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2024年1月目录一、概述 (1)二、一般原则 (1)三、基本内容 (2)（一）证据权重分析评价策略 (2)（二）免疫毒性非临床评价关注点 (3)1、免疫抑制 (3)2、免疫增强 (5)3、免疫系统发育毒性 (7)（三）免疫毒性研究方法的选择 (8)（四）免疫毒性非临床研究的时间安排 (9)四、参考文献 (10)五、附录 (11)免疫毒性评价方法 (11)一、概述免疫系统由免疫器官/组织、免疫细胞以及免疫活性物质组成，包括固有免疫（非特异性免疫）和适应性免疫（特异性免疫）。
药物可能影响固有免疫和适应性免疫的一个或多个方面，从而影响免疫系统的平衡，如诱导免疫抑制或免疫增强。
免疫系统平衡的失调可引起全身或局部的异常免疫反应，影响机体的免疫应答。
因此，评估药物对免疫系统的不良影响是药物安全性评价的重要组成部分。
本指导原则中，药物免疫毒性是指非期望的免疫抑制或增强，包括免疫调节药物放大的药理作用所导致的不良反应。
药物免疫毒性非临床研究应充分表征药物对免疫系统的影响，为药物的风险-获益评估提供支持。
本指导原则适用于药物的免疫毒性非临床评价，不包括细胞和基因治疗产品、佐剂疫苗、血液制品。
本指导原则旨在为药物免疫毒性非临床研究评价策略和所涉及的试验方法提供一般性的技术指导和参考。
二、一般原则药物免疫毒性非临床研究应采用具体问题具体分析的原则，充分考虑药物本身的特点和临床应用情况等，基于证据权重分析（WoE）的评价策略分阶段逐步开展，并对风险-获益进行综合评估。
药物免疫毒性非临床安全性研究一般应当在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的机构开展，并遵守GLP。
对于某些采用特殊的病原体、特殊的试验设施（如宿主抵抗力试验等）、特殊指标检测等难以满足GLP要求的特殊情况，应尽可能地最大限度遵循GLP，保证数据的真实、完整、可溯源。
三、基本内容（一）证据权重分析评价策略在药物研究和开发的过程中，需要对其免疫毒性风险进行评估，通常包括：对药物的结构、作用机制、同类药物数据等一般信息进行全面调研；在人和/或动物细胞、组织器官中进行体外或离体试验获得靶向和非靶向免疫效应信息；在相关动物种属中进行体内毒性研究等。
附件三药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
发布日期20050628栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题药物生殖毒性研究阶段性要求的现状作者王庆利部门正文内容审评四部审评八室王庆利摘要：《药物生殖毒性研究技术指导原则》是CDE确定的2005年技术指导原则修订的课题之一，在修订过程中需要对大量的文献资料进行调研，将通过电子刊物的方式与研究者进行交流，并希望研究者也积极参与进来。
动物生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一，常常采用分段设计方案进行试验。
从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑，在保障受试者安全的前提下，可根据临床试验方案内容分阶段提供生殖毒性试验资料。
本文主要介绍了ICH三方阶段性要求的现状，并结合我国的现状，讨论了对我国阶段性要求的一些考虑。
一、概述生殖毒性实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响。
为达此目的，应结合现有的所有其他药理和毒理方面的资料，进行该研究及其结果的阐明，以确定其对人潜在生殖毒性（危险性）。
重复给药毒性研究可以提供有关潜在生殖毒性（尤其是雄性生育力方面）的重要信息。
可靠的人体暴露、比较动力学和生殖毒性机理研究的资料，对将动物实验的结果外推到人类（评价其相关性）可能是有帮助的。
从目前的研究状况看，常常采用分三段设计进行生殖毒性试验，即一般生殖毒性试验（I段）、致畸敏感期试验（II段）和围产期试验（III段）。
在采用分段试验设计时，应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。
为测定出给药所致的速发和迟发效应，其观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代的受孕到其下一代受孕间的时间周期。
分阶段试验设计，可限定在相应的动物生殖阶段给药可更好的提示药品在人体的暴露情况，更具体的确定在哪个生殖阶段存在危险。
三段试验设计是目前进行生殖毒性试验采用的主要试验方案，但在实际操作中，可根据适应症和受试物特点，对于啮齿类动物可采用单一（全程）试验设计和两段试验设计方案。
fda药理毒理指导原则
美国食品药品监督管理局（FDA）的药理毒理指导原则旨在确保药物的安全性和有效性。
以下是FDA药理毒理指导原则的主要内容：
1. 药理学评估：药理学是研究药物如何影响人体的科学，包括药物的作用机制、代谢途径、药物相互作用等。
