拷贝数变异及其研究进展

基金项目：山东省农业良种工程(No.2010LZ013-01)、国家现代农业产业技术体系(No.CARS-36)和山东省农业产业技术体系生猪创新团队建设项目收稿日期：2012-10-12接受日期：2012-11-21评述与展望Review and Progress拷贝数变异的研究方法及其在畜禽中的研究进展王继英1郭建凤1张大龙2王彦平1陶海英1武英1*1山东省畜禽疫病防治与繁育重点实验室，山东省农业科学院畜牧兽医研究所，济南250100；2济南市畜产品质量安全监测中心，济南250002*通讯作者，wusaas@摘要拷贝数变异(copy number variation,CNV)是近年来发展起来的和SNP 互补的一种重要的基因组遗传变异形式。

它不仅与畜禽的疾病及发育异常有关，还与许多体型外貌特征及经济重要性状相关联。

联合使用SNP 和CNV 这两种遗传标记，将为深入理解畜禽复杂性状的分子机制和遗传基础提供新的思路，并在标记辅助育种中有着广阔的应用前景。

全基因组范围内的CNV 研究的技术方法主要有比较基因组杂交芯片(CGH)、高密度SNP 分型芯片及基于近年来正在兴起的新一代测序技术的全基因组重测序，对于已经检测出的CNV ，根据序列特点可以采用基于PCR 和杂交的技术方法对其基因型进行判定。

2008年以来，利用CGH 芯片、高密度SNP 芯片和新一代测序等技术对畜禽的基因组CNV 开展了一系列研究。

本文综述了目前全基因组范围内CNV 检测方法及特定CNV 的分型方法，并列举了CNV 在畜禽中的所取得的一系列研究进展，为从事同类研究的人员提供一定的参考资料。

关键词拷贝数变异，遗传变异，研究方法，畜禽Research Measures for Copy Number Variation and its Research Progress in Livestock and PoultryWANG Ji-Ying 1GUO Jian-Feng 1ZHANG Da-Long 2WANG Yan-Ping 1TAO Hai-Ying 1WU Ying 1*1Shandong Provincial Key Laboratory of Animal Disease Control and Breeding,Institute of Animal Science and Veterinary Medicine,Shandong Academy of Agricultural Sciences,Jinan 250100,China;2Jinan Monitoring Center of Animal Product Quality and Safety,Jinan 250002,China*Corresponding author,wusaas@Abstract Copy number variation (CNV)is an important source of genetic variation complementary to single nucleotide polymorphism (SNP).It has been shown not only relating with disease susceptibility and developmental abnormality,and also with appearance characteristics and economically important bined using the SNP and CNV will provide new research ideas for dissecting the molecular mechanism and genetic basement of complex traits of livestock and poultry.Additionally,CNV would have broad application in marker assistant selection in breeding of livestock and poultry.Genome-wide CNV discovery approaches include array comparative genome hybridization (CGH),high dense SNP chips and newly developed genome re-sequence based on high-throughput sequencing technologies.Since 2008,using hybridization-based chip and sequencing-based technologies,a series of studies have been performed toOnline system:农业生物技术学报Journal of Agricultural Biotechnology2013,21(4):464~474DOI:10.3969/j.issn.1674-7968.2013.04.012人类基因组上广泛存在着多种遗传变异形式与DNA 多态性。

拷贝数变异在妇科恶性肿瘤中的研究进展康雅芳;孙蓬明【摘要】Copy number variations (CNVs) can serve as significant disease susceptibility markers in many disorders. The availability of a large number of chromosomal copy number profiles in both malignant and normal tissues in cancer patients presents an opportunity to characterize not only somatic alterations but also germline CNVs, which may confer increased risk for cancer. The determination methods of CNVs mainly includes the gene chip technology, high throughput sequencing, real-time quantitative PCR and FISH, etc. The most important method is the gene chip technology. At present the study of CNVs in gynecologic malignant tumor is relatively limited. The article focus on researching that CNVs is closely related to some tumor disease of gynaecology, such as ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer. Comprehensive mining of copy number variations and bioinformatics analysis, understanding of the progress of the gynecological malignant tumors, degradation mechanism, and provide new ideas and methods for tumor prevention, diagnosis and treatment.%在许多疾病中，拷贝数变异（copy number variations，CNVs）可作为有意义的疾病易感标志。

