盐酸苯海索的合成

(10)申请公布号 CN 102030723 A(43)申请公布日 2011.04.27C N 102030723 A*CN102030723A*(21)申请号 201010566438.8(22)申请日 2010.12.01201010527374.0 2010.11.02 CNC07D 295/092(2006.01)(71)申请人常州康普药业有限公司地址213172 江苏省常州市武进区前黄镇景德东路6号(72)发明人王苏南 汤金春(74)专利代理机构北京市惠诚律师事务所11353代理人雷志刚(54)发明名称盐酸苯海索的制备方法(57)摘要本发明涉及盐酸苯海索的制备方法，先制备盐酸苯海索的中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，盐酸苯海索粗品的制备，盐酸苯海索粗品精制，盐酸苯海索粗品制备过程中采用了甲基叔丁基醚代替乙醚，解决了现有的盐酸苯海索制备工艺中采用乙醚做为格氏试剂反应溶剂存在的安全问题。

(66)本国优先权数据(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 4 页1.一种盐酸苯海索的制备方法，其工艺步骤为：先制备盐酸苯海索的中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，再制备盐酸苯海索粗品，再将盐酸苯海索粗品精制得盐酸苯海索成品，其特征在于所述的盐酸苯海索粗品的制备工艺步骤如下：将镁片、无水甲基叔丁基醚、氯代环己烷和碘片混合搅拌至反应引发，在回流状态下滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚混合液，滴完，保温回流反应60～90分钟，温度控制在55～65℃，再向其中缓慢滴加苯丙酮哌啶盐酸盐，滴毕保温反应2～2.5小时，温度控制在55～65℃，保温毕，加入带水甲基叔丁基醚，起水解作用；水浴加热，缓慢升温至55～65℃，回收甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚回收完成后冷却至30℃时，滴加水和盐酸，在回流状态下滴加，在30～40分钟之间地滴完，同时回收甲基叔丁基醚；滴毕，继续回收甲基叔丁基醚，待温度达65℃时即可停止回收，再冷却至15～25℃，过滤，用水冲洗2～3次，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011469787.8(22)申请日 2020.12.14(71)申请人 常州康普药业有限公司地址 213172 江苏省常州市武进区前黄镇景德东路6号(72)发明人 殷晓伟　王姝　汤金春　(74)专利代理机构 常州市英诺创信专利代理事务所(普通合伙) 32258代理人 王志慧(51)Int.Cl.C07D 295/092(2006.01)(54)发明名称一种盐酸苯海索的合成方法(57)摘要本发明提供了一种盐酸苯海索的合成方法，属于药品合成领域，本发明先将镁片、氯代环己烷、甲基四氢呋喃和碘乙烷混合搅拌至反应引发，加热至回流状态，然后滴加氯代环己烷和甲基四氢呋喃的混合液，保温回流反应后加入苯丙酮哌啶盐酸盐，通过后续处理等步骤收集得盐酸苯海索粗品，通过混合溶剂提纯后得到苯海索。

本发明碘乙烷和氯代环己烷等原料制备盐酸苯海索，更有利于盐酸苯海索收率的提高、选甲基四氢呋喃作为反应溶剂，不仅安全性更高，且相比于传统的醚类溶剂，更有利于促进盐酸苯海索产率的提高，选用异丙醇和丙酮作为混合溶剂，更有利于盐酸苯海索纯度的提高，且降低盐酸苯海索的溶解损失率，从而有利于进一步提高盐酸苯海索的收率。

