纳米中药研究进展

作者简介:马应龙,

青海师范大学生命与地理科学学院在读硕士研究生,主要从事藏药的提取分离及药理研究。收稿日期:2007-04-16纳米中药研究进展马应龙　李淑红(青海师范大学生命科学学院,青海西宁　810008)摘　要:将纳米技术应用于中药的研发可能是中药朝着现代化发展的重要方向之一。本文对近年来的文献进行综述,分析纳米中药的特点、研究现状、制备、应用及国外药物的纳米化方法中药上应用的可能性,并对中药纳米化研究中可能会出现的问题进行了探讨。关键词:纳米技术;中药现代化;纳米中药;生物利用度;缓释功能中图分类号　R9 文献标识码　B 文章编号　1007-7731(2007)08-192-03AdvanceonApplicationofNanoTechniquetoTraditionalChineseMedicineAuthor:MaYinglongLiShuhong　(schoolofLifeScience,Qinghainormaluniversity,Xining,810008)Abstract:NanoTechniqueareoftenappliedtoresearchanddevelopmentoftraditionalChineseMedicine,someadvancea2boutitwerereviewedinthispaper.Keywords:Nanotechnology;modernizationofTCM;NanoTCM 近年来,国际和国内纳米技术在生物医学工程领域的研究结果表明:在药物学领域,纳米技术和纳米材料在提高药物的生物利用度、控制释放系统、提高药物作用的靶向性、建立新的给药途径等方面,发挥着重要作用。这些相关研究给中药的现代化研究带来了新的希望。中药现代化[1]的关键是在继承发扬中医药的优势和特色的基础上,充分利用现代科学技术手段,借鉴国际医药标准和规范,研究开发能够进入国际医药市场的中药产品,改造和重组传统中药产业,使我国传统中药向产业化、现代化、国际化方向发展,使中药产业真正成为我国国民经济中一个新的增长点。在我国,纳米技术已应用于中医药领域,并积累了不少成功经验。1998年,国内学者首次提出了纳米中药的概念,指运用纳米技术制造的、粒径在0.1-100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。武汉华中科技大学的徐辉碧、杨祥良和谢长生3位教授率先将纳米技术引入中药研发。结果发现,把中药牛黄加工到纳米级的水平,甚至可以治疗疑难杂症,并具特有的靶向作用[2]。徐碧辉教授等据此提出了“纳米中药”的科学概念并申请了纳米中药技术的第一个专利。本文就纳米中药的特点、纳米中药的制备和纳米中药的研究方向等做一综述。1　纳米中药的功能1.1　提高生物利用度,减少用药量、节省中药资源　药物的吸收利用度常常受到吸收部位药物溶出速度的支配;纳米粒径的药物由于大的比表面积,增加了其暴露于介质中的表面积,促进了药物的溶解,因而可以提高药物的吸收度;纳米粒径的药物更容易穿透组织间隙,分布极广,也可以大大提高其生物利用度[3]。一般中药的细胞壁是完整的,其有效成分只有很小的一部分穿透细胞壁被人体吸收利用。采用纳米技术将传统中药制剂中如丸剂、散剂的中药成份加工至纳米尺寸时,细胞全部破壁,破壁细胞中的内容物可直接接触人体的胃肠道黏膜表面及体液,全部被人体吸收。同时其比表面积大大增加,与给药部位接触面积增大,促进了药物的溶解,其粘附性能使药物在吸收部位时间延长[4～5]。因此大大提高了有效成分吸收速度和吸收程度,极大地减少了药物的服用量,从而缓解有限中药资源的无限开发,减少用药量,尽可能地避免浪费。1.2　增强药物作用的靶向性　中药的有效部位中或复方中药的提取物中的有效成分很难自动运送到人体的病患部位,只有利用特定技术才可能有效地将中药运送到预防疾病部位发挥药物作用效果。药物颗粒纳米化后可以将药物输送到身体任何极微细的组织管道及疾病变异的组织细胞中,因此可大幅度地提高药物的定位性、时效性和功效,使疾病能更有效地得到控制和治疗。