FDA要求药物开发企业对药物进行全面的药理学评估，确保药物的疗效和安全性。
2. 毒理学评估：毒理学是研究物质对生物体产生的有害效应的科学。
FDA要求药物开发企业对药物进行毒理学评估，包括对药物的急性和慢性毒性、致癌性、生殖毒性等方面的评估，以确定药物的安全性。
3. 临床药代动力学：临床药代动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，以及药物浓度与治疗效果的关系。
FDA要求药物开发企业进行临床药代动力学研究，确定合适的药物剂量和给药方案。
4. 基于证据的安全性评估：FDA要求药物开发企业基于临床试验数据和其他有效的科学证据对药物进行安全性评估，并对药物的不良反应、药物过量使用等进行评估和监控。
5. 风险管理：FDA要求药物开发企业制定风险管理计划，包括对药物的安全性问题进行监测和报告，并采取必要措施减少不良反应的发生。
综上所述，FDA的药理毒理指导原则为药物开发企业提供了关于药物研发过程中的安全性和毒理学评估的指导。
这些原则有助于确保药物的安全性和有效性，保护患者的健康。
新型抗肿瘤药物-生殖系统肿瘤用药临床应用指导原则（2022年版）一、奥拉帕利 Olaparib制剂与规格：片剂：100mg、150mg适应证：1.携带胚系或体细胞BRCA突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
2.铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
3.奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
合理用药要点：1.奥拉帕利联合贝伐珠单抗方案用于一线维持治疗的适应证基于Ⅲ期PAOLA-1研究结果。
2.推荐剂量为正常成人300mg/次，每天两次，口服。
应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗。
推荐疗程：BRCA 突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗可持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，或完成2年治疗。
2年治疗后，完全缓解（影像学无肿瘤证据）的患者应停止治疗，影像学显示有肿瘤且临床医生认为患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可以继续治疗超过2年。
铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗可持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
3.应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。
在进餐或空腹时均可服用。
4.如果患者漏服一剂药物，无需补服，仍按计划时间正常服用下一剂量，并不影响整体疗效。
5.患者应在既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性恢复之后（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤CTCAE 1级），才开始本品治疗。
在治疗最初的12个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。
6.用药期间常见的各类不良反应为贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、恶心、呕吐、腹泻、上呼吸道感染、疲乏、食欲下降、关节痛、肌痛、味觉障碍和头痛等，其中发生率最高的不良反应依次为恶心、疲乏和贫血，大多为1～2级不良反应，3～4级的贫血发生率约为20%。
该指导原则为ICH （人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。
根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。
1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。
1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register± （60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品〔医学整理发布〕。
1前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有尖。
毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。
