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miRNA在疼痛中的作用机制及研究进展微小RNA（microRNA, miRNA）是一类长度在18-25个核苷酸的非编码RNA分子,通过与靶基因mRNA的互补配对,从而抑制或促进靶基因的表达。
近年来,越来越多的研究证实了miRNA在疼痛生理病理过程中起着重要的调控作用。
一、miRNA在疼痛产生和转化过程中的作用急性和持续性疼痛中miRNA的变化大量研究显示,在各类急性和慢性疼痛模型中,多种miRNA表达水平都发生了显著变化。
例如,在急性炎症性疼痛模型中,miR-16、miR-21、miR-203和miR-711等miRNA在脊髓和脑区明显上调。
在神经病理性疼痛模型中,miR-23a、miR-93、miR-103和miR-195等在背根神经节和脊髓明显降低。
而在慢性疼痛转化过程中,miR-7a、miR-9、miR-134和miR-183等在感觉神经元中发生动态变化。
这些miRNA的表达变化参与了急性和持续性疼痛反应的调控。
miRNA对感觉神经元兴奋性的调控miRNA可通过靶向调控离子通道、神经递质受体以及一些重要信号通路分子,从而调节感觉神经元的兴奋性。
例如,miR-23b可靶向抑制钾离子通道Kv1.2的表达,增强神经元兴奋性,参与神经病理性疼痛的发生。
miR-96则可靶向抑制TRPV1离子通道,降低神经元对热刺激的敏感性。
此外,miR-103和miR-107可抑制脊髓后角神经元中GABAA 受体的表达,导致神经元兴奋性增强,参与慢性疼痛的维持。
这些miRNA通过调控神经元的生理功能,对疼痛反应的产生和转化产生重要影响。
miRNA对神经胶质细胞功能的调控神经胶质细胞,如小胶质细胞和星形胶质细胞,在疼痛反应中扮演重要角色。
miRNA可通过调控这些细胞的活化状态和分泌功能来间接调节疼痛反应。
有研究发现,miR-124可抑制小胶质细胞的活化,降低其分泌的炎性因子水平,从而减轻神经病理性疼痛。
miR-29b则可抑制星形胶质细胞的增殖和Rho/ROCK通路的激活,缓解脊髓损伤后的神经病理性疼痛。
轴突导向因子与疼痛之间关系的研究进展作者：吕正涛牟子君李熳来源：《中国医药导报》2013年第21期[摘要] 在神经系统发育的过程中，神经元的轴突只有到达其目标位置才能形成具有正常生理功能的神经网络。
目前已经发现至少4类起重要作用的轴突导向因子家族：Semaphorins、Slits、Netrins以及Ephrins。
这些分子与相应的受体结合并启动下游的信号转导途径，通过调控生长锥的细胞骨架动力学使轴突能按照特定的路径前进并达到靶向目标。
近年来，越来越多的研究表明轴突导向因子与成年后的疼痛关系密切，本文就近年来轴突导向因子参与疼痛发生的机制研究进行综述。
[关键词] 轴突导向因子；疼痛；神经病理性痛[中图分类号] Q71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）07（c）-0034-05轴突导向因子主要在神经系统发育过程中起化学趋化及导向作用，同时还作用于免疫系统、心血管系统，并与肿瘤的形成、新血管的生长密切相关。
目前已经发现了4个轴突导向因子家族：Semaphorins，Slits，Netrins和Ephrins。
近些年，越来越多的研究表明，部分轴突导向因子与成年后的疼痛密切相关，主要包括神经病理性痛、癌性痛、炎性痛。
本文将对轴突导向因子参与疼痛发生的机制进行综述，希望有助于对各类型疼痛进行更合理的治疗。
1 Semaphorins1.1 Semaphorins的结构及作用Semaphorins是一类重要的轴突导向因子，在神经系统的发育过程中对神经元及胶质细胞发挥重要导向作用。
1992年，Kolodkin等发现了第一个Semaphorin家族成员——Sema21a（原称为Semaphorin1，简称为Sema-1）。
Semaphorin （简称Sema）家族包含至少20个成员，其在N端都有一个相似的Sema结构域。
按照种系发生和结构特征可将Semas分为8类，其中5类在脊椎动物里有表达：Sema3A～ Sema3F，Sema4A～ Sema4G，Sema5A～ Sema5B，Sema6A～ Sema6C，Sema7A，受体主要为neuropilins和plexins[1]。
关节腔内PRP疗法对骨性关节炎疼痛的生物学机制探究摘要：目的：关节腔内PRP疗法对骨性关节炎疼痛的生物学机制探究。
方法：在动物模型和一些临床试验中，已经发现PRP对神经递质的调节能够减少骨性关节炎患者的疼痛。
结果：例如，PRP疗法后，患者关节液中的乙酰胆碱浓度显著降低，与此同时，患者的疼痛感觉也得到缓解。
这可能是因为PRP中的生长因子，如NGF，可以调节乙酰胆碱在神经终末的释放，从而影响疼痛的传导和感知。
结论：PRP疗法通过调节神经递质的释放和活性，从而影响疼痛的传递和感知，为骨性关节炎患者带来疼痛缓解。
但需要注意的是，PRP疗法对疼痛的影响仍然需要更多的研究和验证，尤其是其长期效果和可能的副作用。
关键词：PRP疗法；关节腔内治疗；骨性关节炎；疼痛；生长因子引言疼痛，这是我们人类都会经历的一种生理和心理感觉，它在我们的生活中扮演了一个重要角色。
疼痛有很多种，从轻微的骨折疼痛到慢性的关节疼痛，它们都有其特殊的治疗方法。
当我们谈论关节疼痛时，需要明确它与其他疼痛的不同之处。
传统上，人们采用多种方式来治疗这种疼痛，如物理疗法、手术和药物治疗等。
其中，传统阶梯镇痛治疗方法被广泛接受和应用，但对于很多患者来说，它仍然难以满足他们对患肢功能的需求。
近年来，关节腔内PRP疗法受到了越来越多的关注。
PRP，即富含血小板的血浆，是从患者自己的血液中提取出来的，并被注射回患者的关节中。
这种疗法旨在促进伤口愈合、减少炎症，并有助于重建受损的软组织。
简而言之，它利用身体自己的自然恢复机制来治疗伤病。
为了更深入地了解关节腔内PRP疗法的效果及其对患者的影响，我们认为有必要进一步的研究。
只有这样，我们才能确切知道它的真正价值，并为患者提供更好、更有效的治疗选择。
1.PRP疗法的原理与应用1.1原理富血小板血浆是从患者自身的全血中分离出来的，含有高浓度的血小板。
血小板除了参与凝血之外，还含有大量生长因子，如血小板衍生生长因子（PDGF - Platelet-Derived Growth Factor）、转化生长因子-β（TGF-β - Transforming Growth Factor-beta）和血管内皮生长因子（VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor）等。
《神经病理性疼痛评估与管理中国指南（2024版）》要点一、神经病理性疼痛的评估（一）量表评估1. DN4、I-DN4量表（高质量、强推荐）DN4量表共计10个条目，其中7个条目是症状描述的问题，3个条目与临床检查相关。
症状描述涵盖烧灼痛、冷痛、电击痛、麻刺痛、针刺痛、麻木和瘙痒7个问题。
