｃ(￣)ｃｙｓｔｉｎｅ/ｇｌｕｔａｍａｔｅａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ:ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｒｏｌｅｓｗｉｔｈｉｎｔｈｅＣＮＳ[Ｊ].ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１２ꎬ１６５(１):２０￣３４.ＤＯＩ:１０.１１１１/ｊ.１４７６￣５３８１.２０１１.０１４８０.ｘ.[１２]㊀ＷａｎｇＬꎬＬｉｕＹꎬＤｕＴꎬｅｔａｌ.ＡＴＦ３ｐｒｏｍｏｔｅｓｅｒａｓｔｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｆｅｒｒｏｐｔｏ￣ｓｉｓｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｓｙｓｔｅｍＸｃ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒꎬ２０１９.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｓ４１４１８￣０１９￣０３８０￣ｚ.[１３]㊀ＹｕＨꎬＧｕｏＰꎬＸｉｅＸꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓꎬａｎｅｗｆｏｒｍｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈꎬａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｗｉｔｈｔｕｍｏｕｒｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１６ꎬ２１(４):６４８￣６５７.ＤＯＩ:１０.１１１１/ｊｃｍｍ.１３００８.[１４]㊀ＫａｎｇＹꎬＴｉｚｉａｎｉＳꎬＰａｒｋＧꎬｅｔａｌ.ＣｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｕｓｉｎｇＦｌｔ３ａｎｄＰＩ３Ｋαｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓｍｕｌｔｉｐｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｇｌｕ￣ｔａｍａｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓꎬ２０１４ꎬ５:３６７２.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｎｃｏｍｍｓ４６７２.[１５]㊀ＦｏｒｃｉｎａＧＣꎬＤｉｘｏｎＳＪ.ＧＰＸ４ａｔｔｈｅＣｒｏｓｓｒｏａｄｓｏｆＬｉｐｉｄＨｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓꎬ２０１９ꎬ１９(１８):ｅ１８００３１１.ＤＯＩ:１０.１００２/ｐｍｉｃ.２０１８００３１１.[１６]㊀Ｂｒｉｇｅｌｉｕｓ￣ＦｌｏｈｅＲꎬＭａｉｏｒｉｎｏＭ.Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１３ꎬ１８３０(５):３２８９￣３３０３.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｂｂａ￣ｇｅｎ.２０１２.１１.０２０.[１７]㊀ＦｏｒｃｉｎａＧＣꎬＤｉｘｏｎＳＪ.ＧＰＸ４ａｔｔｈｅＣｒｏｓｓｒｏａｄｓｏｆＬｉｐｉｄＨｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓꎬ２０１９ꎬ１９(１８):ｅ１８００３１１.ＤＯＩ:１０.１００２/ｐｍｉｃ.２０１８００３１１.[１８]㊀ＰｒａｔｔＤＡꎬＴａｌｌｍａｎＫＡ.Ｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｏｘｉｄａｔｉｏｎｏｆｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｌｉｐ￣ｉｄｓ:Ｎｅｗｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｉｎｓｉｇｈｔｓａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｅｒｏｘｙｌｒａｄｉｃａｌｃｌｏｃｋｓ[Ｊ].ＡｃｃＣｈｅｍＲｅｓꎬ２０１１ꎬ４４(６):４５８￣４６７.ＤＯＩ:１０.１０２１/ａｒ２０００２４ｃ.[１９]㊀ＤｉｘｏｎＳＪꎬＷｉｎｔｅｒＧＥꎬＭｕｓａｖｉＬＳꎬｅｔａｌ.ＨｕｍａｎＨａｐｌｏｉｄＣｅｌｌＧｅｎｅｔｉｃｓＲｅｖｅａｌｓＲｏｌｅｓｆｏｒＬｉｐｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＧｅｎｅｓｉｎＮｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃＣｅｌｌＤｅａｔｈ[Ｊ].ＡＣＳＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ１０(７):１６０４￣１６０９.ＤＯＩ:１０.１０２１/ａｃｓｃｈｅｍｂｉｏ.５ｂ００２４５.