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【WO2019213217A1】用PARP抑制剂治疗癌症的方法和组合物【专利】

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(

(51)InternationalPatentClassification:

A61K31/50(2006.01)A23L33/15(2016.01)Published:

A61K31/502(2006.01)A61P35/00(2006.01)—withinternationalsearchreport(Art.21(3))

—beforetheexpirationofthetimelimitforamendingthe

(21)InternationalApplicationNumber:claimsandtoberepublishedintheeventofreceiptof

PCT/US2019/030144amendments(Rule48.2(h))

(22)InternationalFilingDate:

01May2019(01.05.2019)

(25)FilingLanguage:English

(26)PublicationLanguage:English

(30)PriorityData:

62/665,17601May2018(01.05.2018)US

(71)Applicant:RUSHUNIVERSITYMEDICALCENTER

[US/US];1653WestCongressParkway,Chicago,IL60612

(US).

(72)Inventors:SHAMMO,JamilleM.;403CedarStreet,Park

Ridge,IL60068(US).USHA,Lydia;3001S.Michigan

Avenue,#1801,Chicago,IL60616(US).

(74)Agent:HASAN,Aisha,R.etal.;BrinksGilson&Lione,

P.O.Box110285,ResearchTrianglePark,NC27709(US).

(81)DesignatedStates(unlessotherwiseindicated,forevery

kindofnationalprotectionavailable):AE,AG,AL,AM,

AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,

CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,

DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,

HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,

KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,

MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,

OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,

SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,

TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW.

(84)DesignatedStates(unlessotherwiseindicated,forevery

kindofregionalprotectionavailable):ARIPO(BW,GH,

GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,

UG,ZM,ZW),Eurasian(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,

TM),European(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,

EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,

MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,

TR),OAPI(BF,BJ,CF,CG,Cl,CM,GA,GN,GQ,GW,

KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG).

(54)Title:METHODSANDCOMPOSITIONSFORTREATMENTOFCANCERWITHPARPINHIBITORS

(57)Abstract:Methodsoftreatingcancerinasubjectandcompositionsareprovided.Themethodsincludeadministeringatherapeu¬

ticallyeffectiveamountofapoly(ADPribose)polymerase(PARP)inhibitortothesubjectinneedthereofandadministeringathera¬

peuticallyeffectiveamountofafolicacidsupplementtothesubject.Alsodescribedhereinaremethodsforidentifyingasubjecthaving

cancerandhavinganelevatedfolatereceptorexpressionlevelrelativetoafolatereceptorexpressionlevelinasubjectfreeofcancer

andadministeringatherapeuticallyeffectiveamountofaPARPinhibitortothesubjecthavingtheelevatedfolatereceptorlevel.Also

describedhereinarecompositionsincludingaPARPinhibitorandafolicacidsupplement.

METHODSANDCOMPOSITIONSFORTREATMENTOFCANCERWITH

PARPINHIBITORS

CROSS-REFERENCETORELATEDAPPLICATIONS

[0001]ThisapplicationclaimsthebenefitofU.S.ProvisionalPatent

ApplicationNo.62/665,176,filedMay1,2018,theentirecontentsofwhich

areherebyincorporatedhereinbyreference.

BACKGROUND

[0002]Olaparib(Lynparza™)isthefirsttargeteddrugFDAapprovedfor

advancedBRCA-deficientovariancancer.Olaparibinhibitspoly(ADP-ribose)

polymerase(PARP)enzymeswhichareinvolvedinDNArepair.Olaparib

inducessyntheticlethalityinBRCA1/2deficienttumorcellsthroughthe

accumulationofdouble-strandedDNAbreakswhichcannotbeaccurately

repaired(homologousrecombinationdeficiency)(Ledermann,2012).The

approvalofolaparibwasbasedontheresultsofPhaseIItrialsinwomenwith

advancedovariancancerandgermlineBRCA1/2mutations(gSRCA-mutated

advancedovariancancer)whohavehadthreeormorepreviouslinesof

chemotherapy.Thesetrialsdemonstratedanoverallresponserate(ORR)of

34%(ibid)andsignificantlyprolongedprogression-freesurvival.(Ledermann

#1and#2,2012,2014)