如何利用生物大数据技术研究基因拷贝数变异基因拷贝数变异是指在一个基因组中，某个基因的拷贝数目发生变异的现象。

这种变异形式广泛存在于人类和其他生物的基因组中，并且与一系列遗传性疾病和复杂性疾病的发生和发展密切相关。

利用生物大数据技术进行基因拷贝数变异的研究，可以帮助我们深入了解基因组的结构与功能，从而为疾病的预防、诊断和治疗提供重要的科学依据。

一、生物大数据技术的意义生物大数据技术是指利用高通量测序和现代信息技术手段来获取、存储和分析大规模的生物学数据的技术。

它可以帮助科学家从整体上理解生物体的基因组结构和运作机制，揭示基因与疾病之间的关联性，为疾病的防治提供理论指导和实践应用。

采用生物大数据技术进行基因拷贝数变异研究，具有如下优势：1.高通量测序技术可以同时获取大量基因组信息，大幅度提高基因拷贝数的测定速度和准确性。

2.信息技术的快速发展为存储和处理庞大的生物数据提供了有效的手段，为基因拷贝数变异的分析和解读提供了强有力的支持。

3.生物大数据技术可以帮助研究者在更大规模的样本中挖掘潜在的基因拷贝数变异，从而提高疾病相关基因的发现率。

二、基因拷贝数变异的研究方法利用生物大数据技术进行基因拷贝数变异研究，一般包括以下几个步骤：1.数据获取：通过高通量测序技术获取基因组DNA样本的测序数据。

这些数据可以包括不同组织或个体的外显子、全基因组或全外显子组的测序数据。

2.数据处理：利用生物信息学工具对获取的测序数据进行处理和清洗，去除测序错误和低质量的数据，提高数据的准确性和可信度。

3.拷贝数变异检测：基于测序数据，采用拷贝数分析算法对基因组中的拷贝数变异进行检测和标注。

这些算法可以根据数据的不同特征，如测序深度、基因组比对率等，进行差异性分析，确定拷贝数变异的位置和类型。

4.结果解读：通过生物信息学工具和数据库，将拷贝数变异的结果与已有的基因组注释和功能信息进行比对和解读。

这些注释和功能信息可以包括基因的功能、表达模式和相关疾病的关联性等。

基因突变和拷贝数变异对疾病发生的影响研究生命的基本单位是细胞，而人的细胞依靠基因来控制基本生物过程。

基因是遗传信息的基本单位，它们编码蛋白质，控制细胞的生长和分裂，以及完成其他重要功能。

但基因有时会发生变异，这些变异被认为是许多疾病的根源，例如癌症和神经退行性疾病。

基因变异的两种形式是基因突变和拷贝数变异，它们有不同的影响和研究方法。

基因突变是指基因序列中发生的单个核苷酸改变，可能会导致蛋白质不正常地工作或完全失效。

基因突变可以是恶性的，也可以是良性的。

恶性的突变与多种疾病相关，例如肿瘤、畸形和神经退行性疾病。

在某些情况下，人类感官器官的缺陷可能导致基因突变，例如某些视力疾病、耳聋和遗传性疾病，如囊性纤维病等。

在这些疾病中，突变可能是由环境因素引起的，例如紫外线辐射、化学污染和吸烟。

人类基因组计划和其他遗传疾病研究项目的成果为基因突变的患病率研究提供了平台。

拷贝数变异是指某些基因多个拷贝或缺少拷贝，这可能导致对某些蛋白质的实际产生量的变化。

拷贝数变异是人类基因组中最普遍、最显著和最易于发现的变异。

它们涉及到基因的大规模改变，这些改变可能是由剪接错误、异重组和非同源重组等过程引起的。

人类基因拷贝数变异广泛分布在人类基因组中，近20%的基因都存在拷贝数变异。

此外，拷贝数变异可能会影响基因的表达和蛋白质的产生，这会对复杂疾病的遗传过程产生重要影响。

人类基因拷贝数变异的遗传模式非常复杂，至少涉及四种机制，即非等位基因、共显性、失活和基因剪接。

这些机制在不同的基因中发挥不同的作用。

拷贝数变异以不同的方式影响基因组的功能和表达，一些拷贝数变异会影响复杂疾病的发生和发展，如自闭症、精神分裂症、早发性性别失调和肥胖等等。

这些疾病被认为需要许多基因共同作用才能发生，拷贝数变异增加了这种多个基因共同作用的机会。

基因突变和拷贝数变异对疾病的影响有时是相互作用的。

例如，拷贝数变异可能导致某个基因过多或过少表达，这可能导致基因突变对身体的影响增加，或者抑制个体反应基因突变的机制，从而导致疾病的发生。

拷贝数变异（CNV）的概念和影响拷贝数变异（CNV）是指基因组中在一些个体中重复或缺失的DNA片段，它们通常大于1 kb，可以涉及一个或多个基因。

CNV是一种常见的基因组变异，它们在人类基因组中占据约12%的区域，影响约4400个基因。

CNV可以通过不同的机制产生，如不对称的同源重组、非同源末端连接、转座等。

CNV可以影响基因的表达水平、功能和相互作用，从而导致不同的表型和性状。

CNV与许多人类疾病有关，如癌症、神经退行性疾病、自闭症等。

CNV的检测方法和挑战CNV的检测方法主要有两类：基于芯片的方法和基于测序的方法。

基于芯片的方法是利用微阵列芯片或SNP芯片对基因组进行杂交分析，根据信号强度的变化推断CNV的存在与否。

基于测序的方法是利用高通量测序技术对基因组进行测序分析，根据覆盖度或连接信息推断CNV 的位置和大小。

CNV的检测方法面临着一些挑战，如：•基于芯片的方法只能检测到比较大的CNV（>10 kb），而且受到芯片设计和分辨率的限制。

•基于测序的方法需要大量的计算资源和复杂的算法，而且受到测序深度和质量的影响。

•不同方法之间存在一定的差异和不一致，需要进行标准化和整合。

•CNV与性状之间的关联分析需要考虑多种因素，如遗传背景、环境因素、表观遗传修饰等。

CNV在英国生物数据库中的新发现在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员开发出一种计算方法，在英国生物数据库（UK Biobank）中检测到1500万个CNV，比以前对相同数据的分析结果多出六倍。

英国生物数据库是一个包含了50万名志愿者的健康和遗传信息的大型数据库，它为研究人员提供了一个研究人类性状和疾病风险的宝贵资源。

研究人员使用了一种名为cnv-scan（copy-number variant scan）的计算方法，它可以利用英国生物数据库中已有的SNP芯片数据来检测CNV。