[２０]㊀ＣｏｎｇｃｏｎｇＦꎬＬｉｊｕａｎＧꎬＤａｎｉｅｌＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＩｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＲｅ￣ａｃｔｉｖｅＯｘｙｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓａｎｄＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｎＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ[Ｊ].ＯｘｉｄａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＬｏｎｇｅｖｉｔｙꎬ２０１７ꎬ２０１７:８４９５１６０.ＤＯＩ:１０.１１５５/２０１７/８４９５１６０.[２１]㊀ＱｏｍａｌａｄｅｗｉＮＰꎬＫｉｍＭＹꎬＣｈｏＪＹ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｔｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙｇｉｎｓｅｎｇｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＧｉｎｓｅｎｇＲｅｓꎬ２０１９ꎬ４３(３):３４９￣３５３.ＤＯ:１０.１０１６/ｊ.ｊｇｒ.２０１８.１２.０１１.[２２]㊀杨静亚ꎬ高俊玲.自噬及其在疾病中的研究进展[Ｊ].世界最新医学信息文摘ꎬ２０１９ꎬ１９(５２):２９￣３０ꎬ３４.ＤＯＩ:１０.１９６１３/ｊ.ｃｎｋｉ.１６７１￣３１４１.２０１９.５２.０１６.[２３]㊀ＪｏｈａｎｓｅｎＴꎬＬａｍａｒｋＴ.ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＡｕｔｏｐｈａｇｙ:ＡＴＧ８ＦａｍｉｌｙＰｒｏｔｅｉｎｓꎬＬＩＲＭｏｔｉｆｓａｎｄＣａｒｇｏＲｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬｐｉｉꎬＳ００２２￣２８３６(１９):３０４４５.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｊｍｂ.２０１９.０７.０１６.[２４]㊀ＹｕＨꎬＧｕｏＰꎬＸｉｅＸꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓꎬａｎｅｗｆｏｒｍｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈꎬａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｗｉｔｈｔｕｍｏｕｒｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１６ꎬ２１(４):６４８￣６５７.ＤＯＩ:１０.１１１１/ｊｃｍｍ.１３００８.[２５]㊀ＫａｎｇＲꎬＴａｎｇＤ.ＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ￣Ｗｈａｔ'ｓｔｈｅＣｏｎｎｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｕｒｒｅｎｔＰａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１７ꎬ５(２):１５３￣１５９.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ４０１３９￣０１７￣０１３９￣５.[２６]㊀ＧａｏＭꎬＭｏｎｉａｎＰꎬＰａｎＱꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｓａｎａｕｔｏｐｈａｇｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｃｅｓｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌｒｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１６ꎬ２６(９):１０２１￣１０３２.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｃｒ.２０１６.９５.[２７]㊀ＨｏｕＷꎬＸｉｅＹꎬＳｏｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｂｙｄｅｇ￣ｒａｄａｔｉｏｎｏｆｆｅｒｒｉｔｉｎ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１６ꎬ１２(８):１４２５￣１４２８.ＤＯＩ:１０.１０８０/１５５４８６２７.２０１６.１１８７３６６[２８]㊀ＺｈｏｕＱꎬＦｕＸꎬＷａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｐｈａｇｙｐｌａｙｓａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｉｎＭｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＰＣ１２ｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ３９４:４５￣５３.