细胞信号转导通路在肿瘤中的作用

・２００・　国际骨科学杂志２Ｏｌ３年５月　第３４卷第３期　Ｉｎｔ　Ｊ（）ｒｔｈｏｐ，Ｍａｙ　２５，２０１　３。Ｖｏ１．３１．Ｎｏ．３　

肿瘤中Ｈｉｐｐｏ－ＴＡＺ信号转导通路研究进展　

朱忠胜张春林　

摘要哺乳动物Ｈｉｐｐｏ信号转导通路在细胞增殖、凋亡、器官生长及肿瘤发生发展等调控中发挥重　要作用。Ｈｉｐｐｏ信号通路下游的转录调节因子ＴＡＺ为信号通路中一个调控靶点，参与Ｈｉｐｐｏ信号通路　调控；｝ｔｉｐｐｏ－　Ｉ　信号转导通路调控失调可引起肿瘤发生。该文就Ｈｉｐｐｏ信号转导通路、ＴＡＺ调控及生　理功能、ＴＡＺ在肿瘤发展中的作用研究进展作一综述。　关键词Ｈｉｐｐｏ信号通路；ＴＡＺ；肿瘤　ＤＯＩ　ｄｏｉ：１（）．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１６７３—７０８３．２０１３．０３．０１５　

Ｈｉｐｐｏ信号通路最初发现于果蝇细胞，是目前阐述较　

为清楚的调节果蝇细胞增殖与凋亡的信号转导通路，其　

分予组成包括Ｈｐｏ（Ｈｉｐｐｏ）、Ｓａｖ（Ｓａｌｖａｄｏｒ）、ＷｔＳ（Ｗａｒｔｓ）　

及Ｍａｔｓ（Ｍｏｂ抑癌基因），通过下调细胞周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎ）　

Ｅ、果蝇凋亡抑制蛋白（Ｉ）ＩＡＰ）１及ｂａｎｔａｍ等基因的表达。　

Ｈｉｐｐｏ信号转导通路可抑制细胞增殖并诱导细胞凋　

亡　。Ｊ，在胚胎发育和组织器官形成等过程中具有重要作　

用，同时也与肿瘤发生发展有直接关系。研究　表明，　

果蝇Ｈｉｐｐｏ信号转导通路在进化过程中高度保守，Ｈｐｏ、　

Ｓａｖ、Ｗｔｓ、Ｍａｔｓ、Ｙｋｉ（Ｙｏｒｋｉｅ）和Ｓｄ（Ｓｃａｌｌｏｐｅｄ）分别与哺乳　

动物中的哺乳动物ＳＴＥ２０样激酶（ＭＳＴ）１／２、Ｓａｖ　

（ｓａｌｖａｄｏｒ）１、大抑癌基因（Ｉ．ＡＴＳ）１／２、Ｍｐｓ一结合蛋白激　

酶激活因子（Ｍ（）Ｂ）１、Ｙｅｓ激酶相关蛋白（ＹＡＰ）／含有　

ＰＤＺ结合模序的转录共激活因子（，Ｉ、ＡＺ，ｔａｆａｚｚｉｎ）和ＴＥＡ　

结构域家族（ＴＥＡＤ）同源。哺乳动物Ｈｉｐｐｏ信号下游调　

医学创新研究　２００８年１１月　第５卷第３２期　≯　≯　≯　≯≯≯　萋　０　０　０　０　０≯　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　ＩＮＮ０ＶＡＴ１０Ｎ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ　碧　≯　露　蛋　蕾０≯曩≯　。∥　多综　述　

