第十一章口服固体制剂生产设备的确认

7-第十一章固体制剂-3

稀释剂 5.可压性淀粉
可压性淀粉亦称预胶化淀粉，又称-淀粉，是新型的药用辅料。改性淀粉。本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。
稀释剂
6.微晶纤维素，MCC
微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性，亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。国外产品的商品名为Avicel。并根据粒径和含水量约不同有若干规格。

崩解剂的作用是消除因粘合剂或高压产生的结合力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。
崩解剂的作用机理

毛细管作用膨胀作用润湿热

产气作用
崩解剂

1. 干淀粉
干淀粉是一种最为经典的崩解剂，在 100~105℃下干燥1h，含水量在8%以下。吸水性较强且有一定的膨胀性（186%），较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，
桂酸酯等。
制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等。
（三）崩解剂（disintegrants）
崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。崩解时限为检查片剂质量的主要内容，快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。

是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，这样可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果。如胃仙-U片

药剂学：第十一章固体制剂单元操作

第一节粉碎与筛分
二、筛分
1、药筛的种类药筛的标准
编织筛冲眼筛
➢中国国家标准对金属丝以网孔尺寸为基本尺寸，
以筛孔内径大小表示（μm）；
➢ 工业用筛常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少。
《中国药典》2015版标准筛规格
筛号
一号筛二号筛三号筛四号筛五号筛六号筛七号筛八号筛九号筛
➢选择适宜的粉碎器械；
➢选用适宜的粉碎方法；
➢及时筛去细粉；
➢中草药的药用部位必须全部粉碎应用； ➢粉碎毒药或刺激性较强的药物时，应注意劳
动防护，同时避免交叉污染。
第一节粉碎与筛分
二、筛分
定义目的
是借助网孔大小将不同粒度的物料按粒度大小进行分离的操作。
• 粒径均匀一致的粉末 • 提高混合的均匀性 • 除去药材的杂质
常以粉碎前物料的平均直径（d0），与粉碎后物料的平均直径（d1）的比值（n）来表示:
粉碎度与粉碎后的药物颗粒平均直径成反比，即粉碎度愈大，颗粒愈小。
第一节粉碎与筛分
一、粉碎
粉碎的机制机械能
表面能
常用的外加力有：
冲击力(impact) 压缩力(compress) 剪切力(cutting) 弯曲力(bending) 研磨力(rubbing)
粉碎后药物的细度用粉碎度表示
增加药物的有效面积来提高生物利用度；提高分散度；改善不同药物粉末混合的均匀性；还可以减轻粉末对创面的刺激性。
粉碎的方法
➢循环粉碎与开路粉碎 ➢干法粉碎和湿法粉碎 ➢单独粉碎和混合粉碎 ➢低温粉碎
第一节粉碎与筛分
一、粉碎
粉碎度的定义
是固体药物粉碎后的细度

第11章固体制剂-1

（二）湿法制粒技术
1. 2. 3. 4. 5. 挤压制粒；转动制粒；高速搅拌制粒；流化床制粒（流化喷雾制粒）湿法混合（复合型）制粒；
湿法制粒的方法
1、挤压过筛制粒流程：
轻握成团、轻压即散
粘合剂或湿润剂
原辅料
湿颗粒干颗粒
制软材
挤压过筛
特点：粒度及松软度可调；粒子为圆柱状，粒度分布较窄；程序多、操作不连续、劳动强度大等制粒设备：槽式混合机、摇摆式颗粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机
均匀混合的措施：
⑤形成低共熔混合物的组分将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在
室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔
现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。此时尽量避免形成低共熔物的混合比。
二、混合与捏合
湿法粉碎
指物料中加入适量水或其他液体后再研磨粉碎的方法。如樟脑、冰片、水杨酸、某些刺激性强或有毒药物、水难溶性药物（水飞法）等采用此法。注意液体选用原则。利用物料在低温下的脆性，借机械拉引应力而破碎的方法。用于在常温下难粉碎的物料、含水、含油较少的物料或含有香气及挥发油有效成分的物料。
（二）捏合
系指在固体粉末中加入少量液体（或黏合剂）混均，制备成具有一定塑性的物料操作，亦称“制软材”。
意义：使粉末具黏性，易于制粒；防止各种成分的分离，保持均匀的混合状成；黏合剂均匀分布在颗粒的表面，改善物料的压缩成形性。操作的关键：液体（黏合剂）的加入量
“手握成团，轻压即散”
二、混合与捏合
3、混合机理剪切混合：粒子群产生滑动面，破坏粒子群的