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｔｏｘ.２０１７.１２.００１.[２９]㊀ＧａｒｇＡＤꎬＤｕｄｅｋＡＭꎬＦｅｒｒｅｉｒａＧＢꎬｅｔａｌ.ＲＯＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｓｓｉｓｔｓｉｎｅｖａｓｉｏｎｆｒｏｍｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１３ꎬ９(９):１２９２￣３０７.ＤＯＩ:１０.４１６１/ａｕｔｏ.２５３９９.[３０]㊀ＨｉｌｌＢＧꎬＨａｂｅｒｚｅｔｔｌＰꎬＡｈｍｅｄＹꎬｅｔａｌ.Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａ￣ｔｉｏｎ￣ｄｅｒｉｖｅｄａｌｄｅｈｙｄｅｓａｃｔｉｖａｔｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈ￣ｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２００８ꎬ４１０(３):５２５￣５３４.ＤＯＩ:１０.１０４２/ＢＪ２００７１０６３.[３１]㊀ＱｕｉｌｅｓＤｅｌＲｅｙＭꎬＭａｎｃｉａｓＪＤ.ＮＣＯＡ４￣ＭｅｄｉａｔｅｄＦｅｒｒｉｔｉｎｏｐｈａｇｙ:ＡＰｏｔｅｎｔｉａｌＬｉｎｋｔｏＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１９ꎬ１３:２３８.ＤＯＩ:１０.３３８９/ｆｎｉｎｓ.２０１９.００２３８.[３２]㊀ＭｏｕＹꎬＷａｎｇＪꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓꎬａｎｅｗｆｏｒｍｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈ:ｏｐ￣ｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ１２(１):３４.ＤＯＩ:１０.１１８６/ｓ１３０４５￣０１９￣０７２０￣ｙ.(下转１２９２页)１０.０１１.[１２]㊀ＢｒａｚＮＦＴꎬＲｏｃｈａＮＰꎬＶｉｅｉｒａＥＬＭꎬｅｔａｌ.Ｍｕｓｃｌｅｓｔｒｅｎｇｔｈａｎｄｐｓｙｃｈｉ￣ａｔｒｉｃｓｙｍｐｔｏｍｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｈｅａｌｔｈ￣ｒｅｌａｔｅｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１８ꎬ５０:４１￣４４.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｊｏｃｎ.２０１８.０１.０１１.[１３]㊀ＧｕｐｔｉｌｌＪＴꎬＳｏｎｉＭꎬＭｅｒｉｇｇｉｏｌｉＭＮ.ＣｕｒｒｅｎｔＴｒｅａｔｍｅｎｔꎬＥｍｅｒｇｉｎｇＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＴｈｅｒａｐｉｅｓꎬａｎｄＮｅｗＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓｆｏｒＡｕｔｏｉｍ￣ｍｕｎｅＭｙａｓｔｈｅｎｉａＧｒａｖｉｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓꎬ２０１６ꎬ１３(１):１１８￣１３１.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ１３３１１￣０１５￣０３９８￣ｙ.[１４]㊀ＤｈａｗａｎＰＳꎬＧｏｏｄｍａｎＢＰꎬＨａｒｐｅｒＣＭꎬｅｔａｌ.ＩＶＩＧＶｅｒｓｕｓＰＬＥＸｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＷｏｒｓｅｎｉｎｇＭｙａｓｔｈｅｎｉａＧｒａｖｉｓ:ＷｈａｔｉｓｔｈｅＥｖｉ￣ｄｅｎｃｅ[Ｊ].ＡＣｒｉｔｉｃａｌｌｙＡｐｐｒａｉｓｅｄＴｏｐｉｃＮｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔꎬ２０１５ꎬ１９(５):１４５￣１４８.ＤＯＩ:１０.１０９７/ＮＲＬ.００００００００００００００２６.[１５]㊀刘敏ꎬ邢昂ꎬ丛志强.血浆交换与大剂量丙种球蛋白治疗重症肌无力危象疗效的评价[Ｊ].中华神经科杂志ꎬ２００５ꎬ１０(３８):６５８￣６５９.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｊ.ｉｓｓｎ:１００６￣７８７６.２００５.１０.０１６.[１６]㊀ＧａｍｅｚＪꎬＳａｌｖａｄｏＭꎬＣａｓｅｌｌａｓＭꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕ￣ｌｉｎａｓｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ[Ｊ].Ｊｏｕｒ￣ｎａｌｏｆｔｈｅＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０１７ꎬ３８３:１１８￣１２２.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｊｎｓ.２０１７.１０.０３７.