cnv-scan方法具有以下几个特点：•它可以检测到比较小的CNV（<10 kb），并且可以区分单拷贝变异（SCN）和多拷贝变异（MCN）。

标题：TCGA中的计算拷贝数变异引言：癌症是一种复杂的疾病，其发生和发展涉及到基因组的许多变异。

在过去的几十年里，人们对癌症的研究取得了重大突破。

其中，TCGA（The Cancer Genome Atlas）项目为我们提供了大量的基因组数据，帮助我们更好地理解癌症的分子机制。

计算拷贝数变异是TCGA项目中的一个重要研究内容，本文将详细介绍这一主题。

一、什么是拷贝数变异？拷贝数变异是指基因组某一区域的拷贝数发生改变，导致基因组中特定基因的拷贝数异常。

正常情况下，某一基因的拷贝数应该是稳定的，但在癌症等疾病中，拷贝数变异往往会导致基因功能的异常，进而影响细胞的正常生理活动。

二、TCGA项目中的计算拷贝数变异1. 数据来源：TCGA项目收集了大量的癌症患者样本，并通过使用DNA测序技术获取了这些样本的基因组数据。

这些数据包括了拷贝数变异的信息，为研究人员提供了研究拷贝数变异的基础。

2. 数据处理：为了准确地计算拷贝数变异，研究人员首先需要对原始数据进行预处理。

这包括去除噪声、校正测序偏差等步骤，以确保后续分析的准确性。

3. 拷贝数估计：在数据预处理完成后，研究人员可以利用各种算法来估计每个基因的拷贝数。

常用的算法包括read-depth方法和比较杂交方法。

这些算法可以根据基因组中不同区域的测序深度或杂交信号强度来推断拷贝数。

4. 数据分析：拷贝数变异的分析可以帮助研究人员发现与癌症相关的潜在基因。

通过比较癌症样本与正常样本之间的拷贝数差异，研究人员可以确定哪些基因在癌症中发生了拷贝数变异。

这些基因可能与肿瘤的发生和发展密切相关。

5. 功能注释：拷贝数变异分析的结果往往需要进行进一步的功能注释。

研究人员可以利用基因功能数据库和生物信息学工具来分析拷贝数变异的功能影响，如基因表达水平的改变、功能通路的变化等。

三、计算拷贝数变异的应用和意义1. 癌症分型：通过计算拷贝数变异，研究人员可以将癌症分为不同的亚型。

生命科学中的基因拷贝数变异研究基因是构成生命体的一项重要组成成分，它决定了一个生命体的特征、功能乃至其行为。

基因拷贝数变异是基因组结构变异中的一个重要类型，它影响基因表达、功能及与疾病相关的遗传变异和个体健康等。

因此，在生命科学研究中，基因拷贝数变异的研究十分重要。

基因拷贝数变异是指某些基因因复制过程中，发生了拷贝数的增加或减少。

这种变异形式广泛存在于不同种群的人类和动植物中，具有较高的遗传变异率和丰富的遗传多样性。

基因拷贝数变异引起的遗传多样性能量大、效应普遍，涉及生命科学的多个领域，包括细胞、分子生物学、生态学、进化等。

它们在分子分析技术的发展中也扮演了重要角色。

基因拷贝数变异是发现最早、也是研究最广泛和最容易被检测的基因组结构变异类型之一。

其中，重复数多态性（Copy Number Variation，CNV）是向来备受关注的一种，因为它的频率高、普遍性强并且对个体的表现产生深刻的影响。