临床检查包括触觉减退、刺痛觉减退和在疼痛区域摩擦是否会诱发或引起疼痛程度增加3个问题。
每个条目对应“是”和“否”两个选项，回答“是”赋值1分，回答“否”赋值0分，总分10分，≥4分可以诊断为NP。
I-DN4由DN4量表中的自评部分形成，是最常用的NP诊断量表之一，I-DN4量表共包含7个问题，包括烧灼痛、冷痛、电击痛、麻刺痛、针刺痛、麻木和瘙痒，由患者自评完成。
每回答1次“是”则计1分，回答“否”则计0分，总分≥3分则考虑包含NP成分。
2. LANSS、S-LANSS量表（高质量、强推荐）LANSS量表包括5个患者自述症状和2个客观体征（表1），主要优点是简单、易于使用且不依赖特定的疾病或疼痛原因。
表1 LANSS量表自评版LANSS（S-LANSS）。
相较于LANSS量表，S-LANSS量表可以由患者本人自评，具有简洁、快速的优点。
3. PainDETECT量表（高质量、强推荐）PainDETECT量表除包括7个NP的特征症状描述项，还利用特别直观图形项描述疼痛的发作类型及性质，同时把放射痛纳入评分项之一。
7个加权感觉描述项（程度由无到严重，分别对应评分为0～5分）及2个与放射痛和疼痛发作模式相关的项目得分构成PD-Q量表的总分。
PD-Q量表分值≤12分的患者存在NP可能性低（<15%），≥19分很可能为NP（>90%）。
LANSS、DN4量表相比，具有更好的操作性，因其不涉及体格检查，可由患者自行填写，适用于患者自我评分和大规模的流行病学调查研究。
4. 神经病理性疼痛量表（NPQ量表）（高质量、强推荐）NPQ量表包括10项症状描述项和2项关于疼痛加剧敏感化的自评项目，对每个问题的疼痛进行评分（0～100），然后用系数计算总判别函数得分，总分区间为-1.4～2.8。
细胞因子与神经发生发展的关系研究细胞因子是一种生物分子，能影响细胞分化、增殖、存活、运动和分泌其他因素。
细胞因子在人类生命中发挥着十分重要的作用，这些生物分子可促进或抑制免疫反应，调节细胞功能及发育，是人体平衡机制的重要组成部分。
细胞因子在神经发生发展中也发挥着重要作用，这些发现为神经生物学领域开辟了新的研究领域。
神经发生发展是指从神经前体细胞到不同类型神经元之间的变化过程。
神经元的生成需要严格的遗传和分子调控，而细胞因子出现在多个需要细胞生长时期，并在神经发生发育过程中起到了至关重要的作用。
典型的细胞因子家族包括转化生长因子(TGF-β)、肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(IL)等。
这些生物分子在神经元的生成和发育过程中扮演着关键角色。
例如，TGFβ1的高表达抑制了中枢神经系统神经元的发育，IL-6可以加速和增加神经元的发育。
除此之外，细胞因子还能影响神经元的突触传递及其在神经发生发育过程中的形态变化。
神经元在若干个关键的发育阶段会有不同寿命，形状和结构的变化，而这些过程又是由转录因子家族控制的。
神经元细胞因子和其他生物分子的相互作用，不仅影响了神经元的存活和死亡，而且影响了神经元的生成、分化、运动和形态变化。
近年来，科学家发现细胞因子也可以通过调节神经元突触的发育和形态变化，而参与到神经元的可塑性中去。
可塑性是指神经元在不同的物理和化学环境下形态和结构的可塑性，是神经元适应新环境和学习的重要途径。
突触发展过程也高度依赖于细胞因子。
炎症细胞因子如IL-1和TNF-α可大幅度改变脑皮质神经元的突触可塑性。
此外，神经元也能产生细胞因子，这种分型通常被称作神经生长因子(NGF)或神经源性细胞因子(N-CAM)。
神经元的NGF可通过作用于神经元的存活和神经元的突触发展，而影响整个神经系统的稳定运行。
结论细胞因子在神经发生发展中扮演着至关重要的角色，其活跃于突触发展、神经元形态变化以及神经可塑性等过程中。
神经病理性疼痛的进展与未来神经病理性疼痛可由多种疾病引起，包括疼痛性神经病变（糖尿病、手术、外伤等）、带状疱疹、椎间盘突出、多发性硬化症、脊髓损伤、头部创伤或中风等。
近几十年致力于神经病理性疼痛的临床研究数量急剧增加，临床研究也取得了实质性的进展，包括定义更新和分类。
疫情期间，还出现一个新名词COVID-19相关神经病理性疼痛综合征。
另外合理的联合治疗、药物再利用、非药理学方法(如神经刺激技术)和个性化治疗管理仍是未来研究重点。
今天就神经病理性疼痛的新定义、分类、评估和管理简述一下未来研究的热点及方向。
一、定义和分类慢性神经病理性疼痛1994年，国际疼痛研究协会(IASP)首次定义神经病理性疼痛：由神经系统原发病变或功能障碍引发或诱发的疼痛。
2008年被修改为：由影响躯体感觉系统的损伤或疾病直接引起的疼痛。
2011年以来神经病理性疼痛被正式定义为：由躯体感觉系统损伤或疾病引起的疼痛。
这一定义将“功能障碍”一词去除，因为慢性神经病理性疼痛往往与神经病变或组织损伤相关。
由中枢神经系统功能障碍引起的疼痛，现被称为第三种疼痛类型，包括纤维肌痛、复杂区域疼痛综合征和肠易激综合征。
2017年，IASP对慢性疼痛提出了一种新的分类，包括神经病理性疼痛，现已纳入世卫组织的《国际疾病及相关健康问题分类》(ICD-11)。
每种疾病都是更详细的内容模型的一部分，该模型描述了支持明确诊断的调查，包含疼痛严重程度、时间特征和社会心理因素的代码。
这是第一个国际公认的综合分类，代表神经病理性疼痛的管理向前一大步，可能有助于改进神经病理性疼痛的报告和治疗。
急性神经病理性疼痛急性神经病理性疼痛（通常与炎症有关）包括术后疼痛，急性坐骨神经痛，或急性带状疱疹，以及其他少见的情况，如格林-巴利综合征。
此外，很多患者接受具有神经毒性的化疗，如奥沙利铂或顺铂，可能有急性化疗诱导的周围神经病变（CIPN），当减少剂量或停止化疗时，约三分之一的患者可能有持续性CIPN。
㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.10.035网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20210114.1528.023.h t m l(2021-01-15)慢性疼痛神经生理机制的研究进展*陈华伦1,周丽丽2,3综述,胡理2,3,郭晓丽1,王伍超1ә审校(1.陆军军医大学大坪医院疼痛科,重庆400042;2.中国科学院心理研究所/中国科学院心理健康重点实验室,北京100101;3.