《制剂设备使用与维护》口服固体制剂生产设备

2023-10-28CATALOGUE 目录•口服固体制剂生产流程简介•制剂设备使用与维护的基本原则和方法•口服固体制剂生产设备的常见类型和使用要点•口服固体制剂生产设备的维护和保养•口服固体制剂生产设备的改进和发展趋势01口服固体制剂生产流程简介•原料准备：选择合适的原料药，进行粉碎、混合等预处理。

•配料：根据处方计算所需的各种原料，进行称量、配制。

•制粒：将原料制成颗粒，可以使用湿法制粒、干法制粒等方法。

•干燥：对制得的颗粒进行干燥处理，去除水分。

•整粒：将干燥后的颗粒进行整粒，确保颗粒的形状和大小符合要求。

•分装：将颗粒分装到药瓶或药袋中，进行包装。

•质量检验：对生产的制剂进行质量检验，确保符合规定。

口服固体制剂生产的基本流程原料准备设备干燥设备包括粉碎机、混合机等设备，用于原料的预处理。

包括干燥箱、干燥剂等设备，用于干燥颗粒。

配料设备整粒设备包括称量设备、搅拌设备等，用于配制原料。

包括整粒机等设备，用于整粒。

制粒设备分装设备包括湿法制粒机、干法制粒机等设备，用于制成颗粒。

包括分装机、包装机等设备，用于分装和包装。

口服固体制剂生产设备的主要构成设备的材质、结构、功能等应符合药品生产质量管理规范的要求。

符合药品生产质量管理规范设备的生产效率应高，能够满足大规模生产的需求。

高效性设备的稳定性和可靠性应高，能够保证生产的连续性和稳定性。

稳定性设备的结构应简单，易于清洁和维护，能够降低生产成本。

易于清洁和维护口服固体制剂生产设备的基本要求02制剂设备使用与维护的基本原则和方法在生产前，熟悉设备的操作规程，并严格按照规程进行操作。

严格遵守操作规程及时检查设备状态注意安全操作在生产过程中，密切关注设备运行状态，发现异常及时处理。

对于设备的安全操作规程，要严格执行，确保设备安全稳定运行。

030201定期对设备进行检查，包括设备的润滑、紧固、清洁等方面。

定期检查对于设备中的易损件，如轴承、密封件等，要定期进行更换。

制药生产设备的完整确认流程

制药生产设备的完整确认流程制药生产设备的确认流程那可真是个有趣又重要的事儿呢！一、什么是制药生产设备确认。

咱们先来说说啥叫制药生产设备确认哈。

简单来说呢，就是要确保这个设备在制药生产过程中，那是完全靠谱、能用而且符合各种要求的。

这就像是你找对象，得全方位考察一下，看是不是真的适合你，对吧？对于制药设备，那更是要严格对待啦，毕竟这关系到药品的质量呢，这可是关乎大家健康的大事儿。

二、安装确认。

1. 设备到货检查。

设备刚到货的时候，就像收到一个大宝贝，但是得仔细检查呢。

看看有没有在运输过程中磕了碰了的地方，包装是不是完整。

这就好比你网购了个新手机，收到货第一时间就得看看有没有破损啥的。

而且要核对设备的型号啊、规格啊，是不是和咱们订购的一模一样。

要是有一点不对，那可就麻烦了，就像你想要个红色的手机壳，结果送来个蓝色的，肯定不行呀。

2. 安装环境检查。

设备得有个合适的安身之处才行。

要看看安装的环境，像温度、湿度是不是合适，空间够不够大，有没有足够的支撑条件等。

这就像给小宠物找个窝，你得给它找个舒适、安全的地方。

要是环境不合适，设备可能就不能好好工作啦。

比如说，要是温度太高或者太低，设备里的一些零件可能就会出问题，就像人在特别冷或者特别热的环境里也会不舒服一样。

3. 安装过程检查。

在安装设备的时候，那可得瞪大了眼睛盯着。

安装的步骤有没有按照说明书来，每一个螺丝是不是拧紧了，线路有没有接对。

这就像是搭积木，每一块都得放对位置，要是有一块放错了，那整个积木塔可能就不稳了。

安装人员有没有资质也是很重要的一点哦，就像你找医生看病，肯定希望是个有经验、有资质的医生，安装设备也一样，得找专业的人来做。

三、运行确认。

1. 空载运行。

设备安装好之后，先让它空载运行一下。

这时候就像让一辆新车先在空地上跑一跑，看看有没有什么异常的声音，各个部件运转是不是正常。

要是有那种嘎吱嘎吱的怪声，就像车子在抗议一样，那肯定是有问题的。

这时候就得赶紧检查检查，看看是哪里的零件没有磨合好，还是安装的时候有什么小失误。

口服固体制剂车间工艺简介及验证要点

培训内容：熟悉口服固体制剂车间工艺流程、设备操作、安全规范等
培训方式：理论授课、实践操作、模拟演练等
培训周期：根据实际情况确定，一般不少于2周操作规范：严格遵守车间工艺流程、设备操作规程，确保生产过程符合质量标准
质量控制与监管要求
质量标准与检测方法
质量标准：符合国家药品质量标准，包括外观、硬度、崩解时限等指标
物制剂。
口服固体制剂分类：根据生产工艺和剂型特点，口服固体制剂可分为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂
等。
片剂分类：根据制备工艺和给药方式，片剂可分为压制片、包衣片、
多层片等。
胶囊剂分类：根据填充物和制备工艺，胶囊剂可分为硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等。
车间工艺流程概述
口服固体制剂车间工艺流程：粉碎、混合、制粒、干燥、整粒、总混、充填、包装等
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识别危险因素的方法和步骤防范措施
防范措施
定期对设备进行维护和检查，确保设备正常运行
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建立应急预案，及时处理突发情况
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危险因素对车间生产的影响及危害
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制定并执行严格的Байду номын сангаас全操作规程
验证要点
设备验证
设备验证的目的和意义设备验证的范围和内容设备验证的方法和步骤设备验证的结果和结论
工艺验证
验证目的：确保工艺稳定、可靠，符合质量标准验证范围：涉及固体制剂生产的全过程，包括原料、设备、工艺参数等验证方法：采用对照试验、模拟试验等方法，对关键工艺参数进行评估验证周期：根据产品特性和生产情况，确定合理的验证周期，确保工艺持续稳定

药剂学第十一章固体制剂1教学文稿

药剂学第十一章固体制剂1第十一章固体制剂-1（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）习题部分一、概念与名词解释1．散剂：2．粉碎：3．临界相对湿度：4．颗粒剂：5．泡腾片：6．湿法制粒：7．干法制粒压片：8．崩解迟缓：9．片剂含量均匀度：10．稀释剂：11．崩解剂：12．湿润剂：13．缓释片或控释片；14．舌下片：二、判断题(正确的划A，错误的打B)1．片剂制备过程中都必须将药物制成颗粒才能打片。