[１７]㊀ＢｈａｒａｔｈＶꎬＥｃｋｅｒｔＫꎬＫａｎｇＭꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｓｅｐｔｉｃｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ:ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃ￣ｔｉｖｅｒｅｖｉｅｗａｔａｓｉｎｇｌｅｔｅｒｔｉａｒｙｃａｒｅｃｅｎｔ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎꎬ２０１５ꎬ５５(１１):２５９７￣２６０５.ＤＯＩ:１０.１１１１/ｔｒｆ.１３２００.[１８]㊀ＳｔｅｔｅｆｅｌｄＨＲꎬＳｃｈｒｏｅｔｅｒＭ.ＭｙａｓｔｈｅｎｅＣｒｉｓｉｓ[Ｊ].ＦｏｒｔｃｈｒＮｅｕｒｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒꎬ２０１８ꎬ８６(５):３０１￣３０７.ＤＯＩ:１０.１０５５/ａ￣０５９９￣０８１１. [１９]㊀黄玲ꎬ王磊ꎬ尹东涛ꎬ等.环磷酰胺序贯治疗伴胸腺瘤的重症肌无力５０例临床分析[Ｊ].神经疾病与精神卫生ꎬ２０１８ꎬ１８(８):５８３￣５８６.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００９￣６５７４.２０１８.０８.０１２.[２０]㊀ＱｉＧꎬＬｉｕＰꎬＤｏｎｇＨꎬｅｔａｌ.ＭｅｔａｓｔａｔｉｃＴｈｙｍｏｍａ￣ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＭｙａｓ￣ｔｈｅｎｉａＧｒａｖｉｓ:ＦａｖｏｒａｂｌｅＲｅｓｐｏｎｓｅｔｏＳｔｅｒｏｉｄＰｕｌｓｅＴｈｅｒａｐｙＰｌｕｓＩｍ￣ｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＡｇｅｎｔ[Ｊ].ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅＭｏｎｉｔｏｒꎬ２０１７ꎬ２３ꎬ１２１７￣１２２３.ＤＯＩ:１０.１２６５９/ＭＳＭ.９０２４４２.[２１]㊀冯慧宇ꎬ刘卫彬ꎬ邱力ꎬ等.中剂量环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗重症肌无力危象的随机对照临床研究[Ｊ].中华医学杂志ꎬ２０１２ꎬ９２(３５):２４７３￣２４７６.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.０３７６￣２４９１.２０１２.３５.００７.[２２]㊀ＲｏｄａＲＨꎬＤｏｈｅｒｔｙＬꎬＣｏｒｓｅＡＭ.ｓｔｏｐｐｉｎｇｏｒａｌｓｔｅｒｏｉｄｓｐａｒｉｎｇａｇｅｎｔａｔｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌＤｉｓ￣ｏｒｄꎬ２０１９ꎬ２９(７):５５４￣５６１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｎｍｄ.２０１９.０６.００２. [２３]㊀ＩｏｒｉｏＲꎬＤａｍａｔｏＶꎬＡｌｂｏｉｎｉＰＥꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｒｉｔｕｘ￣ｉｍａｂｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２６２(５):１１１５￣１１１９.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ００４１５￣０１４￣７５３２￣３.[２４]㊀ＫｏｕｌＲꎬＦｕｔａｉｓｉＡꎬＡｂｄｗａｎｉＲ.Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｓｅｖｅｒｅｓｅｒｏｎｅｇａｔｉｖｅｊｕ￣ｖｅｎｉｌｅｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ:ｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒｉＮｅｕ￣ｒｏｌꎬ２０１２ꎬ４７(３):２０９￣２１２.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｅｄｉａｔｒｎｅｕｒｏｌ.２０１２.０５.０１７.[２５]㊀ＪｉｎｇＳꎬＳｏｎｇＹꎬＳｏｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｔｏｌｏｗｄｏｓｅｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｍｒｎｕｎｏｌꎬ２０１７ꎬ３１１:１４￣２１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｊｎｅｕｒｏｉｍ.２０１７.０５.０２１. [２６]㊀ＴｏｐａｋｉａｎＲꎬＺｉｍｐｒｉｃｈＦꎬＩｇｌｓｅｄｅｒＳꎬｅｔａｌꎬＨｉｇｈｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂｆｏｒｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓ:ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｎａｔｉｏｎｗｉｄｅｓｔｕｄｙｉｎＡｕｓｔｒｉａ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌꎬ２０１９ꎬ２６６(３):６９９￣７０６.