研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的矢系（文中其它术语的定义见注释1）。
制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。
本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。
毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。
毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。
如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。
有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。
获取数据的优化设计可以减少试验动物数。
非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值，但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。
因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。
毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。
由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。
5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体的研究方法，提醒药物在体的动态变化规律，获得药物的根本药代动力学参数，说明药物的吸收、分布、代和排泄〔Absorption, Distribution, Metabolism, E*cretion, 简称ADME〕的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。
在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入说明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或说明药效或毒性大小的根底，可提供药物对靶器官效应〔药效或毒性〕的依据。
在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进展试验设计，并对试验结果进展综合评价。
本指导原则的主要容包括进展药物非临床药代动力学研究的根本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究工程〔血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代酶活性及转运体的影响〕、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进展了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、根本原则进展非临床药代动力学研究，要遵循以下根本原则：〔一〕试验目的明确；〔二〕试验设计合理；〔三〕分析方法可靠；〔四〕所得参数全面，满足评价要求；〔五〕对试验结果进展综合分析与评价；〔六〕具体问题具体分析。
三、试验设计〔一〕总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和平安性的样品。
日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介来源: CDE作者: 审评四部 王庆利时间: 2002-11-28 15:23:18审评四部王庆利摘要：日本是受沙利度胺危害最大的国家，对其具有深远的影响。
直至近日，日本对药物生殖毒性的要求依然是ICH三方最为严格的一方。
1963年日本制定了最初的胎儿试验法，1965年进行了修订。
1975年进行了全面修订，制定了所谓的三段生殖发育毒性试验法，并在1984年和1988年进行了部分修正。
在1993年接受ICH生殖毒性指导原则。
其后日本对生殖毒性试验方面进行了深入的研究，特别是在雄性生育力试验方面作出了积极的探索，其研究的相关结果被纳入了ICH指导原则中。
2002年日本发布了生殖发育毒性试验的最新版本，本文介绍了该指导原则的主要内容。
关键词：日本药物生殖毒性试验技术指导原则基本目的利用哺乳动物检验药物可能存在的一些对生殖发育的不良影响，并公开这些不良的影响，以用于对人的生殖发育的安全性/危险性的评估。
试验方案三段试验方案是最实际的选择，通过限定给药时间来识别有可能发生损害的生殖发育阶段，该方法在一般情况下几乎对所有的药物都有效。
但应根据药物特点、适应症、适用人群、药代动力学资料、其他药理毒理资料等方面进行科学灵活的考虑，如单一试验方案或两段试验方案等。