( ) 2．含油类药物压片时应加吸收剂，如淀粉、糖粉等。

( ) 3．片剂的稀释剂是用来增加体积和片重。

( )4．丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅳ号均为理想的肠溶薄膜衣材料。

( )5．片剂中最常见的是模印片。

( )6．片剂加入表面活性剂后，均可改善其润湿性。

加快其崩解。

( )7．推片力是考察润滑的主要参数，推片力大，则说明润滑性差。

( )8．咀嚼片常用甘露醇作为稀释剂，通常情况下不加崩解剂。

( )9．片剂制备必须具备的三个条件是流动性、压缩成型性、良好的崩解性。

( ) 10．片剂包糖衣的步骤：包粉衣层、包糖衣层、包有色衣层、打光。

( )三、填空题1．一般散剂中药物，除另有规定外，均应粉碎后通过号筛，儿科或外科用散剂应通过号筛，眼用散应全部通过号筛。

2．散剂制备的混合过程中，当两组分比例量相差悬殊时，应采用混合法。

3．分散片的主要特点是，分散片与泡腾片处方组成的主要区别。

4．片剂制备方法有、、。

5．片剂的四种基本辅料是、、、。

6．包衣方法分为、、。

7．片剂制软材时对软材的质量要求是。

8．制备片剂时制颗粒的目的有、、、、、。

9．经典的湿法制粒压片法的工艺流程为。

10．干法制粒有压片法和二种。

11．直接压片的优点有、、、。

12．全粉末压片时解决粉末流动性差的措施有、等。

13．压片过程的三要素为、、。

14．可用于粉末直接压片的优良辅料有、、、等。

15．淀粉可作片剂的、、。

16．不用检查崩解时限的片剂有、、、等。

17．片剂的优点、、、等。

01第十一章固体制剂单元操作1,2,3节

第十一章固体制剂单元操作
王敏楠
• • • •
第一节第二节第三节第四节
粉碎与分级混合与捏合制粒干燥
第一节粉碎与分级
• 一、粉碎： • 粉碎（crushing）指借助机械力或者其他方法，将大块固体物料粉碎或碾磨成碎块、细粉甚至是超细粉的过程，粉碎后粒径的大小可达微米甚至纳米级。 • 粉碎的目的：减小粒径，增加药物的比表面积。
• 5.其他制粒方法： • （1）熔融制粒：粘合剂以干燥粉末形式加入，升温融化，制粒完成后再降温，黏合剂冷却固化，借助固体桥的作用使粒子聚集在一起。 • （2）液相中晶析制粒：使药物在液相中析出结晶的同时借助液体架桥剂和搅拌作用凝结成球形颗粒的方法。常用于缓释微丸的制备。
• （三）混合设备： • 1.容器旋转型混合机 • （1）回转型混合机：V型混合机、双锥混合机。
• （2）摇摆式混合机：（二维摇摆混合机）
• （3）多方向运动混合机：（三维运动混合机）
• 2.容器固定型混合机： • （1）搅拌槽式混合机
• （2）锥形垂直螺旋混合机：
• 二、捏合： • 捏合（kneading）过程即“制软材”，系指在固体粉末中加入黏合剂制成具有一定塑性物料的操作。 • 注意事项：黏合剂的加入量要适宜，过多颗粒成条状且易粘筛网；过少，不成粒。 • 黏合剂加入量经验：“手握成团、轻压即散”。
增加表面积消耗能量
〈 1%
• 粉碎方法： • 粉碎方法的选择依据：根据物料性质、产品粒度要求、物料的多少和粉碎设备来选择合适的粉碎方法。 • 1.开路粉碎与循环粉碎： • 开路粉碎：物料仅通过一次粉碎机完成粉碎操作： • 循环粉碎：经粉碎机粉碎的物料通过分级设备使粗颗粒重新返回粉碎机反复粉碎的操作。

