药理学(丛欢)23肾素血管紧张素共43页

第二节 血管紧张素转化酶抑制药
二、化学结构和分类
1．含 有 巯 基（-SH） ：如卡托普利 2．含有羧基（-COOH） ：如依那普利（前药） 3．含有磷酸基（POO-）：如福辛普利（前药）
血管紧张素II生理功能:
增加外周阻力
1. 直接收缩血管 2. 促去甲肾上腺素能作用
A, 促进释放 B, 抑制再摄取 C, 增加血管对其反应性 3. 增加中枢交感神经张力 4 促肾上腺髓质释放儿茶酚 氨
1. 高血压
对肾性和原发性高血压均有 效
降压，增加心脑对肾高血低流肾量素患者血压均有效
抗心血管重构 无反射性心率加快,心排出量
无改变
降低病死率
预防和逆转心肌和血管重构
2. 充血性心衰
增加肾血流量
3. 糖尿病性肾病和其增他敏肾胰病岛素作用
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
五、不良反应 1. 咳嗽：刺激性干咳 2. 首剂低血压 3. 高血钾 4. 低血糖 5. 肾功能损伤 6. 妊娠与哺乳 7. 其他：味觉异常，血管神经性水肿，
改变肾功能
1.促钠再吸收 2.促肾上腺皮质释放醛固
酮(保钠排钾) 3. 改变肾血液动力学
A, 直接收缩肾血管 B,促肾去甲肾上腺素能 作用 C,增加肾交感神经张力
血管紧张素II生理功能:
心血管结构改变
1. 非血液动力学因素 A.促原癌基因表达 B.促生长因子生成 C. 促细胞外基质蛋白 合成
2. 血液动力学因素 A, 心脏后负荷增加 B, 血管张力增加
第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理 Renin-angiotensin System
赣南医学院药理学课件 主讲：叶和杨
教学基本要求
• 掌握血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的药理作 用、临床应用及不良反应。

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5．肾功能损伤：
AngⅡ：收缩出球小动脉→维持肾灌注压；
ACE抑制药→ AngⅡ↓→舒张出球小动脉→降
低肾灌注压→肾滤过率与肾功能降低。
①在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾 血管病患者，ACE抑制药能加重肾功能损伤，升 高血浆肌酐浓度，甚至产生氮质血症。 ②偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾
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依那普利(enalapril) ①口服后在肝脂酶作用下，生成依那 普利酸才有作用;对ACE的抑制作用比卡托 普利强10倍。 ②作用出现较缓慢，作用持续时间较长, 因此可每日给药一次。 ③降压时外周血管阻力降低，肾血流量 增加，对肾小球滤过率无明显影响。 ④对血糖和脂质代谢影响很小。
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RAS不仅存在于体液系统，而且 在肾脏、心脏、血管与脑组织中也 有RAS，协同激肽系统调节局部的 生理病理过程。
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1.肾素(renin):是一种酸性蛋白水 解酶，主要来自肾脏。它水解血管紧 张素原，生成AngⅠ。肾素的合成和释 放受以下因素影响：
（1）交感神经张力：激动β1受体，肾素释放增 加。β受体阻断药与可乐定等则能减少肾素释放。 （2）肾内压力感受器：当肾动脉灌注压低于 80mmHg时或NO释放增加导致肾内压力降低时， 球旁细胞的压力感受器被激活，肾素释放增加。 （3）致密斑机制：远曲小管中的钠离子浓度降 低时（如利尿药引起），致密斑被激活，肾素分 泌增加。
高血压。
2.充血性心力衰竭：是有效和安全的治疗充血
性心力衰竭的药物，能降低充血性心力衰竭病人的病死 率。
3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，
能减轻缺血再灌注损伤和由此引起的心律失常。

肾素抑制剂
血管紧张素原 肾素
血管紧张素Ⅰ 转化酶
血管紧张素Ⅱ 激动
AT1受体
降解产物
缓激肽
激肽酶Ⅱ
抑制
抑制 ACEI
AT2受体
缓激肽受体
激肽原
阻断
AT1RB
血管平滑肌松弛
血管收缩
醛固酮
平滑肌细胞 增殖肥大
外周阻力下降
外周阻力增加 保钠保水排钾 心血管重构
血压下降
血压升高
血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节
抗心肌缺血与心肌保护作用(缓激肽) 增敏胰岛素受体（缓激肽）
卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血 压患者对胰岛素的敏感性。
临床应用
1. 治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效好 轻中度高血压--单用ACEI 加用利尿药增效，比增加剂量更有效 肾性高血压因伴肾素增高，ACEI特别有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能阻止或 逆转心血管病理性重构 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI 为首选药
清除自由基，保护缺血心肌。 • 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病
（FDA批准唯一用于此病的ACEI） • 毒性小，耐受性好。
其他ACEI
依那普利（enalapril)：在体内需转化，起效慢（药 后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h）； 作用强（ ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起效； 亲 脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短； 经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量 ，较少引起蓄积中毒。
作用于RAS的药物分类
1、肾素抑制剂 2、血管紧张素转化酶抑制药 Angiotensin