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ００４１５￣０１９￣０９１９１￣６.[２７]㊀ＯｎｕｋｉＴꎬＵｅｄａＳꎬＯｔｓｕＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｙｍｅｃｔｏｍｙｄｕｒｉｎｇＭｙａｓｔｈｅｎｉｃＣｒｉｓｉｓｕｎｄｅｒＡｒｔｉｆｉｃｉａｌＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｎｎＴｈｏｒａｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃＳｕｒｇꎬ２０１９ꎬ２５(４):２１５￣２１８.ＤＯＩ:１０.５７６１/ａｔｃｓ.ｃｒ.１７￣００１７６.[２８]㊀薛银萍ꎬ乞国艳ꎬ董会民ꎬ等.参芪扶正注射液在重症肌无力激素冲击治疗过程中的应用[Ｊ].广东医学ꎬ２０１６ꎬ３７(２４):３７６４￣３７５６.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣９４４８.２０１６.２４.０３５.[２９]㊀徐鹏ꎬ吕志国ꎬ王健ꎬ等.重症肌无力中医循证性临床诊疗指南修订实践研究[Ｊ].中华中医药杂志ꎬ２０１８ꎬ３３(５):１９７９￣１９８３.ＤＯＩ:ＣＮＫＩ:ＳＵＮ:ＢＸＹＹ.０.２０１８￣０５￣０６６.[３０]㊀吴周烨ꎬ吴颢昕ꎬ何骁隽ꎬ等.益气升提法治疗实验性自身免疫性重症肌无力大鼠免疫机制研究[Ｊ].中华中医药杂志ꎬ２０１７ꎬ３２(６):２７４６￣２７４９.ＤＯＩ:ＣＮＫＩ:ＳＵＮ:ＢＸＹＹ.０.２０１７￣０６￣１１２. 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[３６]㊀ＺｈｕＨＹꎬＨｕａｎｇＺＸꎬＣｈｅｎＧＱꎬｅｔａｌ.Ｔｙｐｈａｎｅｏｓｉｄｅｐｒｅｖｅｎｔｓａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ(ＡＭＬ)ｔｈｒｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎ￣ｄｕｃｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１６(４):１２６５￣１２７１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｂｂｒｃ.２０１９.０６.０７０.[３７]㊀ＭａＳꎬＤｉｅｌｓｃｈｎｅｉｄｅｒＲＦꎬＨｅｎｓｏｎＥＳꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｏｃｃｕｒｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙａｆｔｅｒｓｉｒａｍｅｓｉｎｅａｎｄｌａｐａｔｉｎｉｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１７ꎬ１２(８):ｅ０１８２９２１.ＤＯＩ:１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｏｎｅ.０１８２９２１.(收稿日期:２０１９－０５－２７)。

㊃呼吸科专栏㊃[收稿日期]2023-02-15[基金项目]西安市科技计划项目[20200001Y X 001(1)][作者简介]刘茜(1998-),女,陕西榆林人,延安大学医学院学生,从事呼吸病学习研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :128129130@s i n a .c o m铁死亡在肺纤维化中作用机制的研究进展刘 茜1,曹钰洁1(综述),李建英2*(审校)(1.延安大学医学院2021级内科学专业,陕西延安716000;2.陕西省西安市胸科医院呼吸与危重症医学科,陕西西安710100) [摘要] 铁死亡(f e r r o p t o s i s )是一种新型的调节性细胞死亡,其特征是细胞内铁离子与氧化还原系统失衡导致脂质过氧化产物过量生成㊂铁死亡在各种急慢性肺疾病的发生和发展中起着关键作用,已成为近年来研究的焦点㊂本文主要介绍铁死亡的调节机制,并概述铁死亡在肺纤维化中的显要作用,以阐明抑制铁死亡在治疗和预防肺纤维化中的潜力,以期为肺纤维化的治疗和预防提供更可靠的基础和原则㊂[关键词] 肺纤维化;铁死亡;综述文献 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.04.008 [中图分类号] R 563.13 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)04-0413-05细胞死亡是所有生物体生命过程中必不可少的重要环节,意味着细胞生命的结束㊂2012年,D i x o n等[1]首先提出了铁死亡(f e r r o pt o s i s )的概念,这是新发现的不同于细胞凋亡㊁坏死㊁自噬㊁焦亡以及坏死性凋亡的一种氧化性㊁铁依赖性的细胞死亡形式㊂肺纤维化(p u l m o n a r y fi b r o s i s )是一种间质性肺疾病,由长期吸烟和粉尘(如石棉㊁二氧化硅和煤炭)㊁使用药物(如博来霉素和胺碘酮)㊁意外接触百草枯或放射治疗导致的肺损伤,病因多样,发病率高且生存率低㊂随着对肺纤维化机制研究的不断深入,越来越多证据表明,铁死亡与肺纤维化的发病有关㊂因此,深入了解铁死亡潜在调节机制将有助于提高铁死亡的靶向性,开发肺纤维化的新疗法㊂1 铁死亡的作用机制铁死亡已被证明与癌症相关细胞死亡㊁缺血再灌注损伤㊁神经系统疾病和急性肾损伤等有关[2-4]㊂在形态学上,经历铁死亡的细胞超微结构表现为线粒体皱缩㊁膜密度增加㊁嵴减少或消失[5]㊂这种线粒体结构上的变化是铁死亡的形态学标志,有助于与细胞凋亡(染色质凝聚㊁细胞骨架破裂和凋亡小体形成)㊁坏死性凋亡(细胞器肿胀㊁质膜破裂)和自噬(形成双膜封闭液泡)区分开来[6]㊂在生物化学上主要表现为谷胱甘肽(g l u t a t h i o n e ,G S H )耗竭,谷胱甘肽过氧化物酶4(g l u t a t h i o n e p e r o x i d a s e 4,G P X 4)失活,以及铁㊁脂质和氨基酸的代谢失衡导致脂质过氧化物(l i p i d p e r o x i d e s ,L P O )积累㊂在遗传学上,铁死亡与多个铁代谢相关基因㊁脂质合成和氧化应激途径有关[7]㊂1.1 铁代谢 铁是细胞增殖所必需的微量元素,也是人体中含量最丰富的金属元素之一㊂在正常的生理条件下,细胞内铁通过摄入和代谢总是处于稳态㊂经消化道吸收或由衰老红细胞分解形成的二价铁被铜蓝蛋白氧化成三价铁,细胞外液的三价铁通过细胞膜表面转铁蛋白和转铁蛋白受体1介导的内吞作用还原为二价铁并进入细胞质㊂该过程通过芬顿反应产生羟基自由基和活性氧(r e a c t i v e o x y ge n s pe c i e s ,R O S ),最终导致大量铁死亡标志物 磷脂氢过氧化物的形成,破坏细胞的细胞膜㊁蛋白质和D N A ,引发铁死亡[8]㊂除了直接利用铁外,细胞的许多氧化还原反应过程中,脂氧合酶和过氧化物酶的催化活性都需要铁的参与㊂有研究表明,转化生长因子β(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r -β,T G F -β)刺激上调人肺成纤维细胞系和小鼠原代肺成纤维细胞中转铁蛋白受体蛋白1的表达,转铁蛋白受体1通过T G F -β-T A Z -T E A D 信号通路使得细胞内二价铁过载,促进了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化[9],证明铁代谢和铁死亡在肺纤维化进展中发挥潜在作用㊂1.2 氨基酸代谢 由氨基酸代谢障碍引起的铁死亡主要与G S H 代谢异常有关㊂G S H 是哺乳动物细胞氧化还原平衡中不可替代的成分,且氧化还原反㊃314㊃第45卷第4期2024年4月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .4A pr . 2024应离不开G P X4㊁胱氨酸-谷氨酸抗转运蛋白(S y s t e m X c-)以及硫转移途径[10]㊂G S H是由细胞中胱氨酸还原的半胱氨酸通过谷氨酸半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽合酶催化合成的[11]㊂半胱氨酸不仅是蛋白质合成的原料,也是G S H抗氧化的关键底物,以保护细胞免受氧化损伤㊂当半胱氨酸缺乏时,细胞通过胱氨酸-谷氨酸抗转运蛋白和硫转移途径获得半胱氨酸,以恢复细胞内G S H水平并保护细胞免受氧化损伤㊂除此之外G P X4能特异性还原过氧化的磷脂和脂肪酸,从而保护机体免受L P O 介导的氧化损伤,直接或间接抑制G P X4活性可使细胞膜L P O积累而导致细胞铁死亡[12]㊂简单来说,当胱氨酸-谷氨酸抗转运蛋白功能受损㊁硫转移途径失调㊁细胞内半胱氨酸不足㊁G P X4活性丧失时,间接使G S H减少,导致R O S的产生和L P O的积累从而引起铁死亡㊂有研究表明,G S H是G P X4所必需的还原剂,G S H的耗竭反而会影响G P X4活性降低并进一步导致细胞抗氧化能力降低,加快铁死亡的发展[13]㊂1.3脂质代谢脂质过氧化产物的积累是铁死亡的重要驱动因素㊂无论是铁代谢还是氨基酸代谢,最终都会影响脂质代谢㊂有研究表明,铁死亡是关于含有多不饱和脂肪酸的磷脂过度氧化引起的细胞死亡[14]㊂多不饱和脂肪酸参与维持细胞的形态与功能,包括细胞膜组成㊁能量储存和信号传递,而细胞内脂质过氧化过程可分为非酶脂过氧化和酶脂过氧化[15]㊂非酶脂过氧化又称脂质自氧化,即细胞质存在大量铁离子的情况下形成有毒的脂质自由基来参与脂质R O S的形成;酶脂质过氧化是指在脂氧合酶催化下生成各种脂质氢过氧化物[16]㊂而多不饱和脂肪酸由于其不稳定的分子结构,很容易被脂氧合酶氧化成L P O㊂同时,多不饱和脂肪酸旁边的质子可以被脂质自氧化产生的脂质自由基转移,然后开始新一轮的脂质氧化反应,最终导致更严重的氧化损伤[17]㊂1.4线粒体功能障碍线粒体是F e-S簇生物合成和血红素合成的位点,是铁代谢和体内平衡的焦点枢纽㊂线粒体的经典代谢途径即三羧酸循环和电子传递链,可以产生足够的脂质R O S以启动铁死亡㊂鉴于线粒体是R O S的重要发生器,铁和R O S在共存时细胞器极易发生氧化损伤,并且线粒体在铁死亡中的作用是依赖于环境的:当半胱氨酸缺少时,线粒体代谢会促进G S H快速消耗,使得脂质R O S过量产生;另一方面,在G P X4抑制时,其他机制产生的少量脂质R O S可能通过芬顿反应迅速放大,即使线粒体活性降低,也会导致细胞死亡;此外G P X4失活可能也会将信号转导到负责脂质R