口服固体制剂车间工艺简介及验证要点

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生产工艺及验证要点
机理：在搅拌桨的作用下使物料混合、翻转、分散甩向器壁后向上运动，并在切割刀的作用下将大块颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨的作用相呼应，使颗粒得到强大的挤压、滚动而形成致密而均匀颗粒。主要影响因素： a.粘合剂的种类、加入量、加入方式； b.原料粉末的粒度，粒度越小，有利于制粒； c.搅拌速度；ｄ.搅拌器的形状和角度、切割刀的位置等。结构特点： a.具有混合和制粒的功能，上有加料口、出气口、水管接口； b.混合操作时处于密闭状态，粉尘飞扬极少； c.转轴的缝隙有气流进行气密封，粉尘无外溢；ｄ.出料口由气动控制，气源压力＞0.5MP。
回风经侧回风口通过回风管吸回循环，与新风混合后经初效、中效、高效过滤器三级过滤后由顶部送入洁净室。初、中效过滤器每季度或运行压差大于或等于初始压差两倍时应更换，高效过滤器出现泄漏时应及时更换，一般5年更换一次，更换后的初、中、高效过滤器作焚烧处理。排风系统排风箱中的高效过滤器每半年更换一次，除尘机组的捕尘袋每年更换一次，作焚烧处理。
颗粒的干燥程度可通过测定含水量进行控制，颗粒应有适宜的含水量，含水量太多，易发生粘冲，太低易发生裂片现象。
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生产工艺及验证要点
验证要点：颗粒水分取样频次：
批次量检测项目水分 1万片 2万片 6万片 10万片 20万以上
干燥后在物料周围取3点，中心取1点
干燥后在物料上、中、下部分别取样
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生产工艺流程图
片剂工艺流程图
外观理化检验
原辅料
品种、数量配制干料外观粒燥水分含量、粒度外观、重量差异、脆碎度、硬度、释放度外观、重量差异、释放度外观、成型打印、密封度十万级洁净区数量、打印填充物、标签 QA审核、评价、放行中控项目

口服液体制剂生产设备的确认

口服液体制剂生产设备的确认一、预确认/设计确认（DQ）药品生产企业从设备的价格、性能及设定的参数方面，参照说明书加以考查，选定供应商。

即设备的设计和选型的确认。

考虑因素有：①设备的性能；②设备的材质；③便于清洗的结构；④设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度等；⑤合格的供应商。

设计确认/预确认的内容：审查技术指标适用性及GMP要求，手机供应商资料，优选供应商。

1.设计选型具有符合国家政策法规，满足药品生产、保证药品生产质量的能力，安全、可靠，易于操作、维修和清洗。

2.性能参数设定符合国家、行业或企业标准，接近并超过国际先进水平或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势，而不是重复开发。

国家纪委下发的淘汰设备目录：例如无净化的热风干燥箱和安瓿拉丝灌封机不允许新上马。

要符合制药机械国家标准、制药机械行业标准。

3.技术文件制定具有完胜的，符合国家标准的，能知道生产制造的技术文件。

（例如说明书、标准操作规程等文件）一、设备的安装确认（IQ）机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料文件化的工作。

主要内容是进行各种检查，以确认设备的安装符合厂商标准、GMP及本公司的技术要求、技术档案归档，相关管理文件制定。

1.检查及登记设备及生产厂商的名称，设备名称、型号，生产商编号及生产日期、公司内部设备编号。

（开箱验收，同时检查设备外观，备品、备件等）2.设备的安装地点及安装状况：检查设备是否使用所安装的环境，并符合药品生产的要求《药品生产质量管理规范》规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别，温度和相对湿度要求，通风和除尘要求，可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性。

口服液体制剂生产设备的安装环境：非最终灭菌的口服液体制剂的配制、滤过、灌封空气洁净度级别最低为10000（C）级；最终灭菌口服液体制剂的暴露工序洁净度级别为（D）级；口服液直接接触药品的包装最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。