中国科学院大学心理学系,北京100049) [摘要]慢性疼痛是世界范围内主要的身心障碍之一,其会引起患者生理和心理的不适感,并大幅增加医疗费用㊂本文将以神经病理性疼痛(N P)为例,概述慢性疼痛与神经损伤相关的特异性机制及与慢性化过程中共享的神经生理机制,并进一步阐明下丘脑-垂体-肾上腺皮质(H P A)轴在疼痛慢性化过程中对中枢神经系统结构和功能重塑的调控㊂本文旨在促进对疼痛机制的认识,从而有助于监测和预防慢性疼痛的发生和发展,并为基于机制的靶向医疗提供理论参考㊂[关键词]慢性疼痛;神经病理性疼痛;外周敏化;中枢敏化;下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴[中图法分类号] Q423[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)10-1777-05R e s e a r c h p r o g r e s s o n n e u r o p h y s i o l o g i c a l m e c h a n i s m o f c h r o n i c p a i n*C H E N H u a l u n1,Z H O U L i l i2,3,HU L i2,3,G U O X i a o l i1,WA N G W u c h a o1ә(1.D e p a r t m e n t o f P a i n,D a p i n g H o s p i t a l,A r m y M i l i t a r y M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g40042,C h i n a;2.I n s t i t u t e o f p s y c h o l o g y,C h i n e s e A c a d e m y o f S c i e n c e s/K e y L a b o r a t o r y o f M e n t a l H e a l t h,B e i j i n g100101,C h i n a;3.F a c u l t y o f P s y c h o l o g y,U n i v e r s i t y o f C h i n e s eA c a d e m y o f S c i e n c e s,B e i j i n g100049,C h i n a)[A b s t r a c t] C h r o n i c p a i n i s o n e o f t h e m a j o r p h y s i c a l a n d m e n t a l d i s o r d e r s w i t h i n t h e s c o p e o f t h e w o r l d, c a u s e s t h e p h y s i c a l a n d p s y c h o l o g i c a l d i s c o m f o r t a n d s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e s t h e m e d i c a l c o s t s.T a k i n g n e u r o-p a t h i c p a i n(P N)a s a n e x a m p l e,t h i s a r t i c l e o v e r v i e w s t h e s p e c i f i c m e c h a n i s m o f c h r o n i c p a i n r e l a t e d t o n e r v e i n j u r y a n d t h e n e u r o p h y s i o l o g i c a l m e c h a n i s m s h a r e d w i t h t h e c h r o n i c p r o c e s s,a n d f u r t h e r c l a r i f i e s t h e r e g u l a-t i o n o f t h e h y p o t h a l a m i c-p i t u i t a r y-a d r e n a l c o r t e x(H P A)a x i s o n t h e r e m o d e l i n g o f c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n d u r i n g t h e p r o c e s s o f c h r o n i c p a i n.T h e p u r p o s e o f t h i s p a p e r i s t o p r o m o t e t h e u n d e r-s t a n d i n g o f t h e p a i n m e c h a n i s m,s o a s t o h e l p m o n i t o r a n d p r e v e n t t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f c h r o n i c p a i n,a n d t o p r o v i d e t h e t h e o r e t i c a l r e f e r e n c e f o r t a r g e t e d m e d i c i n e b a s e d o n t h e m e c h a n i s m.[K e y w o r d s]c h r o n i c p a i n;n e u r o p a t h i c p a i n;p e r i p h e r a l s e n s i t i z a t i o n;c e n t r a l s e n s i t i z a t i o n;h y p o t h a l a m u s-p i t u i t a r y-a d r e n o c o r t i c a l a x i s长期以来,慢性疼痛是备受关注的公共健康问题之一,影响着世界范围内约20%的人群,且15%~ 20%的门诊患者都有慢性疼痛㊂通常,持续或复发时间超过3个月的疼痛被定义为慢性疼痛㊂由于慢性疼痛的持续时间超过正常恢复时间,故失去了一般生理伤害性感受的警示作用㊂在国际疾病分类(I C D)-11中,慢性疼痛被具体划分为以下7大类:(1)慢性原发性疼痛;(2)慢性癌性疼痛;(3)慢性术后痛和创伤后疼痛;(4)慢性神经病理性疼痛(N P);(5)慢性头部和颌面部疼痛;(6)慢性内脏疼痛;(7)慢性骨骼肌疼痛㊂持续性的疼痛不但会导致患者的食欲㊁睡眠质量和工作能力下降[1],还会增加各类情感障碍如抑郁㊁焦虑等的发病率[2-4]㊂毋庸置疑,慢性疼痛给社会和家庭带来了巨大的疾病负担[5],已日益受到科研和临床领域的关注㊂N P是一种常见的慢性疼痛㊂国际疼痛研究协会7771重庆医学2021年第50卷第10期*基金项目:国家自然科学基金面上项目(31471082,31671141);重庆市基础科学与前沿技术研究一般项目(c s t c2O l5j c y j A10056)㊂作者简介:陈华伦(1981-),副主任医师,本科,主要从事神经病理痛的研究㊂ә通信作者,E-m