【CN109678849A】一种抗癌药物的制备方法【专利】
- 格式:pdf
- 大小:676.77 KB
- 文档页数:9
CN 109678849 A
说 明 书
3/6 页
[0015] (4)取代步骤里使用了价格昂贵的4 ,5-双(二苯基瞵)-9 ,9-二甲基三环二苯并配 体(Xantphos) ,增加了成本 ,而且导致产品纯度差 ,收率低; [0016] (5)精制阶段使用了大量的有机混合溶剂,不易回收,产生大量的有机废液,容易 给环境带来不必要的污染。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910041528 .6
(22)申请日 2019 .01 .16
(71)申请人 北京悦康科创医药科技股份有限公 司
地址 北京市大兴区北京经济技术开发区景 园街6号2号楼四层
(72)发明人 宋更申 王福泉 肖佳普 张婷婷
抗癌药物为Crenolanib ,其 制备方法包括 :以 2氯-8-羟基喹啉 为原料 ,经过三氟甲 磺酰氯反应 后 ,缩合 、脱水 、脱氯化氢 、脱保 护 ,即得 。与现有 Crenolanib生产工艺比较,本发明所述的制备方 法具有流程简易,纯度高 ,收率高 ,流程短,物料 易得价廉,成本低,操作安全等特点,更有利于工 业化生产。为大量生产该药及结构类似的药物提 供技术保障。
2
CN 109678849 A
说 明 书
一种抗癌药物的制备方法
技术领域 [0001] 本发明涉及药物化合物的制备,具体涉及一种抗癌药物的制备方法。
背景技术 [0002] Crenolanib,作为一种有效的治疗肿瘤的药物,其结构式如下:
1/6 页
[0003]
[0004] Crenolanib是一种有效的、选择性PDGFRα/β抑制剂,能够抑制对imatinib耐药的 PDGFRα激酶 (D842I ,D842V ,D842Y ,D1842-843IM ,和缺失I843) 活性 ;可 用于多种癌症的 治 疗,包括急性髓性白血病、胃肠道间质瘤、胶质瘤和非小细胞肺癌等方面。 [0005] 由于该药物有良好的治疗前景,现有技术已对该药物的合成进行了大量研究。其 中WO2004/113322中合成该化合物的路线如下:
权利要求书1页 说明书6页 附图1页
CN 109678849 A
CN 109678849 A
权 利 要 求 书
1/1 页
1 .一种Crenolanib的制备方法,其特征在于,包括:以2-氯-8-羟基喹啉为原料,经过三 氟甲磺酰氯反应后,缩合、脱水、脱氯化氢、脱保护,即得。
2 .根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,包括: (1)2-氯-8-羟基喹啉与三氟甲磺酰氯在溶剂中反应,得到中间体I; (2)中间体I与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在溶剂中缩合反应,得到中间体II; (3)3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与5-羟基苯并咪唑发生脱水反应,得到中间体III; (4)中间体II与中间体III在溶剂中发生脱氯化氢反应,生成中间体IV; (5)中间体IV在乙醇钠作用下发生脱保护,得到目标产物V。 3 .根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述溶剂为DMF、DMSO、乙 腈、MDI、六甲基磷酰三胺中的一种或几种混合,优选DMF。 4 .根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述2-氯-8-羟基喹啉 与三氟甲磺酰氯摩尔比为1(1~1 .2),优选为1:1 .1; 和/或,所述反应温度为25~30℃。 5 .根据权利要求2-4任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述2-氯-8-三氟 甲磺酸基喹啉与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:(1~1 .2),优选为1:1 .05; 和/或,步骤(2)中,所述反应溶剂为氯苯、甲苯或二甲苯 ,优选为甲苯。 6 .根据权利要求2-5任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述反应温度为80 ℃~100℃。 7 .根据权利要求2-6任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述3-甲基-3-氧 杂环丁烷甲醇与5-羟基苯并咪唑摩尔比为1:(1~1 .2),以1:1为优。 8 .根据权利要求2-7任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,回流温度为60~70 ℃。 9 .根据权利要求2-8任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述反应溶剂为甲 苯、氯苯或二甲苯,优选甲苯; 和/或,所述反应温度为80~100℃。 10 .根据权利要求2-9任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(5)中,所述中间体IV与 乙醇钠摩尔比为1:(1 .2~2),以1:1 .4为优; 和/或,所述反应温度为78~80℃。
(74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002
代理人 王文君 陈征
(51)Int .Cl . C07D 405/14(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109678849 A (43)抗癌药物的制备方法
( 57 )摘要 本发明涉及一种抗癌药物的制备方法。所述
发明内容 [0017] 针对上述问题,本发明提供一种Crenolanib新的制备方法,利用三个关键的中间 体 ,在相对温 和的 条件下 ,合成出最终产品。与现有Crenolanib生产工艺比 较 ,具有流程简 易 ,纯度高 ,收 率高 ,流程短 ,物料易得价廉 ,成本低 ,操作安全等特点 ,更有利于工业化生 产。 [0018] 本发明的技术方案如下: [0019] 一种Crenolanib的制备方法,包括:以2-氯-8-羟基喹啉为原料,经过三氟甲磺酰 氯反应后,缩合、脱水、脱氯化氢、脱保护,即得。 [0020] 所述制备方法的合成路线为:
[0006]
[0007]
[0008] WO2004/020431的相关合成路线如下:
3
CN 109678849 A
说 明 书
[0009]
2/6 页
[0010]
[0011] 然而上述路线中存在以下缺陷: [0012] (1)3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯得到相应的磺酸酯,虽 然提高了反应活性 ,但是由 于对甲 苯磺酰氯或甲 磺酰氯为有 刺激性的 化工原料 ,而且生成 的 磺酸酯是药学领域已 经验证过的 遗传毒性物料 ,可能会对终产品的 质量 ,带来潜在的隐 患; [0013] (2)缩合阶段使用了价格昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯,且收率并不高; [0014] (3)采用了甲醛与氢氧化钯还原硝基,再用钯碳脱除苄基,步骤相对繁琐;