3.设备规格标准示范符合设计要求：查看与设备制造商协商制定的设备实物生产的性能确认方案能否满足设计性能参数和相关标准，符合药品生产工艺的条件和最佳运行状态。

药品生产企业口服固体制剂车间GMP检查与验证培训课件

验证人员验证活动
检查重点
验证仪器验证文件
39/50
确认与验证检查重点‐2
• 验证组织是否满足所有验证活动、测试活动的需要 • 通常分为三层管理：
– 验证委员会或验证领导小组 – 验证管理机构，通常设在QA – 验证实施小组：实施验证活动
• 验证人员均具有GMP知识、产品知识和工艺知识并进行了相应确认和验证活动的培训
44/50
第二部分
口服固体制剂车间验证活动要点
45/50
验证工作执行顺序
• 口服固体车间包括的验证工作按种类有：
✓ 公用系统验证：压缩空气系统、空调系统、纯化水系统
✓ 设备类验证：粉碎机、制粒机、压片机、包衣机等
✓ 工艺、清洁验证：品种的工艺验证和清洁验证
46/50
验证工作过程疑点说明 1. 纯化水系统的PQ执行是否需要在空调系统PQ
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公用系统检查重点‐2
空调系统： • 洁净空气的标准 • 空调系统验证 • 空调系统监测规定及相关记录 • 空调系统的清洁、消毒、维护保养规程及相关记录 • 空调系统的风险评估（动态布点、日常监测） • 空调系统的日常监测情况（现场询问）
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QC检查重点‐1
实验室设备：
• 设备、仪器清单 • 验证计划 • 书面的校准和预防性维护程序 • 校准和确认间隔 • 设备标签缺乏或不完善 • 设备记录的保存不当
运行和维护 4. 厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置 5. 生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能 6. 多产品共线问题及有效防止交叉污染的措施
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仓储系统检查重点‐1
1. 仓储系统的进出是有限定的，人员是受权许可的？ 2. 不同状态的物料是否依据状态原则存放？ 3. 为了避免混淆，不同的物料或不同批号的相同物料是否分别存放