a i l:w c h a o118@126.c o m㊂世界疼痛大会(I A S P)曾于1994年将N P定义为 由神经系统的原发性损伤或功能障碍所引发或导致的疼痛 [6-7]㊂I A S P神经病理性疼痛特别兴趣小组(N e-u P S I G)于2008年将该定义更新为 由躯体感觉系统损害或疾病导致的疼痛 [8-9],其特征是中枢或外周神经系统受损㊂在N P的中枢致敏机制中,有细胞因子和脊髓胶质细胞释放的趋化因子,但这些机制尚未得到很好的阐明[10]㊂由此可见,因神经损伤所致的慢性疼痛具有某些特异性的内在机制㊂当神经系统因创伤或疾病发生异常改变时,神经纤维会自发产生放电冲动,投射到神经起源部位,导致持续性或间歇性的疼痛反应[11]㊂尤其是慢性疼痛本身作为一种应激源,通过应激反应中下丘脑-垂体肾上腺皮质(H P A)轴的调控及反馈作用,对中枢神经系统结构和功能的重塑产生了重要的影响㊂本文将以N P为例,概述慢性疼痛中与神经损伤相关的特异性机制及共享的神经生理机制,并进一步阐明H P A轴在疼痛慢性化过程中对中枢神经系统结构和功能重塑的调控㊂1与神经损伤相关的特异性机制有研究者提出,N P可被视为病理性神经可塑性的一种表现[12]㊂神经损伤后,失神经区域的疼痛敏感性增加和神经性疼痛的发生,失神经皮肤再神经支配过程中神经支配模式的改变可能有助于神经性疼痛的发生,研究发现神经性疼痛的发生与支配这些区域的背根神经节(D R G)神经元数量的总体减少有关[13]㊂(1)初级感觉神经纤维的损伤,通常产生阴性症状群,是躯体感觉系统受损的第一指征㊂周围神经的病变,尤其是初级感觉神经元的损伤是导致阴性感觉症状的原因㊂这可能会产生与感觉信息相关的细胞凋亡或由于感觉神经末梢萎缩㊁神经元轴突缺失所导致的感觉信号转换㊁传导问题㊂由此导致的功能丧失可表现在整个感官范围内(如创伤性神经损伤所致的全肢体麻木)或者某一具体感觉模态,如由于上皮内C纤维变性引起的温度觉阈限升高是外周糖尿病性神经病常见的早期表现㊂(2)神经损伤后的神经元异位放电活动导致阳性症状群的出现㊂研究表明,周围神经损伤后,炎性介质能够敏化和兴奋伤害性感受器,导致相应的感觉神经元放电阈值降低并产生异位放电㊂神经元异位放电活动是大多数自发痛产生的主要的也可能是唯一的驱动力㊂异位放电不仅在损伤部位发生,并由此形成神经瘤,在更近端的神经元轴突位点甚至未受损的临近神经元也会产生异位放电活动,引起自发痛㊂这种与受损神经元毗邻的未受损神经元,通过非突触传递的方式被激活的现象称为假突触传递㊂而假突触传递和(或)受损神经元感受野扩大是引起触诱发痛的重要原因㊂2共享机制当发生炎症或损伤时,躯体感觉通路被激活㊂随着时间的推移,外周和中枢发生一系列的复杂神经病理性变化㊂正如其他慢性疼痛一样,外周敏化和中枢敏化也是N P患者痛觉超敏的主要原因㊂典型的外周敏化往往发生在炎症或损伤之后,包括伤害性感受的阈限降低㊁对伤害性刺激的反应兴奋性增加㊂外部机械㊁热和化学刺激通过离子通道转化为感觉神经元中的电压变化,从而使机体对特定的环境刺激作出反应㊂神经损伤后所诱导的传感通道激活阈限降低,包括钠㊁钙㊁钾离子通道的变化是导致外周敏化发生的重要机制㊂D R G表达钠㊁钙等多种离子通道蛋白㊂神经元受损后,D R G神经元细胞膜上的电压依赖性钠离子㊁钙离子通道会发生一系列功能和密度的改变,使得这一区域产生大量异常动作电位,这是引发N P的机制之一㊂研究表明,神经炎症在N P中的关键作用引起了对m i R N A-194与N P关系的思考,其高表达能明显减轻体内神经炎症[14]㊂抗神经生长因子单克隆抗体(A n t i-N G F-m A b s)已被报道能明显减轻疼痛,但其作用机制尚未完全阐明,周围神经生长因子参与N P的机制,并发现了安全㊁天然的化合物,靶向神经生长因子,以减轻N P㊂徐文华[15]研究发现,大鼠三叉神经慢性缩窄环模型中N a v1.3表达增加,而N a v1.8和N a v1.9表达下降;N a v1.3表达增加的同时伴随着快速复极化现象,这使得N a v l.3能迅速从失活状态中恢复并产生持续的异常放电,从而引起N P㊂此外,部分钙离子通道(N㊁T㊁L型)和少量钾通道(环核苷酸门控离子通道)的改变也在N P的产生中起到了一定的作用㊂N型电压敏感性钙离子通道控制着感觉神经末梢递质的释放,而采用相应的离子通道阻断剂能抑制异位电活动和自发性动作电位,从而改善N P㊂中枢敏化是一种由伤害性感受器引发的持久性的背角神经元突触信息传递的增强,进而启动伤害性信息加工过程㊂在脊髓和脊髓上水平的去抑制是中枢敏化的重要机制之一㊂脊髓小胶质细胞的极化状态影响N P的进展㊂M i R N A-155调节小胶质细胞的极化,但其在N P中的作用尚未得到很好的研究[16]㊂正常情况下,机体受到伤害性刺激后,初级传入神经纤维末端的γ-氨基丁酸(G A B A)和甘氨酸(g l y c i n e)的释放会增加,致使脊髓背角的抑制性G A B A能和甘氨酸能中间神经元活动增强,并通过突触联系降低初级感觉神经元的活动性,同时调节上行传导的二级感觉神经元的活动㊂而在N P的情况中,G A B A的产8771重庆医学2021年第50卷第10期生和释放减少,使中间神经元活动性减弱,导致其对伤害性信息的抑制减弱[17]㊂此外,中间神经元的钠㊁钾㊁氯离子通道协同转运蛋白活动增加和(或)降低,使细胞内稳态受损,细胞内氯离子的浓度增加,会引起中间神经元的凋亡㊂除了脊髓层面的去抑制机制,来自脊髓上结构的下行疼痛调节通路也会出现去抑制现象㊂在脑干中,参与疼痛调节的核团主要有中脑导水管周围灰质(P A G)㊁蓝斑㊁延髓头端腹内侧中缝大核(R VM)㊂其中,P A G和R VM均直接接收来自脊髓背角上行的伤害性传入神经纤维信息,并且参与疼痛的下行抑制和易化调节过程㊂P A G-R VM参与的下行易化和下行抑制之间存在一种平衡,而这种平衡的打破,即下行易化功能增强,下行抑制功能减弱,亦是N P中枢敏化形成的机制之一㊂此外,作为脑中合成去甲肾上腺素的主要部位,蓝斑神经元会在应激反应时激活,进而增加去甲肾上腺素的合成和分泌㊂但脊神经损伤会导致脊髓内去甲肾上腺素浓度升高,而预先给予α2肾上腺素拮抗剂可以增强损伤后的痛觉过敏,说明N P涉及肾上腺素能系统下行抑制功能的减弱㊂3 H P A轴在疼痛慢性化中对中枢神经系统结构和功能的调控与神经损伤特异相关的神经元异位放电及继发的外周敏化㊁中枢敏化是N P乃至绝大多数慢性疼痛成为持久顽固之症的原动力㊂而慢性疼痛本身作为一种应激源,亦会引起人体一系列的应激反应㊂应激反应是一种机体非特异性反应,包含了两条通路:快速的交感神经系统激活反应和相对较慢的H P A轴激活反应㊂其中,当H P A轴被激活时,下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放激素(C R H)至垂体,从而释放促肾上腺皮质激素(A C T H)㊂反过来,A C T H刺激肾上腺分泌重要的应激反应成分 