β-七叶皂苷钠的研究进展

ｔａｎｕｍ）的干燥成熟果实（中药娑罗子）中提取，具有 明显的消肿、抗炎、抗渗出、增加静脉张力及改善微 循环的药理作用。临床上广泛用于治疗慢性静脉功 能不全（ｃｈｒｏｎｉｃ
ｖｅｎｏｕｓ
Ｂ一七叶皂苷钠的药理作用
抗炎、消肿、抗渗出 Ｂ．七叶皂苷可消退炎症初 期由卵清蛋白、右旋糖苷等诱导的大鼠爪肿胀，但在 炎症后期，则无此作用口】。由于炎症的初始相是以 血管通透性改变为特征的，所以Ｂ－七叶皂苷可以通 过降低毛细血管壁的通透性，从而减轻水肿和渗出。 在一项临床试验中，选择２４例Ｗｉｄｍｅｒ分期为Ｉ一Ⅲ 期的慢性静脉功能不全的女性患者为研究对象，患 者取仰卧位，下肢抬高１０ ｃｍ，脚踝处予以固定，在大
圈２争七叶皂苷钠的作用机制
ＩｊＩ一七叶皂苷钠的临床应用及不良反应
由于Ｂ．七叶皂苷具有以上作用，临床上广泛用 于治疗ＣＶＩ、脑出血或脑梗死后引起的脑水肿、创伤 或手术后引起的肿胀，也用于静脉回流障碍性疾病。 另外，也有报道其用于治疗流行性乙型脑炎、面神经 炎、周围神经疾病、椎间盘突出症、格林一巴利综合征、 Ｂｅｌｌ麻痹Ⅲ’２列等。 虽然相比其他血管活性药物，Ｂ．七叶皂苷钠以 安全性高、不良反应少著称，但临床上也有不良反应 发生，常见的有胃肠道症状、头晕、头痛、瘙痒等；严 重不良反应也有报道，如急性肾功能衰竭、肝损害、 过敏性休克、过敏性药疹、静脉炎等，其毒性机制可 能为大量应用时所产生的溶血反应。经过停药及对 症治疗后，症状一般会消失。 综上所述，Ｂ．七叶皂苷钠具有抗炎、抗渗出、抗 氧化等多方面药理作用，临床上得到了广泛的应用， 在神经科疾病如脑出血、脑梗死后引起的脑水肿、周 围神经疾病等的治疗方面显现了良好的临床效果。 体外实验证实Ｂ．七叶皂苷钠具有抑制肿瘤细胞增殖
发现Ｂ．七叶皂苷钠通过选择性激活５Ｔ和组胺从而 减少毛细管通透性Ⅲ１。 Ｂ一七叶皂苷钠的药理作用机制学说很多，然而， 这些学说并不是各自独立的，它们之间存在着密切 的联系和相互作用，见图２。
内皮细胞缺氯一线粒体氧化磷酸化功能下降一ＡＴＰ减少
腿处施加６０ ｍｍＨｇ的压力２０ ｍｉｎ，用体积描记法描 记腓肠肌体积。再分别１２１服Ｂ一七叶皂苷钠和安慰剂 各１００ ｍｇ重复以上实验。结果表明安慰剂处理后腓 肠肌体积增加２％，而ｐ一七叶皂苷钠处理后腓肠肌体 积减少２２％（Ｐ＝０．００６），Ｂ．七叶皂苷处理后３ ｈ，毛 细管滤过系数明显下降呤】。另一大鼠的实验中口服 欧洲七叶树提取物（ＨＣＥ）５０
氧化应激大鼠的内皮细胞功能，增强血管张力和收 缩性。当血管内皮暴露于超氧离子的环境下，一方 面Ｂ－七叶皂苷具有协助乙酰胆碱所致血管舒张的功 能，另一方面又可使血管平滑肌收缩。当除去血管 内皮或提前应用消炎痛处理或用无钙溶液灌注时， 此种促进收缩作用消失，提示此促收缩作用是钙依 赖性的，作用机制为Ｂ．七叶皂苷加强细胞对钙的通 透性，增加内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）活性，从而 加强血管平滑肌收缩。细胞内钙离子的增加，还可 增加小血管对水的重吸收，减轻低氧引起的血管内
０．０５）［４】。
ｐ一七叶皂苷钠的作用机制