[0003]WomenwithgSRCA-mutatedadvancedovariancancerachievethe

bestprogressionfreesurvival(PFS)onolaparibtherapy.ThePFSinovarian

cancerpatientswithwild-typeBRCAmutationsismodest.However,some

ovariancancerpatientswithwild-typeBRCAderivesignificantbenefitfrom

thedrug.Greatstrideshavebeenmadetoidentifythesepatients(SpriggsD.,

2016).Preliminarydatasuggestthatthereareothermolecularmarkersthat

potentiallycanpredictabenefitfromolaparibaswellasotherPARP

inhibitors.ThesemolecularmarkersaresomaticBRCA1and2mutationsin

cancercellsasdeterminedbytumorgenomicprofiling,germlineandsomatic

mutationsinothergenesleadingtohomologousrecombinationdeficiency

(HRD)inthetumorasdeterminedbyanHRDassay(LheureuxS.,2017).

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谈谈中医如何治疗各类癌症肿瘤精彩好文

谈谈中医如何治疗各类癌症肿瘤精彩好文

谈谈中医如何治疗各类癌症肿瘤精彩好文

癌症，这个令人闻之色变的词汇，一直是人类健康的重大威胁。在现代医学不断发展的同时，中医也在癌症治疗领域发挥着独特的作用。中医治疗癌症肿瘤并非是一蹴而就的，而是一个综合调理、标本兼治的过程。

中医认为，癌症的发生是由于人体内部的正气不足，邪气乘虚而入，导致脏腑功能失调，气血津液运行失常，最终形成肿块。因此，中医治疗癌症肿瘤的原则是扶正祛邪、调整阴阳、调和气血、疏通经络。

扶正，就是补充和增强人体的正气，提高机体的免疫力和抵抗力。这可以通过使用一些具有益气、养血、滋阴、温阳等作用的中药来实现。比如，人参、黄芪、白术等可以益气健脾，增强人体的消化吸收功能，从而为身体提供充足的营养和能量；熟地、当归、白芍等可以养血滋阴，补充人体的阴液，使身体保持平衡状态；肉桂、附子等可以温阳散寒，振奋人体的阳气，提高身体的代谢能力。

祛邪，就是祛除体内的邪气，包括热毒、痰湿、血瘀等。清热解毒的中药如金银花、连翘、蒲公英等，可以消除体内的热毒；化痰祛湿的中药如半夏、陈皮、茯苓等，可以消除痰湿；活血化瘀的中药如丹参、赤芍、桃仁等，可以促进血液循环，消除瘀血。

在具体的治疗方法上，中医有中药治疗、针灸治疗、推拿按摩治疗等多种手段。 中药治疗是中医治疗癌症肿瘤的主要方法之一。根据患者的病情、体质、症状等，中医会开出个性化的中药方剂。这些方剂可能是由十几味甚至几十味中药组成，通过君臣佐使的配伍原则，发挥协同作用，达到治疗的效果。比如，对于肺癌患者，中医可能会使用具有润肺止咳、清热解毒、活血化瘀作用的方剂；对于胃癌患者，可能会使用健脾和胃、消食化积、软坚散结的方剂。

针灸治疗则是通过针刺和艾灸的方法，刺激人体的穴位，调节经络气血的运行，从而达到治疗的目的。一些研究表明，针灸可以缓解癌症患者的疼痛、恶心、呕吐等症状，提高患者的生活质量。例如，针刺内关、足三里等穴位，可以缓解化疗引起的恶心呕吐；艾灸关元、气海等穴位，可以增强人体的阳气，提高免疫力。