糖皮质激素(在人类身体中是皮质醇,在啮齿动物身体中则是皮质酮)㊂该激素能够自然地穿过血脑屏障进入诸如海马㊁前额叶㊁杏仁核等脑区,并与糖皮质激素受体(G R)和盐皮质激素受体(M R)相结合,从而发挥调控作用㊂应激通过H P A轴的功能反应参与疼痛慢性化的过程㊂参与应激调节的几个特定脑区也参与了急性疼痛转化为慢性疼痛的过程,这些脑区包括杏仁核㊁前额叶和海马㊂因此,一些研究推测,这些脑区,特别是关于情感的皮质边缘系统,作为一个中枢枢纽,连接了疼痛调节和应激调节两大方面㊂H P A轴可影响上述脑区的激活㊂如皮质醇水平的升高可有以下作用: (1)可降低持续性伤害性刺激所引起的疼痛不适感,抑制疼痛相关脑区的激活[18];(2)可降低疼痛阈限,抑制炎症疼痛所诱发的前额叶的过度激活[19];(3)在伤害性刺激的递增模式下可增强海马的激活程度[20]㊂这些研究表明,急性疼痛与急性应激反应相似,所以二者可能也具有相似的脑神经机制,即通过抑制和(或)促进相关脑网络的活动,引起皮质醇水平的增高㊂虽然这些研究未通过路径分析来验证急性疼痛㊁应激调节与皮质边缘系统功能改变之间的关系,但可以大胆做出推测:急性疼痛通过皮质醇的升高与杏仁核㊁前额叶和海马的脑响应的共同作用,引起适应性反应,从而保护机体逃离威胁,进而提高机体的存活率㊂动物研究也得到了相似的结果㊂疼痛的动物研究都观察到了一个现象,即皮质边缘系统中出现了急性疼痛相关的功能改变㊂如伤害性刺激能诱发杏仁核和前额叶神经元的兴奋,但却抑制了海马C A1区神经元的活性㊂与电生理的结果一致,当对大鼠给予伤害性刺激时,免疫组织化学和功能磁共振成像技术(f M R I)的研究发现这些脑区也出现了相似的激活模式㊂这些结果证实了急性疼痛对大脑可塑性的作用㊂总而言之,关于急性疼痛的人类和动物的实证研究表明,急性疼痛类似于急性应激,可促进糖皮质激素的释放㊂同时,上述讨论的脑区对急性疼痛和应激刺激高度敏感,可通过前额叶和海马调节糖皮质激素的负反馈,表现出了高度的可塑性㊂事实上,越来越多的证据表明,慢性疼痛与皮质醇分泌功能障碍有关,但二者之间的关系尚未完全阐明㊂疼痛慢性化过程中伴随H P A轴慢性应激样改变㊂从应激调节的角度来看,人类和动物研究均发现,慢性应激源会通过H P A轴的激活,对大脑产生持久的㊁具有破坏性的影响[21-23]㊂人类神经影像研究显示,在不同类型慢性疼痛中,患者的大脑灰质密度和皮层厚度均会发生不同程度的改变[24]㊂在不同类型的慢性疼痛群体中,慢性疼痛会导致杏仁核㊁内侧前额叶及海马的体积缩小㊂在N P的情况下,除了大脑皮层下结构之外,N P也会对大脑皮层各区域产生影响,如初级体感皮层㊁初级运动皮层㊁前额叶皮质㊁前扣带回㊁岛叶等㊂除了形态学上的改变以外,这些脑区的功能也相应地发生了变化㊂有研究发现,临床患者的基底外侧杏仁核均显示激活,这可能意味着慢性疼痛患者的中枢认知-情感处理加工过程得到了强化[25]㊂慢性疼痛患者的疼痛强度似乎与内侧前额叶和海马的过度激活相关㊂在临床疼痛存在波动的情况下,内侧前额叶与边缘系统(包括杏仁核和海马)的功能连接性的增加能够预示疼痛慢性化的发生㊂慢性疼痛可使皮质边缘系统的9771重庆医学2021年第50卷第10期结构发生变化,长期的交感神经疼痛不仅能引起啮齿类动物杏仁核的体积增大,而且还能使杏仁核的神经元活性增高和树突分支增加㊂同时,长期的N P也会使大鼠前额叶的体积缩小㊂此外,大鼠N P模型还显示海马神经元的新生受到抑制,这可能也是导致疼痛慢性化的机制之一㊂有研究发现,反复经颅磁刺激(r T M S)运动皮层,对慢性疼痛综合征患者运动皮层具有长期镇痛作用[26],然而,关于应激调节在慢性疼痛条件下对大脑变化的影响目前仍然知之甚少㊂虽然有研究提出应激反应中H P A轴调节和疼痛慢性化在脑结构和功能上具有相似的调节机制,但仍不清楚应激调节究竟能使慢性疼痛患者的大脑产生怎样的变化㊂一项临床研究考察了不良适应性的应激反应对患者疼痛状态的影响,结果发现,皮质醇水平的升高与疼痛程度的加重及海马的体积缩小和激活增加有关[27],这项研究为应激反应的不良适应性在急性疼痛转化为慢性疼痛中的作用提供了有力的证据㊂H P A轴在疼痛慢性化早期通常处于过度激活状态;当长期过度激活后,应激反应系统会进入疲劳状态,从而导致H P A轴活性减退㊂尽管这种解释仍需要进一步的研究加以验证,但仍有理由相信,H P A轴的确参与了疼痛慢性化的过程㊂4展望神经损伤及其所致的神经元异位放电是慢性N P 发生㊁发展的特有的神经生理机制;而外周敏化和中枢敏化是N P及其他类型的慢性疼痛共享的内在神经机制,维持着疼痛的持久性㊂慢性疼痛作为应激源又受到应激反应中H P A轴的激活程度的影响㊂H P A轴功能活性在疼痛慢性化中的差异调控着中枢神经系统的重塑性,尤其是皮质边缘系统的结构和功能的变化㊂这些生理反应可能会帮助身体恢复健康,又或者促使疼痛状态继续持续下去,而持续性疼痛反过来又会加速神经系统重塑,最终发展为慢性疼痛状态㊂因此,探讨N P形成与维持过程中应激对脑机制的作用,并且在未来的研究可以将H P A轴的激活和皮质边缘系统的变化作为特异性生物标志物,这将有助于监测和预防慢性N P的发生和发展[28]㊂此外,有研究发现,不同类型的慢性疼痛患者的中枢神经系统结构和功能重塑也表现出差异,不同类型的N P患者大脑灰质密度改变不同[29],这表明影像学研究发现的中枢神经系统的改变可能反映了不同的个体疼痛表型㊂将个体疼痛反应与个体脑影像信号关联可能有助于将疼痛表型与疼痛基因型联系起来,为今后的靶向治疗提供理论依据㊂有研究发现,A n t i-N G F-m A b s 已被报道能明显减轻疼痛,但其作用机制尚未完全阐明,并发现了安全㊁天然的化合物,靶向神经生长因子,能减轻N P[30]㊂参考文献[1]B O N V A N I E I J,O L D E H I N K E L A J,R O S M A LE N J G,e t a l.S l e e p p r o b l e m s a n d p a i n:a l o n g i t u d i-n a l c o h o r t s t u d y i n e m e r g i n g a d u l t s[J].P a i n, 2016,157(4):957-963.[2]A U V I N E N J,E S K O L A P J,O H T O N E N H R,e t a l.L o n g-t e r m a d o l e s c e n t m u l t i-s i t e m u s c u l o-s k e l e t a l p a i n i s a s s o c i a t e d w i t h p s y c h o l o g i c a l d i s t r e s s a n d a n x i e t y[J].J P s y c h o s o m R e s, 2011,28(11):1111-1117.