第十一章固体制剂单元操作

第十一章固体制剂单元操作第一节粉碎与分级（一）概述粉碎（crushing）：借助机械力或其他方法，将大块物料破碎或碾磨成最快、细粉、甚至超细粉的过程目的：减小粒径，增加物料比表面积意义：1、减小粒径有助于加快药物的溶出与促进吸收2、改善剂型的质量3、有利于制剂中各成分混合均匀4、有利于从天然药材中提取有效成分，改善中药有效成分的溶解度，提高有效成分的提取效率（二）粉碎的原理及过程1、原理：借助外力破坏分子间内聚力2、粉碎的能量消耗1）表面积学说：粉碎需要的能量与表面积增加的能量成正比（最终粉碎）2）体积学说：粉碎消耗的能量与物料粉碎比的对数成正比（（粉碎开始）3）裂缝学说：粉碎需要的能量与裂缝长度成正比（粉碎中间阶段）（三）粉碎方法选用原则：被粉碎物料的性质、产品粒度要求、物料的多少、粉碎设备1、开路粉碎：连续供给粉碎机物料和把已分碎物料拿出的操作特点：操作简单、粒度分散广、适合粗碎和粒度要求不高的粉碎循环粉碎：粉碎后物料通过分级设备使粗粉重新粉碎的操作特点：动力消耗低、粒度分布窄，适合粒度要求高的粉碎2、闭路粉碎：粉碎过程中已到达要求的物料不能及时排出，继续粉碎的操作特点:能量消耗大，适合小规模粉碎自由粉碎：粉碎过程中已达到要求的物料及时排出的操作特点：粉碎效率高，适合连续操作3、单独粉碎：大多数药物都是单独粉碎，氧化性、还原性、刺激性药物必须单独粉碎混合粉碎：两种及以上的物料一块粉碎的操作串研法：一般为含糖量较多的中药粉碎，先将其他药材粉研粗粉后加入黏性药材粉碎成粗粉，干燥后再粉碎串油法：先将药材捣成糊状，后加入其他药材共同粉碎4、干法粉碎：药物经干燥处理（一般为水分低于5%）后粉碎特点：粉尘大湿法粉碎：加入适量液体至药物中研磨粉碎特点：避免粉尘飞扬，减轻某些药物的毒性或刺激性5、低温粉碎：利用物料在低温时脆性增加，韧性与延伸性降低的性质，以提高粉碎效率的方法特点：适合热敏性的药物、软化温度低而易于成饼的药物（四）粉碎设备：1、研钵2、球磨机：球体和总装量为容量的50~60%时效率最好缺点：粉碎效率低、粉碎时间长、转筒和转珠的污染3、冲击式粉碎机：锤击式粉碎机、冲击柱式粉碎机4、振动磨5、流能磨：超级粉碎机6、高压均质机：操作简单，易于大规模生产，粒径分布较窄二、分级（一）概述注意问题：1、过筛时需不断振动，防止物料堵住筛孔2、根据所需药物粒径选择合适型号的筛网3、过筛时保持干燥，若湿度过高会堵住筛网4、筛分时粉层的厚度应适中（二）药筛的种类和规格1、冲眼筛：圆形筛孔，孔坚不易变动2、编织筛：编织而成，，单位面积筛孔多，筛分效率好1、颗粒和筛孔形状：圆柱形颗粒过矩形筛网，不规则形颗粒过圆形筛网2、筛面的开孔率：编织筛的开孔率高于冲眼筛，效率更好3、筛体的运动状态：回转和振动结合最好（四）筛分设备1、摇动筛：小批量2、振动筛：效率高、单位筛面的处理能力大3、气流筛：效率高、产量大、细度精确、无粉尘溢散现象，噪声小、能耗低第二节混合与捏合一、混合（一）机制1、对流混合：指物料中的粒子团从一处转移至另一处产生的总体混合2、剪切混合：由于颗粒间相对运动，物料不断被分割或粉末在剪切面上流动进行的局部混合3、扩散混合：由于粒子的无规则运动，相邻粒子间相互交换位置进行的局部混合一般为多种混合机制共同作用，开始以对流和剪切混合为主，后来扩散作用增加（二）影响因素：物料的性质、设备类型、操作条件（三）混合设备：混合方法：搅拌混合、研磨混合、过筛混合1、容器旋转型混合机：回转型混合机、摇摆式混合机、多方向运动混合机2、容器固定性混合机：搅拌槽式混合机、锥形螺旋混合机二、捏合定义：制软材，系指在固体粉末中加入粘合剂制成具一定塑性的物料的操作意义：便于制粒，利