恶性肿瘤治疗进展研究

恶性肿瘤治疗进展研究

恶性肿瘤治疗进展研究

一、恶性肿瘤的概念及分类

恶性肿瘤是指肿瘤组织细胞异常增生并具有侵袭性和转移性的肿瘤，也称为癌症。恶性肿瘤可以按照其组织学类型进行分类，包括上皮性肿瘤、间叶性肿瘤、脑胶质瘤、骨肉瘤等。

二、恶性肿瘤的治疗方式

恶性肿瘤的治疗方式主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等。其中，手术治疗是最早期并最为常见的治疗方式，适用于早期肿瘤且未发生转移的患者。放射治疗和化学治疗适用于已经发生转移的患者，可以缓解症状和减轻病情。靶向治疗和免疫治疗则是相对较新的治疗方式，具有针对性和较高的效果。

三、恶性肿瘤治疗的进展研究

1.个体化治疗

随着分子生物学的进展，针对个体化的治疗方案越来越被重视。基于患者的基因组特征和肿瘤的生物学特征，制定个性化的治疗计划可以大大提高治疗效果和体验。目前，肿瘤基因测序技术被广泛应用于肿瘤的个体化治疗中。

2.新型免疫疗法 免疫治疗是近年来治疗恶性肿瘤领域的研究热点之一，包括肿瘤免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等。免疫疗法通过调节人体免疫系统，激发其攻击肿瘤细胞的作用，达到治疗和控制恶性肿瘤的效果。与传统的放化疗相比，免疫疗法具有治疗效果好、副作用小、疗效持久等优点。

3.新型靶向药物

靶向药物是指特异性靶向肿瘤细胞所含分子靶点，干扰其生长或促进细胞凋亡的药物。靶向药物的开发已经成为恶性肿瘤治疗的一个重要方向。一些已经上市的靶向药物如EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、HER2抑制剂等已经被广泛应用于临床治疗，取得了较好的治疗效果。未来，通过对肿瘤微环境中分子信号通路的深入了解，可以开发出更为优异的靶向药物。

4.基于大数据的研究

现代医学海量数据的累积使得大数据分析成为医学界的一个研究热点。利用人工智能等技术分析大数据可以为临床决策、预测个体化治疗效果提供科学依据。利用大数据可挖掘特定类型肿瘤的诊疗规律，这有助于早期发现或预防癌症，有效治疗肿瘤。

恶性肿瘤靶向治疗新进展

恶性肿瘤靶向治疗新进展

恶性肿瘤靶向治疗新进展

一、前言

恶性肿瘤是一种严重的疾病，目前的治疗方式包括手术、放疗和化疗等，但这些治疗方式都存在一定的副作用和局限性。近年来，随着科技的不断发展，恶性肿瘤靶向治疗正在成为治疗恶性肿瘤的新方向。本文将围绕恶性肿瘤靶向治疗的新进展展开阐述。

二、恶性肿瘤的治疗现状

目前，恶性肿瘤的治疗方式主要包括手术、放疗和化疗等。手术是治疗癌症的传统方式，具有直接切除肿瘤的效果，但同时也会对身体造成伤害，术后也存在一定的风险。放疗是利用高能量的辐射杀死癌细胞的方式，适用于早期肿瘤的治疗，但是对周围正常组织的伤害也较大。化疗是用药物杀死肿瘤细胞，但药物的副作用也会影响患者的生活质量。

三、恶性肿瘤靶向治疗

恶性肿瘤靶向治疗是一种特殊的治疗方式，它可以通过特定的手段作用于肿瘤细胞的表面蛋白或其信号通路，实现对肿瘤细胞的精准打击，从而降低对周围正常组织的影响。现代分子遗传学和细胞生物学的发展为恶性肿瘤靶向治疗提供了基础。

恶性肿瘤靶向治疗可以从靶向受体、靶向信号通路和靶向干细胞等多个方面入手。 1、靶向受体

癌细胞通常具有高表达的靶向受体，而这些受体在正常细胞中通常表达低或不表达。因此，靶向受体是治疗癌症的重要靶点。例如，黑色素瘤细胞表达高水平的BRAF V600E蛋白，可以通过对BRAF V600E的靶向治疗来治疗黑色素瘤。