[3]D E S C A L Z I G,M I T S I V,P U R U S H O T H A M A N I,e t a l.N e u r o p a t h i c p a i n p r o m o t e s a d a p t i v e c h a n g e s i n g e n e e x p r e s s i o n i n b r a i n n e t w o r k s i n v o l v e d i n s t r e s s a n d d e p r e s s i o n[J].S c i S i g n a l,2017,10(471):e a a j1549.[4]M A L F L I E T A,C O P P I E T E R S I,V A N W I L G E NP,e t a l.B r a i n c h a n g e s a s s o c i a t e d w i t h c o g n i t i v ea n d e m o t i o n a l f a c t o r s i n c h r o n i c p a i n:a s y s t e m a t i cr e v i e w[J].E u r J P a i n,2017,21(5):769-786. [5]H O G A N M E,T A D D I O A,K A T Z J,e t a l.H e a l t h u t i l i t i e s i n p e o p l e w i t h c h r o n i c p a i n u s i n g a p o p u l a-t i o n-l e v e l s u r v e y a n d l i n k e d h e a l t h c a r e a d m i n i s t r a-t i v e d a t a[J].P a i n,2017,158(3):408-416.[6]K I M Y C,C A S T AÑE D A A M,L E E C S,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o f l i d o c a i n e i n f u s i o n t r e a t-m e n t f o r n e u r o p a t h i c p a i n:a r a n d o m i z e d,d o u b-l e-b l i n d,a n d p l a c e b o-c o n t r o l l e d s t u d y[J].R e gA n e s t h P a i n M e d,2018,43(4):415-424[7]C A M P B E L L J N,M E Y E R R A.M e c h a n i s m s o fn e u r o p a t h i c p a i n[J].N e u r o n,2006,52(1):77-92.[8]F I N N E R U P N B,H A R O U T O U N I A N S,K A-M E R MA N P,e t a l.N e u r o p a t h i c p a i n:a n u p d a-t e d g r a d i n g s y s t e m f o r r e s e a r c h a n d c l i n i c a l p r a c t i c e[J].P a i n,2016,157(8):1599-1606.[9]MA I J A H,N A D I N E A,M I R O S L A V B,e t a l.N e u P S I G g u i d e l i n e s o n n e u r o p a t h i c p a i n a s-s e s s m e n t[J].P a i n,2011,152(1):14-27.[10]MO R A E S T R,E L I S E I L S,MA L T A I H,e ta l.P a r t i c i p a t i o n o f C X C L1i n t h e g l i a l c e l l s d u r-i n g n e u r o p a t h i c p a i n[J].E u r J P h a r m a c o l,2020,87(5):1730-17390871重庆医学2021年第50卷第10期[11]E WA N S J S.A d v a n c e s i n u n d e r s t a n d i n g n o c i-c e p t i o n a nd ne u r o p a t h i c p a i n[J].J N e u r o l, 2018,265(2):231-238.[12]李媚慧,白文芳,许伟成,等.重复经颅磁刺激对神经可塑性的研究进展[J].心血管病防治知识(学术版),2018(5):94-96.[13]L E I B O V I C H H,B U Z A G L O N,T S U R I E L S,e ta l.Ab n o r m a l r e i n n e r v a t i o n o f d e n e r v a t e d a r e a s f o l l o w i n g n e r v e i n j u r y f ac i l i t a t e s n e u r o p a t h i cp a i n[J].C e l l s,2020,9(4):1007[14]Z H A N G X,C H E N Q Q,S H E N J,e t a l.m i R-194 r e l i e v e n e u r o p a t h i c p a i n a n d p r e v e n t n e u r o i n f l a m-m a t i o n v i a t a r g e t i n g F O X A1[J].J C e l l B i o c h e m, 2020,121(5/6):3278-3285.[15]徐文华.大鼠三叉神经痛慢性缩窄环模型中N a_v1.3㊁N a_v1.7㊁N a_v1.8和N a_v1.9的表达及意义[D].济南:山东大学,2016. [16]Z H A N G Y X,C H E N Q,N A I Y,e t a l.S u p p r e s-s i o n o f m i R-155a t t e n u a t e s n e u r o p a t h i c p a i n b y i n d u c i n g a n M1t o M2s w i t c h i n m i c r o g l i a[J].F o l i a N e u r o p a t h o l,2020,58(1):70-82.