６一羟基多巴胺作用于ＰＣ　１　２细胞中的信号转导通路　

汪军兵（综述）　胡景鑫（审校）　荆门理工学院病理教研室（湖北荆门４４８０００）　【中图分类号】Ｒ３６３　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７１—７８２１（２００８）３２—００３７—０２　【摘要】以６一羟基多巴胺（６一ＯＨＤＡ）作用于大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（ＰＣ１２细胞）是目前公认的帕金森病体外细胞模型。最　近又发现在人体内存在内源性的６一ＯＨＤＡ，且与帕金森病的发病有关。６一ＯＨＤＡ可致ＰＣ１２细胞凋亡，在此过程中有多种信号转导　通路参与。弄清６一ＯＨＤＡ致ＰＣ１２细胞凋亡中的信号转导通路将有助于弄清帕金森病的发病机制及指导临床上帕金森病的治疗。　【关键词】６—０ＨＤＡ　ＰＣ１２细胞凋亡　１　６一羟基多巴胺与ＰＣ１２细胞的特性　１．１　６一ＯＨＤＡ的特性６一ＯＨＤＡ是多巴胺的羟化物，亦是一　种神经毒物。它可在体内氧化，产生多种自由基，对多巴胺能神　经元有选择性的毒性。６一ＯＨＤＡ通常用来制作模拟帕金森病的　动物模型。因为帕金森病是由于中脑多巴胺能神经元选择性的　死亡所致，而６一ＯＨＤＡ在体外和体内均诱导了多巴胺能神经元　的死亡。　１．２　ＰＣ１２细胞的特性ＰＣ１２细胞来源于大鼠嗜铬细胞瘤的无　性系，当生长在血清充足的培养基时拥有正常嗜铬细胞的许多特　征，如能合成多巴胺和去甲肾上腺素。　２　６一ＯＨＤＡ对ＰＣ１２细胞的作用　在体外，６一ＯＨＤＡ能诱导ＰＣ１２细胞的死亡。低浓度的６一　ＯＨＤＡ诱导ＰＣ１２细胞的凋亡，而高浓度诱导ＰＣ１２细胞的坏死。　６一ＯＨＤＡ对其细胞存活率的影响均呈时间和剂量依赖性。时间　越长、浓度越高，则细胞的存活率越低。　３　６一ＯＨＤＡ作用于ＰＣ１２细胞过程中的信号转导机制　Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ　Ｊ．Ｒｙｕ等用６一ＯＨＤＡ作用于分化的ＰＣ１２细胞８ｈ，　并采用基因系列分析，发现同一个应激激活通路诱导的转录反应　既可促生存，也可促死亡，是生存还是死亡取决于具体的条件。６　一ＯＨＤＡ作用于ＰＣ１２细胞过程中的分子机制主要有介绍如下：　３．１半胱天冬蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）信号转导通路机制　象许多其　它的细胞蛋白酶一样，所有的ｃａｓｐａｓｅ首先以无活性的酶原形式　合成，当受到凋亡刺激时被激活。一般认为凋亡是因由ｃａｓｐａｓｅ　激活启动的多种细胞成分水解所引起。因为在哺乳动物中至今　至少有十四种ｃａｓｐａｓｅ被鉴定出。在凋亡过程中每个ｃａｓｐａｓｅ的　作用以及在体内外它们之间的相互作用是一个关键的问题，尤其　是ｃａｓｐａｓｅ一３是一个经常被激活的死亡蛋白。这些蛋白酶根据　它们的蛋白水解特性又可被分为三个亚家族：类ｃａｓｐａｓｅ一１群　（ＩＣＥ），类ｃａｓｐａｓｅ一２群（ＮＥＤＤ／ＩＣＨ一１），类ｃａｓｐａｓｅ一３群　（ＣＰＰ３２／Ｙａｍａ／ａｐｏｐａｉｎ）。