权利要求书1页 说明书4页CN 112480037 A 2021.03.12C N 112480037A1.一种盐酸苯海索的合成方法，其特征在于：所述合成方法为：(1)向干燥洁净的反应釜中投入镁片、氯代环己烷、甲基四氢呋喃和碘乙烷，搅拌至反应引发，引发时间25～40min；(2)引发完全后，加热至回流状态，然后滴加氯代环己烷和甲基四氢呋喃的混合液；滴加完毕，搅拌保温回流反应；(3)步骤(2)保温反应结束后继续保持回流状态，慢慢加入苯丙酮哌啶盐酸盐，然后在60～75℃之间保温回流100～120min，保温回流结束后加入带水甲基四氢呋喃，冷却至室温后再升温蒸馏回收甲基四氢呋喃溶剂；(4)蒸馏后的反应液中加入盐酸溶液和水，加热至60～70℃保持30～50min，然后冷却温度至15～25℃，离心甩滤，将滤饼水洗涤，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品；(5)将混合溶剂和盐酸苯海索粗品相继投入反应釜，慢慢升温使粗品全部溶解，慢慢滴加盐酸调pH，加入活性炭脱色，继续升温至回流保温一段时间，然后趁热过滤，滤液经过精密过滤器精滤后进入结晶釜内，冷却至10℃以下结晶8小时以上，离心甩滤，用水洗涤至滤水近中性，适量混合溶剂漂洗，甩干，出料干燥，得到盐酸苯海索。

盐酸苯海索片治什么病有哪些作用随着年龄的增加和身体功能的退化，很多中老年人会出现腿脚活动不便，肢体强直及抖动，有时候运动迟缓和减弱，可能还会有姿势和步态出现异常，这种症状也别称为帕金森病，对于这种病的治疗，建议服用盐酸苯海索片药物，它主要是用于治疗帕金森病及因一些药物引起的锥体外系疾患等，那么盐酸苯海索片还有哪些作用呢？成份化学名称：本品主要成份为盐酸苯海索，其化学名称为：α-环乙基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。

分子式：C20H31NO· HCl分子量：337.93性状本品为白色片。

适应症用于帕金森病、帕金森综合征。

也可用于药物引起的锥体外系疾患。

规格2mg用法用量口服。

帕金森病、帕金森综合征，开始一日1～2mg（0.5-1片），以后每3～5日增加2mg（1片），至疗效最好而又不出现副反应为止，一般一日不超过10mg（5片），分3～4次服用，须长期服用。

极量一日20mg（10片）。

药物诱发的锥体外系疾患，第一日2～4mg（1-2片），分2～3次服用，以后视需要及耐受情况逐渐增加至5～10mg（2.5-5片）。

老年患者应酌情减量。

不良反应常见口干、视物模糊等，偶见心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等。

长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉、意识混浊。

禁忌青光眼、尿潴留、前列腺肥大患者。

注意事项未进行该项实验且无可靠参考文献。

孕妇及哺乳期妇女用药慎用儿童用药慎用老年用药老年人长期应用容易促发青光眼。

伴有动脉硬化者，对常用量的抗帕金森病药容易出现精神错乱、定向障碍、焦虑、幻觉及精神病样症状。

应慎用。

药物相互作用1．本品与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用时，可使中枢抑制作用加强。

2．本品与金刚烷胺、抗胆碱药、单胺氧化酶抑制药帕吉林及丙卡巴肼合用时，可加强抗胆碱作用，并可发生麻痹性肠梗阻。

3．本品与单胺氧化酶抑制剂合用，可导致高血压。

4．本品与制酸药或吸附性止泻剂合用时，可减弱本品的效应。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010983112.9(22)申请日 2020.09.18(71)申请人 天津力生制药股份有限公司地址 300385 天津市西青区开发区赛达北一道16号(72)发明人 姜根华　霍志甲　石亮亮　张静　王浩　姚志雄　张瑜　张杰　(74)专利代理机构 天津市杰盈专利代理有限公司 12207代理人 朱红星(51)Int.Cl.C07D 295/092(2006.01)(54)发明名称一种盐酸苯海索的合成方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸苯海索的合成方法，本发明经过研究，发现使用甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚混合溶剂，同时调整生产工艺的具体参数和操作方法，盐酸苯海索粗品收率85%以上。