于混合，改善物料的流动性混合压缩成型性第三节制粒定义：将粉状、块状、熔融液、水溶液状态的物料经过加工，制成具有一定形状和大小的颗粒状物的操作意义：改善物料的粉体学性质、提高混合效率、改善含量均匀度要求：1、颗粒是最终产品：流动性好、外形美观、均匀2、颗粒是中间体：流动性好、压缩成型性较好一、干法制粒和设备（一）概述定义：是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后粉碎成颗粒的办法（二）制法1、压片法：利用大压力降物料制成直径为20~50mm、厚度为5~10mm的胚片，然后破碎成一定大小的颗粒，将颗粒与崩解剂、润滑剂混合利用压片机压片特点：使物料免收湿润及温度的影、所得颗粒密度高；产量小、生产效率低、工艺可控性差、产生大量粉尘2、滚压法：粉末被两个旋转方向相反的滚筒压制，光滑滚筒将物料压成片状，有凹槽或刻痕的将物料压成条状特点：生产能力大、工艺可操控性强，润滑剂使用量小二、湿法制粒及设备（一）概述定义：是指物料加入润湿剂或液态黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚集一起而制备颗粒的办法优点：制成颗粒流动性好、圆整度高、外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好、热稳定性好（二）机制1、附着力和黏附力2、界面作用力：饱和度：液体所占颗粒空隙与总空隙之比，小于等于0.3时呈钟摆状；在0.3~0.8之间，索带状；大于0.8，毛细管状；大于等于1，混悬状3、固体桥4、引力5、机械镶嵌（三）制粒方法和设备1、剪切制粒：药物粉末和辅料一起放入剪切制粒机内，搅拌混合均匀后加入黏合剂搅拌而制粒特点：制粒更简单、操作性强1）高速剪切制粒：适合缓释和控释，高黏性物料制粒2）低速剪切制粒2、转动制粒3、流化制粒：一步制粒法，容器自上而下的气流使粉末悬浮，喷洒黏合剂溶液使粉末成粒4、喷雾制粒：将物料溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流作用下使雾滴水分迅速蒸发获得干燥细颗粒特点：1）由液体原料直接得到细颗粒2）物料受热时间短，适合热敏性药物3）制得多为中空粒子，流动性、溶解性好5、其他制粒法：1）熔融制粒：适合对水敏感的物料，一步制粒无需干燥2）液相中析晶制粒第四节干燥一、概念定义：利用热能或其他适宜方法除去湿物料中的溶剂而获得干燥固体产品的操作过程目的：使物料便于加工、运输、贮藏和使用；办证药品的质量和提高药物的稳定性改善粉体的流动性和填充性二、干燥原理和影响因素（一）干燥原理：热量的传递和质量的传递同时进行（二）物料中水分的性质1、平衡水分和自由水分平衡水分：干燥去除不掉的水分自由水分：物料中大于平衡水分的游离水分2、结合水分：以物理化学方式与物料结合，干燥速度缓慢非结合水：以机械方式与物料结合，干燥速度快（三）影响干燥的因素恒温干燥阶段加快干燥措施：1、提高传热和传质的推动力2、改善物料和空气的接触情况，提高空气流速，减少传热和传质的阻力降速干燥阶段降速干燥阶段加快干燥措施：1、提高物料温度2、改善物料分散度，以促进内部水分向表面扩散三、干燥方法和技术（一）方法按操作方式分：间歇式和连续式按操作压力分：常压式和真空式按加热方式分：对流干燥、热传导干燥、辐射干燥、介电加热干燥（二）技术1、流化干燥：适合难以干燥、水分要求低和热敏感物料干燥2、喷雾干燥：蒸发面积大、干燥时间短3、微波干燥：加热迅速、均匀、干燥速度快、热穿透能力强、热效率高成本高，对某些物料稳定性有影响4、冷冻干燥：生物大分子、水中不稳定和热敏性药物。