类ｃａｓｐａｓｅ一３群亚家族中至少有三个　成员，即ｃａｓｐａｓｅ一２，一３ａｎｄ一７。Ｃａｓｐａｓｅ一３在几个特殊的细胞　型，特别是在神经元的细胞凋亡中起重要作用。　肽类抑制剂能不可逆地与ｃａｓｐａｓｅ的激活位点结合，保护　ＰＣ１２细胞免于凋亡。这些资料说明ｃａｓｐａｓｅ一３类的酶活性参与　了ＰＣ１２细胞的凋亡。　早先的研究报道了在６一ＯＨＤＡ诱导的凋亡中有ｃａｓｐａｓｅ一３　类蛋白酶的参与并能充分避免ＰＣ１２细胞的凋亡。Ｒｅｎ—ＨｕａｎＸｕ　等将一个ｃａｓｐａｓｅ一３核酶（能特异性地下调ｃａｓｐａｓｅ一３）表达质粒　转染到ＰＣ１２细胞也能对６一ＯＨＤＡ诱导的凋亡起到保护作用，而　且ｃａｓｐａｓｅ一３活性的下降程度与前者基本相同，说明ｃａｓｐａｓｅ在６　一ＯＨＤＡ诱导的ＰＣ１２细胞凋亡中起重要作用，提示ｃａｓｐａｓｅ是神　经毒素诱导的ＰＣ１２细胞凋亡过程中关键的调控子之一。　３．２热休克蛋白（Ｈｓｐ）机制热休克蛋白属于应激蛋白的一个　亚类，它在所有组织中均能检测到。ＨＳＰ２７的表达增加给予了细　胞更强抵抗力，以对抗多种致死性的细胞损伤。暴露细胞于高强　度的应激能导致细胞的死亡，短暂和温和的应激刺激包括促生存　蛋白的诱导在内的保护策略的激活。例如，热休克蛋白２７　（Ｈｓｐ２７）和热休克蛋白７Ｏ（Ｈｓｐ７０）的表达增加发生在细胞暴露　在非致死的温度升高或氧化增强。Ｈｓｐ２７通过在几个不同的水　平干扰ｃａｓｐａｓｅ的激活来抑制凋亡。它能直接与线粒体相互作　用，因此防止细胞色素Ｃ的释放。在胞浆，它也能分解细胞色素Ｃ　和ｃａｓｐａｓｅ一３，因此防止凋亡体的形成。在ＰＣ１２细胞，Ｈｓｐ２７可　抑制６一ＯＨＤＡ诱导的细胞色素ｃ的释放及凋亡。　３．３　ＮＦ—ＫＢ信号传导通路机制ＮＦ—ＫＢ，通常由ｐＳＯ和ｐ６５／　ＲｅｌＡ蛋白组成，在细胞质中通过与ＩｚＢ家族的一个抑制蛋白相　互作用保持非活化状态。在受到刺激的情况下，ＩＫＢ蛋白磷酸化　并通过蛋白水解降解，使ＮＦ—ＫＢ核易位。然后ＮＦ—ＫＢ与同源　的ＤＮＡ序列结合，诱导靶基因的转录。多个研究支持ＮＦ—ＫＢ　的抗凋亡作用。研究显示ＮＦ—ＫＢ的激活可保护原代神经元对　抗Ｂ一淀粉蛋白，介导ＮＧＦ提高ＰＣ１２细胞的生存率，提升神经　元对过氧化氢的抵抗力。由６一ＯＨＤＡ启动的ＰＣ１２细胞死亡中　有ＮＦ～ＫＢ转录因子的参与，６一ＯＨＤＡ产生的过氧化应激可激　活ＮＦ～ＫＢ。当用小白菊内酯抑制ＮＦ—ＫＢ的激活后，由６一ＯＨ—　ＤＡ诱导的ＰＣ１２细胞死亡明显减少。　３．４　ＪＮＫ信号转导通路机制许多侯补基因，例如Ｃ—ｌｏｓ、Ｃ—　ｊｕｎ、ｂａｘ家族和ＩＣＥ类蛋白酶被证明与６一ＯＨＤＡ诱导的ＰＣ１２细　胞的凋亡有关。有人认为ＪＮＫ活化持续的时间和强度在介导特　定的结果中可能是一个决定因素。例如，持续的ＪＮＫ活化导致　凋亡而短暂的活化导致Ｔ细胞的激活。在局部缺血、损伤和接触　神经毒剂后，Ｃ—Ｆｏｓ和ｅ—ｉｎｎ均被证明能以不同方式和不同表　达模式影响ＡＰ一１的ＤＮＡ的结合和电位的复活。Ｃ—Ｆｏｓ和Ｃ—　Ｊｕｎ是转录因子ＡＰ一１的完整成分，而ＡＰ一１是细胞死亡、存活　～