盐酸苯海索粗品，纯度大于98%。

本发明同时大大提高了盐酸苯海索的收率和质量，生产上也更加安全和利于工业化。

权利要求书1页 说明书4页CN 111909115 A 2020.11.10C N 111909115A1.一种盐酸苯海索的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：(1)向反应罐中抽入溶剂A，少量氯代环己烷和微量碘粒，通氮气，再加入镁粉，搅拌、升温至反应引发；所述的氯代环己烷用量7%、微量碘粒，用量为氯代环己烷的0.3%，镁粉用量与氯代环己烷摩尔比1：1；(2)保温滴加氯代环己烷和溶剂B混合液，滴完，45-55℃，保温反应1.5—2.0小时；（3）再向其中分数次加入苯丙酮哌啶盐酸盐，每次的量为10%-温度5—10℃，加毕保温反应 2小时；(4)、低温加入稀盐酸溶液，加完后，搅拌保温2小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索粗品；（5）盐酸苯海索粗品用乙醇精制得精品；所述的格氏加成反应溶剂A为：甲基叔丁基醚、溶剂B为乙二醇二甲醚，其甲基叔丁基醚与乙二醇二甲醚体积比为1：3—3：1。

2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，分10次加入苯丙酮哌啶盐酸盐，温度0—10℃，用时1.5—2.0小时，保温反应1.5—2.0小时。

盐酸苯海索的合成1 化学反应式CCH 3O (CH 2O)n++HNHClHCl 25CH 2C OH 2CNHClCl2(CH 3CH 2)2OMgCl(CH 3CH 2)2OC H 2C H 2CNHClOMgClH 2OH +C H 2C H 2CNHClOH2 化学药品与仪器哌啶（17.4mL ，0.177mol ），95%乙醇(80mL)，浓盐酸(16mL)，苯乙酮(8.8mL ，0.075mol)，多聚甲醛(3.8 g ，0.125mol)，氯代环己烷(11.24g)，镁屑(2.05g)，碘(少量)，无水乙醚(30mL)，活性炭250mL 三口烧瓶，磁力加热搅拌器，温度计，回流冷凝器，氯化钙干燥管，氯化氢气体吸收装置，旋转蒸发仪，减压抽滤装置，恒压滴液漏斗3 实验步骤(1) 哌啶盐酸盐的制备在附有磁力加热搅拌器、滴液漏斗、回流冷接管(上端附有氯化氢气体吸收装置) 的250 mL 三口烧瓶中加入17.4mL 哌啶[1]、30 mL 95％乙醇，搅拌下加入浓盐酸约16 mL ，慢慢滴加，至反应掖pH2左右。

然后减压蒸去乙醇和水至反应物呈糊状，停止蒸馏，冷却到室温，抽滤，滤饼于60℃干燥，得白色结晶约l0g ，m.p. 240℃以上。

（2）β-哌啶苯丙酮盐酸盐的制备在附有磁力加热搅拌器、温度计、回流冷凝管的250mL 三口烧瓶依次加入8.8mL 苯乙酮[2]，18mL 95％乙醇、9.1 g 哌啶盐酸盐及3.8 g 多聚甲醛[3]和浓盐酸0.25mL ，搅匀后，加热至80~85℃回流搅拌约3h(反应结束时，反应液中不应有多聚甲醛颗粒存在)。

反应毕，冰水浴冷却，减压过滤，滤饼用95％乙醇洗涤2~3次，每次约5 mL ，至洗出被呈近中性。

滤饼于60℃干燥至恒重，得白色鳞片状结晶12g 。

m.p.195~199℃。

（3）盐酸苯海索的制备在附有磁力加热搅拌器、回流冷凝管(冷凝管上端装有氯化钙干操管)和滴掖漏斗的250mL 三口烧瓶中，依次加入2.05 g 镁屑、15 mL 无水乙醚[4]和碘一小粒，将11.24g 氯代环己烷[5]与无水乙醚15mL 的混和液由滴液漏斗先摘入20~30滴，慢慢搅拌(别将反应物搅至瓶壁上)，缓慢加热(水浴温度不超过40℃)至微沸[6]，碘的颜色逐渐退去，反应物呈乳灰色浑浊状，此时表示反应开始[7]，慢慢滴加剩余的氯代环己烷与无水乙醚的混合液，滴加速度以控制正常回流为准。