应用脂质体、纳米颗粒、胶体溶液、毫微乳等技术[6]将中药(主要是有效成分、有效部位或提取物)运送到人体的病患部位,可降低某些中药的副作用,提高治疗效果。制成被动靶向制剂,实现肝脏靶向给药、基因输送、肺部靶向给药。纳米中药由于其粒径和形态的特点,容易被肝脏的Kupffer细胞捕捉和吞噬,使药物在肝脏中聚集,然后逐步降解释放到血液循环。可以对载药纳米粒进行适当的修饰,使药物-载体复合物靠其上面连接的单克隆抗体实现靶向性;或者也可以利用磁性纳米载体负载药物,然后进行体外磁体导航,使药物在目标部位聚集,实现药物的靶291安徽农学通报,AnhuiAgri1Sci1Bull12007,13(9):192-194向作用[7-9]。1.3　纳米中药可以提高药物缓释功能　将中药纳米粒进行一定的表面修饰后,可能使中药具有缓释作用。有研究证实,纳米药物粒子表面所带电荷对其缓释作用也具有重要意义。中药纳米粒径小而易于被包裹,从而可以进行表面修饰,也可控制其表面电荷,以达到缓释的目的[10]。1.4　增强原有功效,增加新的功效　中药加工至纳米尺寸时,由于其量子尺寸等效应而导致其物理、化学特性的改变从而可使中药呈现出新功能。例如,普通牛黄有清热解毒、息风止痉、化痰开窍的作用,但是牛黄加工到纳米级水平,其理化性质和疗效发生了惊人的变化[11]。改变药物的物理状态,如改变药物的单元尺寸,有可能对药物的功效产生影响。徐氏等研究了不同粒径的雄黄对人脐静脉内皮细胞系ECV-304细胞存活率,凋亡率的影响,显示了明显的尺寸效应;同时他们对中药石决明的研究也得出了类似的结果。另外,将中药加工至纳米尺寸之后,其细胞内原有不能被释放出来的某些活性成分由于破壁而被释放出来,有可能使纳米中药具有新的功能。1.5　提升传统给药途径、改变中药传统剂型　中药的给药途径主要是口服,无论是汤剂,还是丸、散、膏、丹,都有一个致命的弱点———起效缓慢。尽管有些中药可以肌注、静脉给药,但弊端很多。应用纳米微粒作为中药的载体,以纳米粒的形式进入体内,这将打破中药传统的口服给药方式,彻底改变中药的剂型。研究中的新剂型有控释型、靶向给药型、微胶囊剂型等。在药物研究中,固体脂质体纳米粒、纳米球与纳米囊、聚合物胶束纳米药物等载药微粒的问世,提高了药物的制剂水平,同时也为纳米中药的研究提供了一定的基础。比如药物敷贴疗法是中医外治法的一种。如何使更多的药物透过皮肤,进入血液循环,从而提高药物的功效是药物敷贴疗法的难点。纳米技术有可能在促进药物透过皮肤屏障方面起到作用。纳米中药由于小的粒径和大的选择吸附能力,可能有更强的穿透能力,使更多的药物穿透皮肤屏障,进入血液循环[12-14]。目前,中药剂型方面已经有了一些新的有益的探索,如靶向性制剂人参皂甙脂质体、丹参多相脂质体、黄芩前体脂质体等的研究[15];莪术油明胶微球肝动脉栓塞治疗荷瘤大鼠的研究[16],中药巴豆霜β-环糊精制剂可有效地减少药物的毒性和刺激性[17];还有丁寅[18]等对负载士的宁纳米微粒进行了体外释放性能的研究,结果表明,纳米载药体系可以和士的宁给药结合起来,它通过控制士的宁释放速度,增加给药的安全性。1.6　提高中药复方疗效稳定性　中药复方制剂在制备过程中,往往会产生物理或热化学作用。中药方剂煎煮时可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应,产生新的有效成分,如配位络合物、分子络合物、化学动力学产物等。这些变化可能导致中药复方产生增效、减毒或改性等药效作用。中药制成纳米后,各成分之间更易于相互作用产生的新成分,有利于复方制剂的疗效发挥[19-21]。总之,运用纳米技术制造的纳米中药与传统中药相比将可能有许多新的功能和特点;也正是由于这些新的特点和功能,纳米中药不同于简单的微细化的中药。2　纳米中药的制备纳米中药的制备,目前常用的方法有纳米超微化技术和纳米包复技术两种。纳米超微化技术主要是通过纳米超微化技术改进某些药物的难溶性或保护某些药物的特殊活性,适用于不适合工业化提取工艺的某些中药。如:矿物药、贵重药、有毒中药、有效成分易受湿热破坏的药物、有效成分不明的药物。