Wnt信号通路途径调控细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用

Wnt信号通路在生物体内参与调节了很多生命过程，其中包括各个组织的形成及器官的产生、免疫作用的发生、机体应激性的产生、细胞癌变和细胞凋亡与抗凋亡的过程等重要生命活动。越来越多的研究揭示了Wnt信号通路在细胞凋亡过程中的巨大作用，当然，Wnt信号通路通过很多已知的途径进行细胞凋亡过程的调节，其中包括通过调整细胞所处的外环境从而刺激细胞凋亡过程的加速或减缓等过程。本文将在Wnt细胞信号通路调控细胞凋亡从影响肿瘤细胞生长及生物体发育上对近期发表的研究成果作簡要综述，并对Wnt信号通路中存在的关键基因、转录蛋白质做重点介绍并对其在细胞凋亡过程中所起的重要作用加以详细阐述。

[Abstract] Wnt signaling transduction pathway plays an important role in many

kinds of life activities,such as the formation of various organizations and

organs,immunity,reflex activity,canceration of the normal cell and anti-apoptotic

process.The association between the Wnt signaling pathway and apoptosis has

become more firmly established in the recent scientific literature.The activity of Wnt

signaling according to specific cellular environment stimuli can regulate apoptosis.In

this review,we will summarize the recent researches about the apoptosis transferred by

医学研究杂志２０１１年８月　第４Ｏ卷第８期　・综述与进展・　

信号转导通路与中药抗肿瘤作用的研究进展　

李荣辉　赵富生　梁启超　潘洪明　

肿瘤是机体在遗传和环境致癌因素的作用下，局　

部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调　控，导致克隆性异常增殖而形成的。从分子水平来　

讲，肿瘤的发生是一系列信号分子之间相互作用的结　果，即从基因突变修复失败到子代细胞分裂增殖失控　直至肿瘤的发生、侵袭和转移，这一系列的生物事件　

均伴有多种信号分子、信号途径之间的相互促进或相　互抑制…。细胞信号转导通路是由细胞外因子（第　

一信使）、细胞膜（胞内）受体、联结蛋白、Ｇ蛋白、第　二信使、蛋白激酶及下游效应分子等组成。在许多肿　

瘤细胞中往往可以见到信号转导通路上某些蛋白分　子的磷酸化水平、刺激细胞生长的因子、蛋白酪氨酸　激酶（ＰＴＫ）等呈现过低或过高的异常表达。本文仅　

对目前中药抗肿瘤在细胞信号转导通路方面的影响　及其作用做一阐述。　

一、中药对环核苷酸类信号转导通路的影响及作　用　环核苷酸类信号转导系统包括环腺苷酸　（ｃＡＭＰ）和环鸟苷酸（ｃＧＭＰ）通路。１９５７年，Ｅａｒｌ　Ｗ．　

Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ提出ｃＡＭＰ是细胞内的第二信使，它是最　早发现的第二信使物质，其在细胞内的水平与细胞的　增殖与分化有密切的关系，被认为对细胞的增殖起着　

负调节作用。首先，ｃＡＭＰ是通过腺苷酸环化酶　（ＡＣ）催化ＡＴＰ转化而成，随后，ｃＡＭＰ激活ＰＫＡ；　ｃＡＭＰ最后被磷酸二脂酶（ＰＤＥ）降解成５　一ＡＭＰ而　

失活，终止信号　。因此，ｃＡＭＰ在细胞中的浓度除　与ＡＣ有关，还与ＰＤＥ活性有关。鸟苷酸环化酶　（ＧＣ）催化水解ＧＴＰ生成的ｃＧＭＰ，其灭活也是由　ＰＤＥ完成的。ｃＧＭＰ看似与ｃＡＭＰ信号转导通路相　

似，但它与ｃＡＭＰ信号转导通路作用又有不同，二者　恰好相反。因此，在肿瘤发生后，肿瘤组织和外周血　

中普遍存在着ｃＡＭＰ浓度低于正常水平的现象，而