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一线药物
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习题
◘ 1、氯沙坦的抗高血压机制是抑制醛固酮的活性。
◘ 错误，氯沙坦是AT1受体拮抗剂，对醛固酮活性没有直接 作用。 ◘ 2、高血压兼有糖尿病的首选药是氯沙坦。 ◘ 错误，应为ACEI，氯沙坦并没有卡托普利等ACEI的胰岛 素增敏的药理作用。
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一、肾素—血管紧张素系统（RAS）的构成 ◘ RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液调 节系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、 心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。 ◘ 1、肾素（renin） 为一种酸性蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成 和分泌，只作用于血管紧张素原（Ang-0）。
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◘ 【临床应用】 ◘ 可用于高血压的治疗 ◘ 25章详解
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◘ 【不良反应】氯沙坦的不良反应较少。
• 氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响 , 不引
起直立性低血压。
• 禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。。
• 低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。仍引
起高血钾。应避免同时补钾或留钾利尿药合用。
1973年 肽； 人工合成第一个ACEI---替普罗
1977年 Ondetti ACE活性部位模型 1981年 第二个ACEI卡托普利合成，并 且第一个上市 至今 上市>16种 在研>80种
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二、化学结构 ◘ 常用药：卡托普利（captopril）；依那普 利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等
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ACEI
自1981年第一个口服有效的ACE抑制剂卡 托普利获准上市以来至1999年，总计有17
种ACEI在国外投入市场，正在III期临床的
有1种（见表）。正研制的还有多种。 品种多，发展快，是这类药的特点。 它们能有效地降低血压，对心功能不全及缺 血性心脏病等也有良效。
化学结构与分类
[不良反应]
不良反应轻微，病人一般耐受良好。主要有：
1 咳嗽：刺激性干咳，吸入色甘酸二钠可缓解。
2 首剂现象：低血压，口服吸收快，F高的ACEI多见。 3 高血钾： 4 低血糖 5 肾功能损伤 6 影响胎儿：妊娠禁忌用药 7 管神经性水肿 含-SH化学结构的ACEI的不良反应 引起的皮疹、味觉 及嗅觉缺损。偶见中性白细胞减少。
保存缓激肽活性及促进NO、前列环素的形成；
保护血管内皮细胞
抗心肌缺血与心脏保护； 增加胰岛素的敏感性； 阻止心血管病理性重构和功能障碍。
[临床应用]
高血压：对肾血管性高血压有特效。对伴有慢性心 功能不全、糖尿病、肾病者首选 充血性心力衰竭与心肌梗死：能降低死亡率、改善 预后、延长寿命 糖尿病肾病和其它肾病
第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理 p220
肾素-血管紧张素系统(RAS)
由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体 液系统，在调节心血管系统的正常生理与高血 压、充血性心力衰竭、心肌肥大的病理过程中
具有重要的意义
循环RAS
局部RAS：心脏、肾脏、血管和脑
肾素-血管紧张素系统的构成及功能
RAS 血管紧张素原 ↓肾素 血管紧张素I 糜酶旁路 ↓ 血管紧张素II AT1受体
药理作用
选择性地拮抗AT1受体，阻滞Ang Ⅱ的作用

4. 低血糖：增加对胰岛素的敏感性。
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理
•血管紧张素转化酶抑制药
[不良反应]
5. 肾功能损伤： 加重肾A阻塞或肾A硬化造成的双肾血管病者
的肾功能损伤。
6. 妊娠与哺乳
7. 血管神经性水肿
8. 含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应：
味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏。 （青霉胺样反应）
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理

血管紧张素转化酶抑制药
【临床应用】
1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用。
2.充血性心力衰竭：可降低病死率。
3.心肌梗死：保护缺血心肌，改善心功能和降
低病死率。
4.糖尿病性肾病：FDA唯一批准的用于该病治
疗的ACE抑制药。
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理
ACE抑制药与Zn2+结合的基团有： （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷 米普利、培哚普利、贝那普利等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理
二、药理作用与应用 •血管紧张素转化酶抑制药 【基本药理作用】
[临床应用]
（2）治疗充血性心力衰竭（CHF）与心肌 梗死（AMI）：
可降低心衰者死亡率，改善预后，延长 寿命；降低心梗并发心衰的死亡率。
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第二十三章肾素-血管紧张素系统药 理
血管紧张素转化酶抑制药
[临床应用]
(3）治疗糖尿病性肾病和其他肾病 （Nephropathy）： 能改善或阻止1型和2型糖尿病肾功能的

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依那普利
—COOC2H5 福辛普利 —POOR
依那普利酸
—COOH 福辛普利酸 —POOH
故利用ACE抑制药进行体外实验 必须用其羧酸活性型。
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二．药理作用与应用 （一）基本药理作用
⑴阻止AngⅡ的生成：
①抗高血压 ②抗心力衰竭 ③防治心血管重构
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2．血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme ,ACE）（又称激肽
酶Ⅱ，kinaseⅡ）
组成：为肽基二肽水解酶，是由 1306个氨基酸构成的含锌的金属蛋白 水解酶。 功能：ACE对底物的选择性不高， 不但降解AngⅠ为AngⅡ，也能降解缓 激肽、P物质与内啡肽，使之失活。
2.促进细胞增殖肥大：心血管重构 2018/11/21
AT1受体作用 9
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
从1981年第一个口服有效的ACE抑制药 卡托普利被批准应用以来，ACE抑制药发 展很快，现已被批准上市的ACE抑制药至 少有17种。不通的ACE抑制药有共同的药 理学作用，目前已成为临床上治疗高血压、 慢行心功能不全等心血管疾病的重要药物。 由于化学结构的差异，它们的药代动力学 临床应用与作用效能方面有所不同。
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决定ACE抑制药的作用强度和作用 持续时间的因素： ①ACE抑制药与Zn2+的亲和力 ②与“附加结合点”结合的数目 一般来说，含羧基的ACE抑制药比 其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较 强，持久。
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2．活性药与前药： ACE抑制药与酶的Zn2+结合的基团 必须为巯基（—SH），如卡托普利， 或为羧基（—COOH），如赖诺普利。 许多ACE抑制药为前药(prodrug),即 原形药本身没有药理活性，必须在体 内转化后才能与Zn2+结合起作用。