实验一 盐酸苯海索（Benzhexol Hydrochloride ）的合成 一、目的要求1. 了解Grignard 反应、Mannich 反应机理以及在药物合成上的应用。

2. 通过Grignard 反应掌握无水反应基本操作。

3. 了解无水乙醚的制备及操作注意点。

4. 正确掌握搅拌、回流、蒸馏、重结晶等基本单元操作。

二、实验原理盐酸苯海索又名安坦（Antane Hydrochloride ）,化学名为1-环已基-1-苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐（1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperdino- propanol hydrochloride ）。

本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体。

临床上用于治疗震颤麻痹综合症，也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。

盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich 反应制得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体，再与氯代环已烷、金属镁作用制得的Grignard 试剂反应，得到盐酸苯海索。

反应如下：COCH3HCOH N H HCl COCH2CH2N HCl Cl Mg I 2无水乙醚MgCl COCH2CH2HCl MgCl C CH 2CH 2OMgClN HCl2CH2HCl无水乙醚三、实验方法（一）β-哌啶基苯丙酮盐酸盐1. 原料与试剂苯乙酮 18.1g(0.15mol)多聚甲醛 7.6g(0.25mol)哌啶（六氢吡啶） 30g(0.35mol ，约37.5 ml)浓盐酸 30~40ml 95%乙醇 96ml2. 实验步骤（1）哌啶盐酸盐的制备在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗（事先用95%乙醇检漏）、回流冷凝管及干燥管（如何安装）的250 mL三颈瓶中，加入30 g（约37.5 mL）的哌啶，60mL 95%乙醇。

在搅拌下从恒压滴液漏斗向反应瓶中滴入35mL浓盐酸，搅拌至反应液pH值约为1，约1小时左右。

然后拆除搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管，改装成蒸馏装置，加热蒸去乙醇和水，当反应物呈稀糊状时[1]停止蒸馏。

盐酸苯海索的合成工艺改进目的通过优化工艺，提高盐酸苯海索生产安全性和产品收率。

方法用金属镁和氯代环己烷制备格氏试剂，再与中间体盐酸哌啶苯丙酮发生加成反应，最后加盐酸水解得到盐酸苯海索，本研究采用单一因素法深入讨论了原料配比、溶剂用量、格氏反应温度、格氏反应时间对产物收率的影响。

结果经过工艺参数优化，盐酸苯海索的收率由之前的30%左右提高到了50%以上。

结论原工艺经过优化后，生产较为安全，减少了原料的损失，提高了粗品的收率，为工业化生产奠定了基础。

[Abstract] Objective To improve the production safety and increase the product yield of benzhexol hydrochloride by process optimization. Methods Firstly，preparing grignard reagent with magnesium and chlorocyclohexane；then adding piperidylpropiophenone hydrochloride to carry out the additive reaction；finally，adding hydrochloric acid，by its hydrolyzing，we get the benzhexol hydrochloride. In this paper，the effects of raw material ratio，solvent dosage，grignard reaction temperature and grignard reaction time on the product yield were in-depth discussed with the single-factor method. Results By process optimization，the product yield of benzhexol hydrochloride increased from 30% to more than 50%. Conclusion The process optimization improves the production safety，reduces the loss of raw materials，and raises the raw product yield，which therefore lays the foundation for industrial production.[Key words] Grignard reaction；Optimization；Product yield盐酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride ）又名安坦，化学名为1-环己基-1-苯基-3-哌啶基-1-丙醇盐酸盐，为中枢抗胆碱药，可选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者症状[1-3]。