[17]D I X O N C L,Z H A N G Y,L Y N C H J W.G e n e r a-t i o n o f f u n c t i o n a l i n h i b i t o r y s y n a p s e s i n c o r p o-r a t i n g d e f i n e d c o m b i n a t i o n s o f G A B A(A)o rg l y c i n e r e c e p t o r s u b u n i t s[J].F r o n t M o l N e u-r o s c i,2015,8:80.[18]A N T I O C H I,C I O B I C A A,P A U L E T M,e t a l.P a i n m a n i f e s t a t i o n s i n s c h i z o p h r e n i a-c l i n i c a l a n d e x p e r i m e n t a l a s p e c t s i n h u m a n p a t i e n t s a n da n i m a l m o d e l s[J].P s y c h i a t r D a n u b,2015,27(2):142-152.[19]B E N S O N S,R E B E R N I K L,W E G N E R A,e t a l.N e u r a l c i r c u i t r y m e d i a t i n g i n f l a m m a t i o n-i n d u c e dc e n t r a l p a i n a m p l i f i c a t i o n i n h u m a n e x p e r i m e n t a le n d o t o x e m i a[J].B r a i n B e h a v I m m u n,2015,48(8):222-231.[20]C HO I J C,K I M J,K A N G E,e t a l.S t e p-u p n o x-i o u s s t i m u l a t i o n:d i f f e r e n t i a l e f f e c t s o n p a i np e r c e p t i o n a n d p a t t e r n s o f b r a i n a c t i v a t i o n[J].A c t a A n a e s t h e s i o l S c a n d,2016,60(1):117-127.[21]K I M J S,H A N S Y,I R E MO N G E R K J.S t r e s se x p e r i e n c e a n d h o r m o n ef e e d b a c k t u n e d i s t i n c tc o m p o n e n t s o f h y p o t h a l a m i c C R H n e u r o n a c-t i v i t y[J].N a t C o mm u n,2019,10(1):5696.[22]K I N L E I N S A,K A R A T S O R E O S I N.T h e h y-p o t h a l a m i c-p i t u i t a r y-a d r e n a l a x i s a s a s u b s t r a t e f o r s t r e s s r e s i l i e n c e:i n t e r a c t i o n s w i t h t h e c i r c a-d i a n c l o c k[J].F r o n t Ne u r o e n d o c r i n o l,2020, 56:100819.[23]D E MO R R OW S.R o l e o f t h e h y p o t h a l a m i c-p i-t u i t a r y-a d r e n a l a x i s i n h e a l t h a n d d i s e a s e[J].I n t J M o l S c i,2018,19(4):986.[24]张明,王渊,刘海,等.小脑参与痛觉调节的f M-R I研究[J].中国医学影像技术,2006,22(1): 27-30.[25]V A C H O N-P R E S S E A U E,T E T R E A U L T P,P E TR E B,e t a l.C o r t i c o l i m b i c a n a t o m i c a l c h a r a c t e r-i s t i c s p r e d e t e r m i n e r i s k f o r c h r o n i c p a i n[J].B r a i n,2016,139(P t7):1958-1970.[26]H O D A J H,P A Y E N J F,H O D A J E,e t a l.L o n g-t e r m t r e a t m e n t o f c h r o n i c o r o f a c i a l,p u d e n d a l, a n d c e n t r a l n e u r o p a t h i c l i m b p a i n w i t h r e p e t i-t i v e t r a n s c r a n i a l m a g n e t i c s t i m u l a t i o n o f t h em o t o r c o r t e x[J].C l i n N e u r o p h y s i o l,2020,131(7):1423-1432.[27]E T I E N N E V P,MA T H I E U R,MA R C-O L I V I-E R M,e t a l.T h e s t r e s s m o d e l o f c h r o n i c p a i n: e v i d e n c e f r o m b a s a l c o r t i s o l a n d h i p p o c a m p a l s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n i n h u m a n s[J].B r a i n, 2013,136(P t3):815-827.