抗炎途径Ｂ．七叶皂苷钠可以在炎症反应过程 中的许多阶段起作用。如拮抗ＡＴＰ含量下降，下调 ＴＮＦ一仅蛋白表达，减少磷脂酶Ａ：的释放，阻止ＩＬ－６， ＩＣＡＭ－１和Ｅ－选择素的释放，抑制脑缺血一再灌注时 中性粒细胞的迁移和粘附¨２’１３Ｊ，避免进一步缺氧。 它还可以通过抑制弹性蛋白酶和透明质酸酶而减少 蛋白聚糖的分解¨引，蛋白聚糖是毛细管内皮的重要 成分和血管外基质的主要成分，从而减少细胞壁的 损伤。Ｂ一七叶皂苷还可增加抗渗出因子ＰＧＦ－２ａ合 成，其具有强烈的膜稳定作用，从而起到抗炎、抗渗 出，提高静脉张力、加快静脉血流、促进淋巴回流、改 善血液循环和微循环的作用，以上的机制都可保护 静脉功能，减轻水肿和炎症。 Ｍｕｓｓｇｎｕｇ［１列认为１３一七叶皂苷抗水肿作用机理 为：表面张力活性；提高红细胞与水结合的能力，随 着边缘血浆流量提高，产生代谢被动钠泵的依赖；使 细胞内、外流体交换正常；在结缔组织和细胞膜上有 直接作用的位点。Ｖｏｇｅｌ等也注意到Ｂ－七叶皂苷对 正常大鼠有促进钠排泄作用，但排钾维持正常水平，注 射七叶皂苷后，立即显示利尿作用。 增加钙离子的通透性 １３．七叶皂苷钠具有保护
ｈ。Ｍａｒｈｕｅｎｄａ
ｍｇ／ｋｇ连续７天口服，
末次给药１ ｈ后制备ＭＣＡＯ模型，缺血２ ｈ，再灌注
２４
等的研究发现，ｐ－七叶皂苷可使胃黏膜细胞数量和 糖蛋白含量增加，以上两种抑制作用可以被消炎痛 减弱¨０’ｎ１，消炎痛本身可以抑制前列腺素的合成，提 示ｐ一七叶皂苷通过提高前列腺素水平参与抑制胃排 空和胃黏膜保护作用。
ｍｇ／ｋｇ一４００
ｍｅ，／ｋｇ，可
降低组胺和５．羟色胺诱导的皮肤毛细血管通透性过 高，同样也能降低氯仿诱导的兔毛细血管通透性 过高‘３１。 增强血管张力和收缩性、改善微循环 ｐ一七叶
皂苷可促进静脉选择性释放前列腺素Ｆ－２ａ（ＰＧＦ－ ２ａ），增加静脉的张力，并具有促进淋巴回流作用，ｐ－ 七叶皂苷还可改善循环内血流淤滞状态，加快微循 环，带走炎性介质。一项动物实验中，以ＨＣＥ
ｌ和组胺
Ｉ擅加ＰＧＦ２Ⅱ
匿盖到商内皮辛能受损 山ｃ＝争示：口一七叶皂苷的抑制作用
ｌ‘＝＝＝》血管通透性增加
Ｉ
叶皂苷钠有刺激垂体前叶和肾上腺皮质的作用，提 高血浆内ＡＣＴＨ和皮质类固醇的浓度¨引。血液中糖 皮质激素增加则会抑制水肿及毛细血管扩张；其作 用是氢化可的松７—８倍，用药后使血浆ＡＣＴＨ含量 提高１０倍，使可的松水平提高２０倍。一些学者认为 皮质类固醇化合物的正常分泌为Ｂ．七叶皂苷抗炎作 用所必需。 调控基因表达途径 一项大鼠创伤性脑损伤
了从欧洲七叶树中分离出的总皂苷及七叶皂苷抑制 大鼠乙醇吸收和降糖作用。总皂苷在２００ ｍｓ／ｋｇ剂 量，显著抑制对乙醇的吸收并显示降糖活性。七叶 皂苷在较低剂量下即有抑制乙醇吸收及降糖活 性０７１。此外，体内实验表明：以上化合物在空肠内存 在时，可以减少葡萄糖的吸收，但对非经口服的葡萄 糖吸收则无抑制作用哺］。这说明此类化合物是通过 抑制葡萄糖在消化道的吸收而达到降糖目的。其机 制是由于它抑制了钠离子依赖性主动运输。由此可 知，这类化合物对于饭后血糖升高所致的糖尿病有 预防和治疗作用＂］。 抑制胃酸分泌和抑制胃排空 目前已知胃壁细
５０ ２５ ｍｇ一
ｍｇ灌注狗隐静脉，可增强正常静脉压，并能显著
增强正常静脉对去甲肾上腺素的收缩效应，麻醉狗 以正常流速作颈静脉一股静脉灌注时，ＨＣＥ改善股静 脉并发症并拮抗静脉扩张。静注ＨＣＥ
５ ２．５ ｍｇ／ｋｇ和
ｍｓ／ｋｇ可显著增强股静脉压和流速以及胸部淋巴
流速，但不改变动脉的各种参数＂１。在大鼠主动脉环
ｈ，结果示１３－七叶皂苷钠能显著改善脑缺血．再灌