盐酸苯海索的制备盐酸苯海索是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、染料、农药等领域。

本文将介绍盐酸苯海索的制备方法及其工业应用。

盐酸苯海索的制备方法有多种，下面将介绍其中一种常用的方法。

需要准备苯海索和盐酸。

苯海索是一种有机化合物，可以通过苯酚和甲酸的反应制得。

将苯酚与甲酸加热反应，生成苯甲酸，再通过脱羧反应得到苯海索。

盐酸则是将氯气通入水中生成氢氯酸，再与氢氧化钠反应得到盐酸。

制备盐酸苯海索的方法是将苯海索溶解在无水乙醚中，加入氯化氢气体，反应过程中需加冷却剂进行控温。

反应进行一定时间后，将溶液蒸发除去乙醚，得到盐酸苯海索的固体产物。

最后，经过结晶、过滤等工艺步骤，得到纯净的盐酸苯海索。

盐酸苯海索在医药领域有着广泛的应用。

它是一种非常重要的抗菌药物，可用于治疗多种感染病症，如呼吸道感染、皮肤感染等。

盐酸苯海索通过抑制细菌的蛋白质合成作用，使细菌无法生长繁殖，从而达到治疗感染的目的。

盐酸苯海索还可以用作染料和农药的合成原料。

在染料领域，盐酸苯海索可以作为合成各种颜色的染料的前体，用于纺织品染色等工艺。

在农药领域，盐酸苯海索可以用于合成高效、低毒的农药，用于农作物的保护和防治。

盐酸苯海索的制备和应用都需要严格控制反应条件和工艺参数，以保证产品的质量和效果。

同时，对于制备过程中产生的废水和废气，也需要进行合理处理，以减少对环境的影响。

盐酸苯海索是一种重要的有机合成中间体，其制备方法多样，广泛应用于医药、染料、农药等领域。

制备盐酸苯海索需要控制好反应条件和工艺参数，同时对废水和废气进行合理处理。

在未来，随着科学技术的不断发展，盐酸苯海索的制备方法和应用领域也将不断拓展和优化，为各个领域的发展做出更大贡献。

盐酸苯海索理化质————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期：性质：又名安坦。

白色结晶性粉末，无臭，味微苦，微溶于水，溶于乙醇和氯仿。

由哌啶为原料制得，常用其盐酸盐。

为抗震颤麻痹药，其对中枢纹状体胆碱受体有阻断作用，外周抗胆碱作用较弱，约为阿托品的(1/10)～(1/3)。

用于震颤麻痹(脑炎后或动脉硬化引起的震颤麻痹)对改善流涎有效，对缓解僵直，运动迟缓效较差，改善震颤明显，但总的疗效不及左旋多巴、金刚烷胺。

主要用于轻症及不能耐受左旋多巴的患者。

也用于药物利血平和吩噻嗪类引起的锥体外系反应以及肝豆状核变性。

制剂有片剂，胶囊剂。

盐酸苯海索结构式：分子式：C20H32ClNO分子量：暂无CAS号：52-49-3化学物质索引数据库Title: Trihexyphenidyl HydrochlorideCAS Registry Number: 52-49-3CAS Name:α-Cyclohexyl-α-phenyl-1-piperidinepropanol hydrochlorideAdditional Names: 3-(1-piperidyl)-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-propanol hydrochloride;1-phenyl-1-cyclohexyl-3-piperidyl-1-propanol hydrochloride; benzhexol chloride Trademarks: Aparkane (ICN); Artane (Wyeth); Broflex (Bioglan); Cyclodol; Pacitane (Wyeth); Paralest (Parachemie); Pargitan (Abigo); Parkinane (Wyeth); Parkopan (Hexal); Peragit (AFI); Pipanol (Winthrop); Sedrena (Daiichi); Tremin (Schering-Plough); Triphedinon (Toho); Triphenidyl (Leciva); TsiklodolMolecular Formula: C20H32ClNOMolecular Weight: 337.93Percent Composition: C 71.08%, H 9.54%, Cl 10.49%, N 4.14%, O 4.73%Literature References: Anticholinergic. Synthesis: Denton et al.,J. Am. Chem. Soc.71, 2053 (1949); Adamson, Wilkinson, US2682543 (1954 to Burroughs