无论选择何种研究方案，必须能充分暴露和评价药物的生殖毒性，并应说明选择的依据。
试验动物不同的动物种属对药物的反应有很大差别，为了充分暴露毒性，更准确地外推至人，最好尽可能选用多种动物。
但是从经济或其他的理由来看，选择多种动物是不现实的。
在选择试验动物的时候应考虑：①是否宜于做为人类疾病模型。
②受试物的代谢方式与人相类似。
③由于在生殖毒性试验开始之前就清楚受试物在人体的代谢方式往往是很困难的，故通常使用那些操作比较容易，而且对其一般的代谢方式和生殖生理非常熟悉的动物。
④对动物自发畸形的了解和对已知的能诱发生殖毒性物质的敏感性。
附件三药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
药物生殖毒性研究技术指导原则二○○六年十一月一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
如不采用中试样品，应有充分的理由。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
1.2 化学药物生殖毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。
所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。
2、受试物药代动力学研究在开始生殖毒性试验前，掌握一些受试物药代动力学方面的信息，对于是否应进行动物种属选择、试验设计与给药方案的调整等有重要提示作用。
这些药代动力学信息可能来源于非妊娠或非哺乳期动物。
在进行结果评价时，可能有必要进一步研究妊娠或哺乳期动物的药代动力学情况。
（注释1）3、试验系统3.1 实验动物应采用哺乳动物进行生殖毒性试验。
在选择动物种属和品系时，应考虑动物的背景资料、实用性、与人的相关性等。
应从受试物、采用的试验方案和阐明试验结果的角度考虑所选择动物种属和品系的优缺点（注释2）。
通常应采用与其他毒理学试验相同的动物种属和品系，这样与其他毒理学试验结果具有可比性，并可能避免进行过多的预试验。
大鼠实用性好、与其他试验结果的可比性高并已积累了大量的背景资料，因此可作为生殖毒性试验首选的啮齿类动物。
在胚胎-胎仔发育毒性研究中，一般还需要采用第二种哺乳动物，其中家兔已积累了丰富的背景资料，且容易获得和实用，因此家兔为优先选用的非啮齿类动物。
家兔不适合时，可根据具体情况，选择另一种可替代的非啮齿类动物或第二种啮齿类动物。
通常选用年轻、性成熟的成年动物，雌性动物未经产。
个体动物初始体重不应超出平均体重±20%。
动物应符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证。
3.2 其他试验系统其他试验系统指哺乳动物或非哺乳动物的细胞、组织、器官，体外或体内培养体。
这些系统的试验结果有助于作用机理的分析，但它们缺乏发育过程的复杂性以及母体与生长机体（胚胎）间动态的相互变化。
这些系统不能明确排除某一作用，也不能对其危险性/暴露情况进行推测。
这些试验系统尚不能替代目前生殖毒性试验常用的整体动物（注释3）。
4、给药4.1 剂量选择4.1.1 中药及天然药物可根据已有的研究资料（药理、急性毒性和长期毒性、药代动力学研究）或预试验以及受试物的理化性质和给药途径来进行剂量设计。
为观察量效关系，至少应设三个剂量组，必要时可增加剂量组。
高剂量应出现一些轻微的母体毒性反应，或为最大给药量/最大耐受量。
低剂量应为生殖毒性方面的“未观察到不良反应的剂量水平（NOAEL）”。
4.1.2 化学药物可根据已有的研究资料（药理、急性毒性和长期毒性、药代动力学研究）或预试验以及受试物的理化性质和给药途径来选择高剂量，高剂量范围内应该出现一些轻微的母体毒性反应，在大多数情况下，1g/kg/天为最大给药限量。
低剂量应为生殖毒性方面的NOAEL。
高剂量与低剂量间根据具体情况可设计1～2个剂量，以观察可能的剂量反应关系。
（注释4）4.2 给药途径一般情况下，给药途径应与临床拟用途径一致。
如果拟用途径有多种，若研究提示不同给药途径的药代动力学特点（包括分布）类似，建议采用暴露量较高的给药途径。
此外，腹腔注射时可能会对子宫或胎仔产生直接作用，故采用妊娠动物进行试验时，一般不用该途径。
（注释5）4.3 给药频率通常每天给药1次。
但应参考药代动力学参数、预期临床给药情况增加或减少给药次数。
4.4对照组应设赋形剂对照组，其给药途径、频率应与受试物组相同。
当赋形剂可能产生作用或影响受试物的作用时，应另设空白对照组。
此外，根据具体情况考虑是否设阳性对照组，如新的动物系统、较长时间未进行过试验、新的试验设施等。
（二）试验方案1、试验方案选择的一般考虑在选择试验方案时，应借鉴受试物已有的或同类药物的药理、毒理和药代动力学资料，特别是在生殖毒性方面的信息。
建议优先考虑采用较为成熟的试验设计方案。
对大多数药物而言，三段试验方案（常用的试验方案）通常比较合适，能够识别有可能发生损害的生殖发育阶段。