CNV可以导致一个基因家族中某些成员基因数量的改变，这种变化会对人体生理学、代谢、免疫系统、身体壮年和行为产生多种复杂的影响。

基于复制数不同，CNV可以分为CNV gain（拷贝数增多型）和CNV loss（拷贝数减少型）。

增多型CNV在人群中的频率较高，是由于基因串联或基因簇在复制过程中发生多次复制导致的。

与之相反，减少型CNV则是由于基因串联或基因簇在复制过程中，减少了拷贝数，并且在人群中较为罕见。

CNV可以显性遗传和隐性遗传，隐性遗传的CNV具有一定的复杂性。

从遗传学角度讲，基因拷贝数变异对基因表达量和功能的调节能力十分重要，因为拷贝数增加或减少可能对基因的转录、表达和调控产生深刻影响。

同时，这种变异也受到环境因素、年龄、种族和性别等因素的调节。

CNV可以分为重复内部CNV和重复终止CNV。

重复内部CNV指由两个相同类型的基因的反向定向、反向复制构成，这会导致两个基因在某些人中存在多份拷贝。

重复终止CNV指基因的相同部分在定向和复制时存在问题，在某些人中不复制或少复制，导致其基因数量减少。

拷贝数变异及其研究进展摘要：拷贝数变异(Copy number variations, CNVs)主要指1kb-1Mb的DNA片段的缺失、插入、重复等。

文章主要介绍了CNVs的基本知识及其机理，着重介绍了其各种检测技术，并进一步阐明CNVs对人类疾病及哺乳动物疾病的影响。

此外，对其研究发展进行可行性展望。

关键词：拷贝数变异机理检测技术疾病2004年，两个独立实验小组几乎同时报道，在人类基因组中广泛存在DNA片段大小从1 kb到几个Mb范围内的拷贝数变异(CNVs)现象。

在2006 年的《Nature》杂志上,来自英国Wellcome Sanger研究所以及美国Affymetrk公司等多国研究人员组成的研究小组公布了第1张人类基因组的第1代CNV图谱，后续又有3篇文章陆续发表在《Nature Genetics》和《Genome Research》杂志上，聚焦这一重大发现。

受到检测手段的限制，这类遗传变异直到最近2年才为研究者所重视，并迅速成为当前人类遗传学研究的热点。

CNVs 最初在患者的基因组中发现，但后来发现CNVs也大量存在于正常个体的基因组内，主要引起基因(或部分基因)的缺失或增多。

拷贝数的变异过程既与疾病相关，也与基因组自身的进化有关。

针对CNVs的发现，美国遗传学家JamesR.Lupski提出“我们不能再将人与人之间的差异想当然地认为仅是单碱基突变的结果，因为还存在更复杂的来自于CNVs的结构性差异”。

Lupski认为，CNVs的发现将改变人类对遗传学领域的认知，并将影响19世纪被誉为“遗传学之父”的孟德尔及 1953年发现“DNA双螺旋”的弗兰西斯•克里克与吉姆•沃特森所确立的人类遗传学基准1 CNV概述1.1 CNV的概念基因组变异包括多种形式，包括SNPs，数目可变串联重复位点VNTRs (微卫星等），转座元件 (Alu序列等），结构变异（重复、缺失、插入等）。

CNVs指大小从1kb到1Mb 范围内亚微观片段拷贝数突变，这些拷贝片段的缺失、复制、倒置等的变异都统称为CNVs,但不包括由转座子的插人和缺失引起的基因变异（如0-6kb Kpn I重复）[1]。