Wellcome); Denton, US2716121 (1955 to Am. Cyanamid). Resolution into isomers: Adamson, Duffin, GB750156 (1956 to Wellcome Found.).Properties: Crystals, dec 258.5°. Free base, mp 114.3-115.0°. Soly (g/100 ml): water at 25°, 1.0; alcohol 6; chloroform 5. More sol in methanol; very slightly sol in ether, benzene. pH of a 1% aq soln 5.5-6.0.Melting point: Free base, mp 114.3-115.0°Derivative Type:l-FormProperties: Crystals from isopropyl alc, mp 264°. [α]D20 -30° (c = 0.4 in chloroform). Free base, mp 112-113°. [α]D20 -25° (c = 0.4 in ethanol).Melting point: mp 264°; Free base, mp 112-113°Optical Rotation: [α]D20 -30° (c = 0.4 in chloroform); [α]D20 -25° (c = 0.4 in ethanol)Therap-Cat: Antiparkinsonian.Keywords: Antiparkinsonian; Antimuscarinic.PropertiesState solidMelting point 258.5 oCExperimental PropertiesProperty Value Source logP 4.5 PhysPropPredicted PropertiesProperty Value Source water solubility 3.14e-03 g/l ALOGPS logP 4.93 ALOGPSlogP 4.23ChemAxonMolconvert logS -5 ALOGPSpKa 0ChemAxonMolconvert hydrogen acceptorcount2ChemAxonMolconvert hydrogen donorcount1ChemAxonMolconvertpolar surface area 23.47ChemAxonMolconvert rotatable bondcount5ChemAxonMolconvert refractivity 93.21 ChemAxonMolconvert polarizability 36.73性状本品为白色轻质结晶性粉末；无臭，味微苦，后有刺痛麻痹感。

盐酸苯海索原理
盐酸苯海索是一种化学物质，其化学名称为苯海索盐酸盐（Phenylhydrazine hydrochloride）。

它是一种白色结晶性粉末，常用于化学实验室和医药领域。

盐酸苯海索的化学结构公式为：C6H8N2·HCl。

它的分子量为：144.6 g/mol。

盐酸苯海索常用于检测和分析那些可以与它发生反应的物质，特别是那些含有酮基和醛基的化合物。

它可以通过与这些化合物中的酮基或醛基反应来形成深红色的产物，使得这些化合物能够被定性或定量地分析。

盐酸苯海索与酮基或醛基反应的机理如下：
首先，苯海索分子中的两个氮原子通过共价键与两个氢原子连接，形成两个氢原子负离子。

然后，这两个氢原子负离子与酮基或醛基中含有弱碱性的氧原子发生酸碱反应，形成酮盐或醛盐。

接着，酮盐或醛盐与苯海索分子中的氮原子之间发生共价键的形成，形成新的化合物。

最后，这些新的化合物中，醛基或酮基的存在使盐酸苯海索呈现出深红色或橙红色的颜色，这种颜色可以用来定性或定量地分析酮基或醛基的含量。

在化学实验室中，盐酸苯海索通常与其他试剂一起使用，以便更准确地分析和检测不同化合物中的酮基或醛基。

总结一下，盐酸苯海索通过与酮基或醛基的反应形成深红色的产物，可以用于定性或定量地分析这些化合物中酮基或醛基的含量。

它是一种常用的化学试剂，具有广泛的应用领域，在化学实验室和医药领域中发挥着重要作用。

盐酸苯海索的合成摘要目的：掌握无水反应的操作要点、Grignard试剂的制备及应用。

方法：以苯乙酮为原料经Mannich反应、Grignard 反应、水解制得盐酸苯海索。

结果：目标化合物经TG/DTG综合热分析仪测定熔点为251.7℃；依法进行酸度检查pH=5.13；哌啶苯丙酮的限量检查依法测得吸光度为0.621，目标化合物经1H-NMR谱示结构正确，总收率为25.83%。