但根据具体药物情况的不同，也可选择其他能充分反映受试物生殖毒性的试验方案（注释6），如单一试验设计或两段试验设计等。
无论采用哪种试验方案，各段试验之间（给药处理）不应留有间隔，并可对生殖过程的各阶段进行直接或间接评价。
应说明所选择试验方案的合理性。
当观察到某一作用时，应根据具体情况进行进一步的后续试验，以明确其毒性的性质、范围和原因等，包括判断其剂量-反应关系，以有助于风险评估，并有助于区分给药所致影响与偶发情况（注释7）。
联合进行多项生殖毒性试验时，应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。
为发现给药所致的速发和迟发效应，试验观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代受孕到其下一代受孕间的时间周期。
为方便试验，可将一个完整生命周期过程分成以下几个阶段（注释8）：A. 从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）。
B. 从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。
C. 从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）。
D. 从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）。
E. 从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）。
F. 从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）。
2、常用的试验方案常用的试验方案相当于对下述各阶段影响的联合研究：生育力和早期胚胎发育、胚胎-胎仔发育、围产期发育（包括母体功能）。
2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段）2.1.1试验目的包括上述生命周期的A阶段和B阶段，对雌雄动物由交配前到交配期直至胚胎着床给药，以评价受试物对动物生殖的毒性或干扰作用。
评价内容包括配子成熟度、交配行为、生育力、胚胎着床前阶段和着床等。
对于雌性动物，应对动情周期、受精卵输卵管转运（tubal transport）、着床及胚胎着床前发育的影响进行检查。
对于雄性动物，应观察生殖器官组织学检查方法可能检测不出的功能性影响(如性欲、附睾精子成熟度等)。
2.1.2动物选择至少采用一种动物，推荐用大鼠。
动物数应满足数据分析的需要，通常大鼠不少于20只/性别/组（注释9）。
2.1.3 给药期一般情况下，交配前给药期可定为雄性动物4~10周，雌性动物2周；雄性动物给药期应持续整个交配期直至被处死，雌性动物至少应持续至胚胎着床（妊娠第6～7天）。
应对交配前给药期长短的选择进行说明并提供依据（注释10）。
2.1.4 动物处理建议雌雄动物按1:1交配。
一般情况下，雌性动物在妊娠第13～15天处死，雄性动物在交配成功后处死（注释11）。
第3页共12页2.1.5 观察指标试验期间：- 体征和死亡情况，至少1次/天- 体重和体重变化，至少2次/周(注释12)- 摄食量，至少1次/周(交配期除外)- 交配期间至少每日进行阴道涂片检查，以检查是否对交配或交配前时间有影响- 在其他毒性研究中已证明有意义的指标终末检查：- 剖检所有亲代动物- 保存肉眼观察出现异常的器官，必要时进行组织学检查，同时保留足够的对照组动物的相应器官以便比较- 保存所有动物的睾丸、附睾或卵巢、子宫，必要时进行组织学检查，根据具体情况进行评价- 建议计数附睾中的精子数并进行精子活力检查- 计数黄体数，活胎、死胎、吸收胎并计算着床数(注释12)。
2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段）2.2.1试验目的包括上述生命周期的C阶段至D阶段，妊娠动物自胚胎着床至硬腭闭合给药，评价药物对妊娠动物、胚胎及胎仔发育的影响。
评价内容包括妊娠动物较非妊娠雌性动物增强的毒性、胚胎胎仔死亡、生长改变和结构变化等。
2.2.2动物选择试验通常采用两种动物：一种为啮齿类动物，推荐用大鼠；另一种为非啮齿类动物，推荐用家兔。
应说明动物选择的合理性。
（注释13）妊娠动物数应满足数据分析的需要，通常大鼠不少于20只/组，家兔不少于12只/组（注释9）。
2.2.3 给药期由胚胎着床到硬腭闭合(即到C阶段末)给药。
通常，大鼠为妊娠第6～15天给药，家兔为妊娠第6～18天给药。
2.2.4 动物处理在大约分娩前处死并检查雌性动物，正常情况下，大鼠约为妊娠第20/21天，家兔约为妊娠第28/29天。
检查所有胎仔的存活和畸形情况。
当所用技术方法要求分别检查软组织和骨骼改变时，最好是每窝分配50%的胎仔进行骨骼检查。
不管使用何种方法，至少应对50%的大鼠胎仔进行内脏检查。
对于家兔，检测软组织改变，采用新鲜显微解剖技术较适合，此时，100%的家兔胎仔需进行软组织和骨骼检查。