注后脑梗死体积，减轻脑水肿，改善神经功能症状， 与对照组比较，具有显著性差异（Ｐ＜０．０１）；同时ｐ－ 七叶皂苷钠组的大鼠ＭＣＡＯ再灌注后，其脑ＳＯＤ、 ＧＳＨ—Ｐｘ及ＡＴＰ酶的活性明显高于模型组，而ＭＤＡ 的含量明显低于模型组，均具显著统计学差异（Ｐ＜
胞膜上有３类泌酸受体，分别为Ｈ：受体、胃泌素受体 和乙酰胆碱受体。这３种受体可分别被组胺、胃泌 素和乙酰胆碱激活而引起胃酸分泌。Ｂ一七叶皂苷对 胃泌素和组胺这两种激动剂引起的胃酸分泌增加均 有明显的抑制作用¨】，提示Ｂ．七叶皂苷可通过神经 和内分泌两种途径参与胃酸的调节。Ｍａｔｓｕｄａ等的
万方数据
神经病学与神经康复学杂志２００９年６月第６卷第２期Ｊ
ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＣＶＩ）、脑水肿、
创伤或手术后引起的肿胀，也用于静脉回流障碍性 疾病如痔疮、下肢静脉曲张、血栓性静脉炎等。近年 研究发现其还具有抗氧化、清除自由基、抗肿瘤等 作用。
ｐ－七叶皂苷钠的结构及化学成分
欧洲七叶树的成熟果实中可提取到两种结晶成 分，一种为溶血的皂苷命名为七叶皂苷（ａｅｓｃｉｎ），另 一为不溶血的皂苷命名为次皂苷（ｐｒｏｓａｐｏｇｅｎｉｎ）。 其中七叶皂苷以ｑ一七叶皂苷和Ｂ－七叶皂苷两种形式 存于植物中。２０世纪６０年代Ｍｅｒｋｅｌ等人证实具有 抗水肿、抗渗出和血管保护作用的活性成分为Ｂ－七 叶皂苷，是一种三萜皂苷的天然混合物，其结构式见 图ｌ…。现临床上广泛应用的药物为Ｂ－七叶皂苷 钠，为８－七叶皂苷的钠盐化合物。
田１ Ｉｔ－七叶皂苷的结构式
模型研究发现，Ｂ一七叶皂苷对动脉也具有类似的血 管收缩作用。 抗氧化、清除自由基 中动脉阻断（ｍｉｄｄｌｅ 用线栓法制备大鼠大脑
【基金项目】上海市科委资助项目（课题编号：０８４１１９５０９００） 【作者简介】李焱皴（１９８７一），女，黑龙江人，学士在读 【通讯作者】刘学源（１９６２一）。男，山东临汾人，教授
（ＴＢＩ）模型中，发现ＮＦ－ＫＢ明显激活（Ｐ＜０．０１），而 Ｂ．七叶皂苷钠则具有非常明显的抑制其激活作用， 进而减轻大鼠脑水肿¨引。另一项研究证实，在鼠脑 缺血２ ｈ，再灌注２４ ｈ后，Ｂ－七叶皂苷钠有阻止 ｃａｓｐａｓｅ・３激活，抑制细胞色素Ｃ释放，上调Ｂｃｌ－２表 达水平，从而减轻缺血一再洪灌注损伤引起的细胞凋 亡Ⅲ１。一项体外研究发现，ｐ．七叶皂苷钠可以抑制 大鼠的结肠癌细胞增殖，使ＨＴ－２９细胞停滞于Ｇ。・Ｓ 期，同时诱导ｐ２１ｗａｆｔ／ｃｉｐｌ在结肠癌细胞中表达、下 调细胞周期蛋白Ａ表达水平∞１１。形态学分析发现 Ｋ５６２细胞经Ｂ一七叶皂苷钠处理后，膜连蛋白和凋亡 ＤＮＡ片段明显增加，诱导细胞凋亡。流式细胞计量 分析还发现ｐ一七叶皂苷可使Ｋ５６２细胞停滞于分裂 周期的Ｇ。期”ｏ。朱慧芬等人的实验发现ｐ－七叶皂 苷可阻抑Ｇ。／Ｇ。期细胞向Ｓ期的转变，抑制ＨＵＶＥＣ
ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，ＭＣＡＯ）
万方数据
神经病学与神经康复学杂志２００９年６月第６卷第２期Ｊ
Ｎｅｕｒｏｌ
Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌ，Ｊｕｎｅ
２００９，Ｖ０１．６．Ｎｏ．２
短暂局灶性脑缺血模型，于缺血前给予Ｂ．七叶皂苷 钠１５
ｍｓ／ｋｇ、３０ ｍｓ／ｋｇ和６０
研究还发现，Ｂ－七叶皂苷具有抑制鼠胃排空的作用， 抑制最明显的时问是在给药后１—２