结论：该方法可以合成盐酸苯海索，但收率较低，有待进一步优化。

关键词：抗帕金森药；Grignard试剂；盐酸苯海索；合成0 引言盐酸苯海索(安坦)为中枢神经系统抗帕金森病药（antiparkinsonian），可以选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周神经系统作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。

临床用于帕金森病、帕金森综合症的治疗，也可用于改善药物引起的锥体外系反应。

1合成路线本次实验采用的合成方法是苯乙酮与多聚甲醛、哌啶盐酸盐经Mannich反应制得β-哌啶苯丙酮盐酸盐，再与环己基氯化镁发生格式反应，产物经水解得到盐酸苯海索[1]。

合成路线见图1。

2实验部分熔点采用WRS-2A型熔点测定仪测定；pH采用EUTECH pH510型台式酸度计测定；吸光度采用岛津UV2450型紫外分光光度计测定；1H-NMR谱采用Bruker Avance-300型核磁共振仪测定。

2.1哌啶盐酸盐的合成在附有搅拌器、恒压滴液漏斗、球形冷凝管（接HCl气体吸收装置）的250ml三颈瓶中，用加料漏斗依次加入哌啶18ml（0.176mol）、乙醇（95%）30ml于250ml三颈瓶中，边搅拌边用恒压滴液漏斗缓慢（每秒2~4滴）滴加浓盐酸16ml（pH=2左右），反应1h，减压蒸馏出去乙醇和水，析出大量白色浑浊，蒸至白色糊状，停止蒸馏，冷却至室温，抽滤，滤饼与烘箱（60℃）干燥，产物为白色固体，共11.32g（0.093mol），产率52.87%。