2、靶向信号通路

癌症的形成与许多信号通路的紊乱有关。因此，对癌症相关信号通路的抑制或激活可以治疗癌症。例如，EGFR（表皮生长因子受体）是许多癌症类型中一种过度活化的信号通路，可以通过使用靶向EGFR的抗体和酪氨酸激酶抑制剂来治疗癌症。

3、靶向干细胞

癌细胞干细胞是一类可以不断自我更新的癌细胞，它们可以逃避化疗和放疗的杀伤。靶向干细胞意味着杀伤肿瘤形成的根源，这也是治疗癌症的重要方向。

四、恶性肿瘤靶向治疗的新进展

1、免疫检查点阻断剂

免疫检查点阻断剂是一种治疗恶性肿瘤的新型药物。它通过抑制肿瘤相关抑制剂，增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，从而避免肿瘤细胞逃避免疫监视。例如，PD-1和PD-L1是肿瘤细胞中的一个免疫检查点，使用PD-1和PD-L1的抗体可以解除肿瘤细胞与免疫细胞之间的免疫耐受，从而增强免疫细胞杀伤肿瘤细胞的效果。

目前治疗恶性肿瘤的主要方法有哪些

目前治疗恶性肿瘤的主要方法有哪些

目前治疗恶性肿瘤的主要方法有哪些

青惠

肿瘤是指机体局部组织细胞在各种致瘤因子作用下增生所形成的新生物。目前，恶性肿瘤的治疗已经进入了综合治療时代。首先要对恶性肿瘤进行诊断分期，之后有方案地、合理地应用现有的治疗手段，较大幅度地提高患者治愈率，延长生存期，提高生活质量。

1肿瘤治疗方法有哪些？

1.1手术切除

对早期或较早期实体肿瘤来说，手术切除仍是首选的治疗方法。对未转移的早期癌症来说，通过手术彻底切除肿瘤病灶，是完全可以治愈的。但有些晚期肿瘤患者，癌细胞已经转移，为减轻患者的痛苦，提高生活质量，也会考虑做肿瘤大部切除，降低瘤负荷，为以后的放疗、化疗或其他治疗奠定根底。

1.2放疗

放疗是用各种不同能量的射线照射肿瘤，约70%的癌症患者在病程的不同阶段需要接受放疗。

1.2.1适用范围

放疗主要针对相比照拟局限的实体肿瘤的根治治疗，例如鼻咽癌、头颈部肿瘤等对化疗不敏感，单用放疗就可以根治。对于其他肿瘤，放疗多作为综合手段之一。特别是对于中晚期肿瘤患者，术前可以缩小肿瘤范围，为手术创造条件;术中进行姑息治疗;术后对切得不彻底的部位进行放疗，可以防止复发。但对白血病等全身性肿瘤进行放疗，作用有限。 1.2.2毒副反响

放疗的毒副反响以局部反响为主，与放疗射野有关。例如，头颈部放疗会出现口干、咽喉肿痛、颈部纤维化、味觉功能减退等;胸部放疗可能出现放射性肺改变、放射性食管炎等。随着放疗技术进步，以前经常出现的放射性脑损伤、截瘫等那么较少发生。

1.3化疗

化疗常用静脉注射、口服或其他形式使化学药物进入体内杀死癌细胞。因为化疗是全身治疗，药物会随血液全身流动，所以对微小不可见转移灶也有很强的杀灭效果。

1.3.1适用范围

化疗适于用对化疗药物比拟敏感的肿瘤，例如淋巴瘤、白血病等血液系统疾病，乳腺癌、胃肠肿瘤、肺癌及生殖系统肿瘤等。化疗药物进入体内后会分布到全身各处，不光对实体肿瘤有作用，对微小不可见转移灶也同样有很强的杀灭作用。化疗的效果取决于肿瘤的类型和病况，有的可治愈，更多的是抑制肿瘤生长和扩散。

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