[28]P E N G W W,G U O X L,J I N Q Q,e t a l.B i o l o g i-c a l m e c h a n i s m o f p o s t-h e r p e t i c n e u r a l g i a:E v i-d e n c e f r o m m u l t i p l e p a t h o-p s y c h o p h y s i o l o g i c a lm e a s u r e s[J].E u r J P a i n,2017,21(5):827-842.[29]B A L I K I M N,S C H N I T Z E R T J,B A U E R W R,e ta l.B r a i n m o r p h o l o g i c a l s i g n a t u r e s f o r c h r o n i cp a i n[J].P L o S O n e,2011,6(10):e26010. [30]D A I W L,Y A N B,B A O Y N,e t a l.S u p p r e s s i o no f p e r i p h e r a l N G F a t t e n u a t e s n e u r o p a t h i c p a i n i n d u c e d b y c h r o n i c c o n s t r i c t i o n i n j u r y t h r o u g h t h e T A K1-MA P K/N F-κB s i g n a l i n g p a t h w a y s[J],C e l l C o mm u n S i g n a l,2020,18(1):66.(收稿日期:2020-06-09修回日期:2021-01-12)1871重庆医学2021年第50卷第10期。
TNF-α、IL-1β和IL-6在颅脑损伤患者中的表达及其临床意义【摘要】目的探究TNF-α、IL-1β和IL-6在颅脑损伤患者中的表达及其临床意义。
方法从本院筛选163名颅脑损伤病人为HI组，观察不同程度颅脑损伤在不同时间以及治疗前后血清TNF-α、IL-1β和IL-6的变化情况，并选取57名健康人作为对照组成HP组。
结果HI组治疗前三种炎症因子都要比治疗后、HP组高很多，具有明显差别（P<0.05）；HI组治疗后和HP组炎症因子水平差不多，没有明显差别（P>0.05）。
三种炎症因子治疗后第1天与入院时相比都升高了很多，具有明显差别（P<0.05）；治疗后第4天与第1天比没有太大区别，没有明显差别（P>0.05）；治疗后29天与入院前相比下降了很多，具有明显差别（P<0.05）。
结论血清TNF-α；IL-1β；IL-6的水平会随着颅脑损伤的严重程度的变化而变化，可以通过检测它们的水平诊断颅脑损伤的情况，对临床诊断具有非常重要的意义。
【关键词】颅脑损伤；炎症因子；TNF-α；IL-1β；IL-6Expression of TNF-, IL-1 and IL-6 in Patients with Brain Injury and Its ClinicalSignificance[Abstract ]Objective Explore TNF-α, IL-1β, and IL-6 expression and clinical significance in patients with traumatic brain injury.Methods From our hospital, 163 patients with craniocerebral injury were selected as HI group, and the changes of serum TNF-α, IL-6 and IL-1βwere observed in different levels, and 57 healthy persons were selected as control group HP.Results The HI group had significantly higher levels of inflammatory cytokines after treatment than those before treatment (P<0.05), and there were no significant differences between HI group and HP group (P<0.05), which was significantly different (P>0.05), three days after first days and first days after treatment, compared with fourth days after treatment, there was no significant difference (P>0.05).Conclusions Serum levels of TNF-α, IL-1β, IL-6, and the levels of serum levels of brain damage may change with the severity of brain injury.[Key words] Brain injury; Inflammatory factor; TNF-α; IL-1β; IL-6颅脑损伤（Head injury）大部分是由于机械撞击等原因造成了大脑损伤，在急诊科中具有很高的死亡率和多并发症[1]。
神经病理性疼痛评估与管理中国指南(2024版)
国家疼痛专业质控中心神经病理性疼痛专家组;吴大胜;陶蔚;朱谦;樊碧发;张达颖
【期刊名称】《中国疼痛医学杂志》
【年(卷),期】2024(30)1
【摘要】神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP)是损伤或疾病累及躯体感觉系统所导致的疼痛,是临床上的常见病、多发病,严重影响患者生活质量。
NP全程评估与管理在其诊治过程中起着无法替代的作用,对疾病的反复评价和再认识能够有效地帮助医患双方及时了解疾病走势,把握疾病诊治方向,提升治疗效果。
目前各地各级医疗机构NP评估方法不一,管理手段各异,同质化程度较低。
【总页数】10页(P5-14)
【作者】国家疼痛专业质控中心神经病理性疼痛专家组;吴大胜;陶蔚;朱谦;樊碧发;张达颖
【作者单位】不详;吉林省人民医院;深圳大学附属华南医院;中日友好医院;南昌大学第一附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R47
【相关文献】
1.《神经病理性疼痛诊疗指南专辑》已出版
2.《神经病理性疼痛诊疗指南专辑》已出版
3.中文版简版McGill疼痛问卷-2用于评估神经病理性疼痛的信效度研究
4.
《神经病理性疼痛诊疗指南专辑》已出版5.《神经病理性疼痛诊疗指南专辑》已出版
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