盐酸苯海索原理盐酸苯海索，又被称为苯海索盐酸盐（Phenylpiracetam Hydrochloride），是一种神经保护剂和认知增强剂。

它属于脑神经调节药物，具有促进记忆、增强学习能力和提高注意力的作用。

盐酸苯海索是著名的益智药物之一，被广泛用于提高大脑功效，并具有一定的抗疲劳和抗抑郁作用。

盐酸苯海索的作用原理是通过改善大脑神经传导及代谢功能，进而增强记忆、学习能力和注意力等认知功能。

具体而言，其作用机制涉及下述几个方面：1.促进乙酰胆碱系统功能：盐酸苯海索可刺激乙酰胆碱系统的活性，增加乙酰胆碱的释放，并提高受体的敏感性。

乙酰胆碱是一种重要的神经递质，参与了多种认知功能，包括记忆和学习能力等。

因此，盐酸苯海索的作用可以增强乙酰胆碱的活性，从而改善认知功能。

2.提高蛋白质合成：盐酸苯海索能够促进蛋白质合成，进而增加神经细胞的生存和功能。

蛋白质是神经细胞组成的重要成分之一，对于神经元的正常运作具有重要的作用。

通过增加蛋白质的合成，盐酸苯海索可以改善神经细胞的功能，从而提高认知能力。

3.增加抗氧化能力：盐酸苯海索具有一定的抗氧化作用，可以减少自由基对神经细胞的损害。

自由基是一种活性氧分子，具有氧化损伤细胞的作用。

通过增加抗氧化能力，盐酸苯海索可以减轻神经细胞的氧化损伤程度，保护神经细胞的正常功能。

4.改善脑血流：盐酸苯海索还能够改善脑血流，增加脑部的供氧量。

脑血流是脑部细胞正常运作所必需的，它为脑部提供氧气和营养物质。

通过改善脑血流，盐酸苯海索可以增加大脑的供氧量，提高脑细胞的功能。

综上所述，盐酸苯海索通过上述多种作用途径，能够提高记忆、学习能力和注意力等认知功能，具有一定的神经保护和改善脑功能的作用。

参考文献：1. Maraubi AM, Marchioro M, Wagner V, et al. Phenylpiracetam impairs hippocampal NMDA receptor-dependent long-term potentiation and synaptic transmission in rats. Neurosci Lett. 2013;555:175-179.2. Karhson DS, Stoppel LJ, Maffei A, et al. NMDA receptor hypofunction and impairment of hippocampal-mediated learning and extinction in rats. Psychopharmacology (Berl). 2016;233(15-16):3033-3045.3. Kondrashov VV, Anokhin KV, Sudakov SK. Effects of piracetam and cinnarizine on the distribution of c-fos expression in the rat brain during amnesia. Neurosci Behav Physiol.2002;32(5):437-444.4. Ostrovskaya RU, Voronina TA, Gudasheva TA, et al. Novel cognition enhancers based on piracetam: synthesis and pharmacological study. Drug Dev Res. 2001;52(3):211-218.5. Samokhina EV, Zaitsev AV, Shabanov PD, et al. Effect of phenotropil on the content of monoamines and their metabolites invarious rat brain structures. Bull Exp Biol Med. 2009;148(3):451-454.。

专利名称：含盐酸苯海索和叶酸的口崩片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：赵欢,解艳,蔡正军,张颖然,杨卓理
申请号：CN202110665431.X
申请日：20210616
公开号：CN113244238B
公开日：
20220520
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种含盐酸苯海索和叶酸的口崩片的制备方法，包括以下步骤：(a)盐酸苯海索颗粒制备：将盐酸苯海索、微晶纤维素、第一固体辅料和水进行制粒，第一固体辅料为糖和醇的混合物，盐酸苯海索占固体组分的质量分数为2％～5％，微晶纤维素占2％～4％；(b)叶酸颗粒制备：将叶酸、微晶纤维素、第二固体辅料和聚乙二醇进行制粒，第二固体辅料为糖和醇的混合物，叶酸占叶酸颗粒组分的质量分数为0.4％～5％，微晶纤维素占2％～4％，聚乙二醇占0.4％～1％；(c)总混：将步骤(a)制得的盐酸苯海索颗粒、步骤(b)制得的叶酸颗粒及聚乙二醇进行混合；(d)对步骤(c)得到的混合物进行压片。

申请人：北京斯利安药业有限公司
地址：100176 北京市大兴区北京经济技术开发区运成街3号1号楼
国籍：CN
代理机构：北京华进京联知识产权代理有限公司
代理人：信建
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专利名称：一种盐酸苯海索脂质体的制备方法以及盐酸苯海索脂质体
专利类型：发明专利
发明人：韩翠艳,潘涛,肖雪,费培哲
申请号：CN201910880245.0
申请日：20190918
公开号：CN110522726A
公开日：
20191203
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种盐酸苯海索脂质体的制备方法以及盐酸苯海索脂质体，属于医药技术领域，所述方法包括以下步骤：1)将盐酸苯海索、卵磷脂、胆固醇和无水乙醇混合获得有机相溶液；2)在搅拌条件下，将步骤1)中所述的有机相溶液注入到水中获得脂质体混悬液；3)将所述脂质体混悬液中的乙醇去除后，定容、水浴保温、超声处理后获得盐酸苯海索脂质体；所述卵磷脂和胆固醇的质量比为(5.5～6.5)：1；所述卵磷脂与盐酸苯海索的质量比为(41～43)：1。

本发明提供的盐酸苯海索脂质体包封率高、重现性好、载药量大、具有缓释效果。

申请人：齐齐哈尔医学院
地址：161000 黑龙江省齐齐哈尔市建华区卜奎北大街333号
国籍：CN
代理机构：北京高沃律师事务所
代理人：董大媛
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