O S生成的某些酶,从而过度激活[18]㊂有研究表明铁代谢和线粒体功能障碍在香烟烟雾诱导的肺纤维化中也具有致病作用[19]㊂1.5其他铁死亡过程除涉及以上机制外,还受一些信号分子调控㊂J i a n g等[20]发现细胞核中的p53可以通过转录或翻译后机制调节铁死亡,同时抑制氧化应激;血红素加氧酶1过度活化也会导致大量二价铁在细胞质中累积并促进R O S的产生,最终导致铁死亡[21];下调N C O A4分子表达可通过抑制铁蛋白降解㊁减少铁蓄积和脂质过氧化来抑制铁死亡[22]㊂除此之外,异戊烯基焦磷酸盐(甲羟戊酸活化后脱羧形成的化学物质)可以通过调节硒代半胱氨酸t R N A的成熟来调节G P X4的合成[23],且甲羟戊酸通过产生辅酶Q10和异戊烯基焦磷酸盐参与了调控细胞铁死亡的过程㊂2铁死亡与肺纤维化肺纤维化作为一种间质性肺疾病,其主要病理特征包括肺泡结构破坏㊁肺成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积,导致肺顺应性降低和通气障碍,最终使得广泛瘢痕形成㊁肺功能丧失甚至死亡㊂肺纤维化的调控机制包括上皮间充质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,E MT)㊁肌成纤维细胞异常增殖与活化㊁氧化应激和缺氧,主要涉及W n t/β-c a t e n i n通路㊁N o t c h通路㊁P13K/A K T/m T O R通路㊁T G F-β/s m a d通路等㊂一些细胞因子例如肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α),白细胞介素(I L-6,I L-13和I L-33)㊁T G F-β和R O S,共同形成促炎和促修复的微环境,可以激活分泌胶原蛋白的间充质细胞,这些细胞从静止状态转变为功能状态并参与E MT[24]㊂R O S调节T G F-β信号传导并促进纤维化,且R O S可以稳定氧化还原平衡的主调节剂核因子E2相关因子2(n u c l e a rf a c t o r e r y t h r o i d2-r e l a t e df a c t o r2,N r f2)[25-26]㊂N r f2是细胞抗氧化反应的关键转录因子,也是细胞核中主要的铁死亡信号分子[27]㊂通过K E G G和G O分析表明,铁死亡相关基因参与了氧化应激反应㊁缺氧信号通路㊁花生四烯酸代谢等信号通路[28]㊂除此之外,在肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液也发现了铁死亡相关基因[29]㊂G u o等[30]发现博来霉素(b l e o m y c i n,B L M)诱导的肺泡Ⅱ型上皮细胞中有大量铁沉积物,且利用铁依赖性方式产生过量脂质R O S,导致肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤㊂这些证据均表㊃414㊃河北医科大学学报第45卷第4期明铁死亡参与了肺纤维化的发展演变㊂2.1二氧化硅诱导的肺纤维化石棉是一种含有铁㊁镁和钙的硅酸盐矿物,核心是二氧化硅㊂石棉肺患者尸检结果显示,肺中铁㊁铁蛋白㊁二价金属转运蛋白1和铁转运蛋白1的表达都相应增多,且石棉纤维在间皮细胞层附近积聚,产生L P O,引起炎症细胞浸润,导致肺泡破环㊁D N A损伤和潜在的癌变[31]㊂除此之外,铁蓄积和脂质过氧化改变了巨噬细胞中铁死亡相关基因的表达和线粒体形态[32]㊂铁死亡抑制剂(F e r r o s t a t i n-1)通过抑制脂质过氧化和细胞死亡以及调节铁死亡相关基因可以减轻二氧化硅诱导的小鼠巨噬细胞的促纤维化细胞因子和胶原蛋白的分泌[33]㊂根据最近的一项研究,二氢花旗松素通过抑制人支气管上皮细胞中铁蛋白吞噬介导的铁死亡来改善对二氧化硅诱导的肺纤维化[34]㊂2.2百草枯诱导的肺纤维化百草枯作为一种剧毒物质,一旦误吸会在肾脏和肺等器官和组织中积聚,可能导致快速进展和严重的肺纤维化㊂百草枯诱导的细胞毒性是通过线粒体的氧化损伤导致线粒体功能障碍和R O S生成,而这与铁死亡的驱动因素有一定的相似性[35]㊂铁死亡激活剂会加剧R O S的产生和脂质过氧化,抑制G P X4活性,促进T G F-β1诱导的成纤维细胞到肌成纤维细胞的分化,并最终诱导胶原沉积和肺泡结构破坏,从而加速肺纤维化的发展[30]㊂而铁死亡抑制剂则可以减轻这些病理过程,有效抑制百草枯对肺部的损伤[35]㊂铁螯合剂(去铁胺)通过抑制羟基自由基的产生和抑制肺泡上皮Ⅱ型细胞对百草枯的摄取来预防百草枯毒性[4]㊂依达拉奉作为R O S清除剂可以通过清除自由基和改善氧化剂/抗氧化剂平衡来抑制铁死亡,保护肺部免受百草枯毒性[36]㊂总之,这些发现提高了抑制铁死亡治疗百草枯导致的肺纤维化的可能性㊂2.3放射性肺纤维化(r a d i a t i o ni n d u c e dl u n gf i b r o s i s,R I L F) R I L F是胸部肿瘤放疗后危及生命的晚期并发症㊂R I L F是涉及电离辐射后的一系列炎症事件,电离辐射诱导的炎症细胞因子会刺激R I L F的进展㊂在这些细胞因子中,T G F-β1在R I L F的发病机制和发展中起关键作用[37]㊂据报道,由射线诱导产生的过量R O S可诱发肺损伤㊁炎症和纤维化,R O S诱导的氧化损伤是R I L F中炎症事件的重要起因㊂细胞内过量R O S可以抑制内源性N r f2信号通路的过表达,铁死亡抑制剂可以在R I L