毛声俊等首次将3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯作为导向分子,采用乙醇注入法制备了甘草酸表面修饰脂质体,作为肝细胞主动靶向给药的载体。陈大兵等用“乳化蒸发-低温固化”法制备紫杉醇长循环固体脂质纳米粒,也使药物在体内的滞留时间延长。目前已开发的中药纳米微粒载体系统有pH敏感脂质体、免疫脂质体、多相脂质体、微乳、磁性微球、毫微球、固体脂质纳米粒等给药系统,涉及口服、静脉注射和透皮给药等多种剂型[22-24]。3　纳米中药的研究现状及方向纳米技术对包括中药在内的传统产业充满了机遇和挑战,主要表现在理论、生产应用和纳米载体等方面的研究。(1)纳米中药的制备工艺方法研究。纳米中药的制备是研究纳米中药的前提,需要进行系统研究,建立中药原药材、有效部位和成分的纳米微粒制备方法。(2)纳米中药的质量控制方法学研究。纳米中药的质量保证是纳米中药应用的基础,同样需要进行系统研究,寻找纳米中药质量控制的最佳方法,建立纳米中药的质量控制体系,保证纳米中药的内在质量。(3)纳米中药的成分溶出与生物利用度变化规律研究。纳米中药成分的溶出特性及生物利用度的高低与其疗效密切相关,需进行广泛研究,揭示纳米中药的成分溶出与生物利用度变化规律,为临床应用时,给药方案的制定提供依据。(4)纳米中药与原药材或原制剂理化性质、药效、药理及毒理的比较研究。应用纳米中药,必须保证其安全有效。需要研究揭示中药纳米化后在理化性质、药效及毒理方面的变化规律,为纳米中药的应用提供依据,保证纳米中药应用安全。(5)纳米中药新剂型的研究。纳米中药新剂型的研究可借鉴纳米西药的研究方法,如制备成靶向、控释与长循环中药纳米制剂。还可将纳米中药制备成滴丸、透皮制剂等现代剂型进行研究,拓展纳米中药的应用[24-27]。目前对中药的微观研究尚不深入,纳米中药蕴藏着无限前景和巨大的产业扩张潜力。在重点开发纳米中药制备技术的同时,还应建立一整套纳米药理、药效和毒理学的理论与系统评价方法,为纳米中药产业化构建一套成熟的技术平台,然后再选择典型的纳米中药进行产品化和市场化。从而推动中药产业的革新和进步。因此,我们应加速这一领域的知识创新和技术创新,促进中药现代化发展。391参考文献[1]刘明言,元英进,朱世斌.中药现代化进展[J].中草药,2002;33(3):193[2]杨祥良,徐辉碧,吴继洲,等.基于纳米技术的中药基础问题研究[J].华中理工大学学报,2000,28(12):104-105[3]高明海.纳米级粒径超微化通用装置[J].国外科技动态,1997,(1):47[4]梁海峰,李成植,徐肖肖,等纳米中药研究进展[J].辽宁中医学院学报,2005,7(1):25-27[5]李泳雪,王春龙,李杰.纳米技术在现代中药制剂中的应用[J].中草药,2002,33(8):673-675[6]邱洪,王宝佳,李悦,等纳米中药简介[J].中国药业,2005,14(4):78-79[7]王平康,王瑞.靶向抗艾滋病及L乙肝的纳米药物[P].中国实用新型专利公报,2003,19(52)[8]张志荣,廖工铁,侯世祥.米托蕙醒聚氰基丙烯酸正丁醋毫微粒的研究.药学学报,1994,29(7):544-549[9]徐辉碧,杨祥良,谢长生,等.纳米技术在中药研究中的应用[J].中国药科大学学报2001,32(3):161-165[10]李战,吴敏.纳米技术和纳米中药的研究进展.上海中医药杂志,2003,1[11]张文萍,张志耘.我国纳米技术在药学领域中应用现状[J].天津药学,2002,14(5):1740[12]陈军,吴正红.纳米粒技术在转运药物通过血脑屏障中的应用[J].国外医学・药学分册,2002,19(6):333-336[13]平其能.纳米药物制剂的现在和将来[J].中国药师,2002,5(7):421-423[14]李玉宝.纳米生物医用材料机理应用[J].中国医学科学院学报,2005,24(2):203-206[15]靳琦,胡定邦,王子炎.论中药现代化研究的基本思路[J].中国医药学报,2000;15(2):57[16]邓嵘,陈济民,姚崇舜.莪术油明胶微球肝动脉栓塞[J].药学学报,2000;35(7):539[17]谢崇文,李旺生,凌艳等.β-环糊精在中药制剂中的应用及研究进展中国中医药信息杂志,2001;8(3):36[18]丁寅,袁红宇,郭立玮等.负载士的宁纳米微粒研究.南京中医药大学学报(自然科学版),2002;18(3):156[19]张景,张志荣,陈开杰等.长循环脂质体的研究进展[J].上海铁道大学学报(医学版),2003,27(3):139[20]毛声俊,侯世祥,金辉等.肝细胞靶向甘草次酸表[J].修饰脂质体的制备[J].中国中药杂志,2003,28(4):328[21]杨时成,朱家碧,梁秉文等.喜树碱固体脂质纳米粒的研究[J].药学学报,1999,34(2):146[22]陈大兵,杨天智,吕万良等.紫杉醇长循环固态脂质纳米粒的制备和体内外研究[J].药学学报,2002,37(1):54[23]丁志平,乔延江,纳米技术与纳米中药[J].北京中医药大学学报.2003,26(4):43-46[24]GrefR,MinamitakeY,PeracchiaMT,etal.Biodegradablelongcir2culatingpolymericnanospheres.science,263(5153),1600～1603(1994)[25]杨祥良,徐辉碧,谢长生等.基于纳米中药的基础问题研究.华中理工大学学报,2000,28(12):104～105[26]谢波.迎接纳米医学时代.白云医药,2001,(1):9-10[27]王永梅,武振羽,樊海明等.浅谈纳米技术在中药中的应用[J].中草药,2003,34(3):195(潘兰编　魏凤校)(上接63页)4　展望　湖泊富营养化的生物防治,虽然由于在大面积的湖泊中大量培养繁殖微生物,还有许多技术上的问题尚有待解决。目前还没有大规模的付诸于实施,但其应用前景很好。首先,利用微生物防治,花费成本低,虽然在研究阶段需要不少投资,但一旦研究出一种新方案或一种新菌种,利用微生物繁殖快的特点就会低成本,高效益的大规模应用;其次,不会带来负面效应,因为该方法主要利用微生物的生理代谢在生物圈内所起的作用,并没有另外使用化学试剂,所以不会在除去氮、磷的同时引起其他元素的过量增加。总之,利用微生物治理湖泊富营养化,应用前景光明,该方法将可能成为富营养化治理的首选方法。参考文献[1]金岚.环境生态学[M].北京:高等教育出版社,1992[2]RainaM.Maier,IanL.Pepper,CharlesP.Gerba[美].环境微生物学[M].北京:科学出版社,2004[3]李正魁,濮培民.固定化氮循环细菌技术治理湖泊富营养化[J].江苏农业学报,2000,16(4):252[4]乔民,卢燕玲,庞金钊,等.人工复合细菌对水体污染净化效果的实验研究[J].天津城市建设学院学报,2002,8(1):1～4[5]比嘉照夫1.人・くらし・生命が变わる,EM环境革命[M]1东京:综合株式会社,1994[6]李雪梅,杨中艺,简曙光,等.有效微生物群控制富营养化湖泊蓝藻的效应[J].中山大学学报(自然科学版),2000,39(1):81～85(周敏编　李小丽校)(上接90页)掌握在初孵幼虫期突击用药,所用药剂要更替使用,减缓害虫的抗药性。411　药杀低龄幼虫　发现初孵幼虫,及时施药可收到良好效果,斜纹夜蛾低龄幼虫历期很短,宜抓紧时间消灭在3龄之前。每百株的初孵群集幼虫3窝,定为防治对象田,掌握在2龄幼虫始盛期用药。每hm2选用5%抑太保或抑杀净乳油500ml兑水900-1125kg喷雾;或用25%毒死蜱乳油900ml兑水900-1125kg喷雾;或26%蛾铃快杀乳油750ml兑水900-1125kg喷雾。当虫口密度高时每hm2喷药液量须增加至1500kg,注意喷药时间在下午3时后,其防治效果更为显著,另外在防治棉田斜纹夜蛾的同时,也要注意棉田外斜纹夜蛾防治。412　摘除卵块和人工捕杀幼虫　斜纹夜蛾发生盛期,结合田间其他农事活动摘除有卵块和初孵幼虫的叶片,并捕杀大龄幼虫。如幼虫已经分散,可在产卵叶周围喷药,以消灭刚分散的低龄幼虫。413　诱杀成虫　利用成虫趋光性,在成虫发生盛期田间设置黑光灯诱杀;也可用醋、糖、酒液诱杀,糖、醋、酒、水的比例为3∶4∶1∶2。(杨新军编　周敏校)491