F小鼠模型中通过激活N r f2途径下调T G F-β1来抑制胶原蛋白沉积,缓解R I L F[38]㊂因此,抑制铁死亡治疗可能会延迟放射性肺纤维化的进展㊂3治疗铁死亡抑制剂包括以F e r r o s t a t i n-1, L i p r o x s t a t i n-1为代表的芳胺类抗氧化剂㊁α-生育酚类似物㊁氮氧化物㊁以姜黄素㊁天麻素㊁黄岑素为代表的多酚类天然化合物㊁铁螯合剂以及脂氧合酶A L O X s抑制剂等[39],尽管体内和体外实验已经验证了这些抑制剂的保护作用,但大多数化合物在肺纤维化中的作用靶点和潜在应用仍不详㊂除了前文提到的F e r r o s t a t i n-1㊁L i p r o x s t a t i n-1可通过抑制脂质过氧化和增强G P X4表达来抑制肺纤维化和铁死亡[33,38],去铁胺可有效延缓铁死亡对肺的靶向攻击甚至逆转了博来霉素诱导的肺纤维化[40],一些中草药及其有效成分被证实可通过干预细胞铁死亡发挥抗纤维化的作用,成为抑制铁死亡相关通路治疗肺纤维化的新热点㊂紫杉素又称二氢花旗松素,通过抑制铁蛋白吞噬介导的铁死亡来缓解二氧化硅诱导的肺纤维化[34]㊂研究表明,博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型的肺组织及T G F-β1诱导的肺成纤维细胞在给予安五脂素(从南五味子中新提纯的单体)后,铁死亡通路中G P X4㊁溶质载体家族7成员11㊁转铁蛋白的表达水平上调[41]㊂参龙煎剂可改善特发性肺纤维化大鼠模型的一般生命体征,可以降低大鼠呼吸频率,缓解心率过快㊁维稳精神状态及改善肺组织病变程度;并且通过调控细胞铁死亡抑制转录因子N F I L3治疗特发性肺纤维化[42]㊂而且,中药异甘草素也可以降低铁死亡标志物G P X4表达,减轻S i O2所致的肺泡破坏,抑制肺纤维化[43]㊂另外,益气化痰祛瘀胶囊通过调节肺组织中氧化还原系统的平衡,减少了细胞炎性介质的分泌,减轻了R O S对肺组织的氧化应激,从而缓解博莱霉素对大鼠模型肺组织的损害,减缓肺纤维化实变的程度[44]㊂综上所述,铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡,在肺纤维化中起着重要的调节作用[7]㊂对于严重肺纤维化患者,除肺移植以外,药物治疗仍是主流治疗方式㊂越来越多的研究证实,铁死亡在肺纤维化的发展过程中扮演着重要的角色,希望利用更加精确㊁有效的方法来干预细胞的纤维化,然而,目前在体外或动物模型中发现的许多前瞻性治疗靶点尚未被应用于临床试验中㊂因此,需要积极深入研究铁死亡的潜在调节机制,以提高对铁死亡在肺纤维化中作用机制的认识㊂在未来,铁死亡的研究可能为肺纤维化的治疗开创新的可能性,为患者带来新的希望㊂㊃514㊃河北医科大学学报第45卷第4期[参考文献][1] D i x o nS J,L e m b e r g KM,L a m p r e c h tM R,e t a l.F e r r o p t o s i s:a ni r o n-d e p e n d e n tf o r m o fn o n a p o p t o t i cc e l ld e a t h[J].C e l l,2012,149(5):1060-1072.[2] L i 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血脑屏障的结构与功能研究进展王顺蓉,张　英综述,李著华审校(泸州医学院病理生理教研室,泸州　646000) 哺乳动物中枢神经系统为了有效地执行其功能,需要一个超稳定的内环境,这一内环境稳定性的维持,依赖于血脑屏障(Blood Brain barrier,BBB)。

BBB是由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞外隙共同组成的一个细胞复合体,是存在于脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的一个动态的调节界面。

研究认为这个界面不单纯是被动保护性屏障,还能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外,保持脑的内环境稳定。

BBB中的脑毛细血管内皮细胞(Brain Microvascular Endothilial Cells, BMECs)具有与机体其它部位的毛细血管内皮细胞不同的特殊结构与功能。

目前已证实:BBB的屏障作用的主要由覆盖在脑毛细血管腔面的BMECs及其细胞间紧密连接完成。

星形胶质细胞仅参与诱导和维持BBB的特性。

1　血脑屏障的屏障功能　血脑屏障功能由机械性作用、载体、受体介导的运送系统及酶等共同参与构成。

1.1　机械的屏障功能　BMECs之间几乎没有间隙,近管腔面为紧密连接(环绕成带),胞内吞饮小泡数目极少、细胞内收缩蛋白少,细胞不易皱缩及高阻抗(限制离子通过)的存在,形成BBB的机械屏障;内皮细胞之间有紧密连接使内皮层形成一个完整的屏障界面,胶质细胞产生的可溶性分子促进紧密连接的形成,从而限制BBB的通透性;内皮细胞外存在带负电的基底膜,主要对内皮细胞起支撑作用,防止由于静脉压改变导致的毛细血管变形。

特殊的结构使脑微血管内皮细胞更具上皮细胞的特点,使血液中的溶质只能由内皮细胞的特异性转运系统进入脑,而不能像机体其它部位那样,可以经由内皮细胞裂隙,细胞内孔道或吞饮作用通过血管,但脑的毛细血管并非全部为“紧密结合”的内皮细胞层,少数区域结合疏松,呈网络状。