制药工艺设备介绍及确认

制药工艺设备介绍及确认确认是证明设备/系统设计符合预期要求，安装正确、运行正常、实际运行性能能够达到预期结果并有文件证明的一系列活动。

工艺设备的确认生命周期符合设备类系统验证生命周期的一般原则，参见本书1.2节内容，本节将结合不同产品类型生产工艺，介绍工艺设备原理和确认要点。

原料药工艺设备原料药是制剂生产的物质基础，原料药必须通过进一步加工制成适合于服用的药物制剂，才成为药品。

原料药品种众多，其生产方法各不相同，有全合成法，有发酵法兼用提炼技术，有合成法兼用生物技术，有发酵产品再进行化学加工，也有主要采用分离提纯方法。

原料药生产过程中使用到的主要设备包括以下几类。

(1)罐类发酵罐、反应罐、萃取罐、结晶罐、储罐、高位计量罐等通常用于合成反应、发酵、提取、结晶、计量与物料储存的设备。

①发酵罐多数用于抗生素生产，大型者容积可达100m3以上。

部分生物化学反应过程，也采用类似装置但规模较小。

对发酵罐来说，其主要任务是完成培养发酵，菌种要经实验室斜面、摇瓶培养后逐步经种子罐、中罐再移种至发酵罐。

因此要求在接种以前先对罐中的培养液进行灭菌并冷却至培养温度；同时用经除菌的压缩空气保压；再将种子在无菌条件下输入种子罐，经在种子罐培养结束再逐级移种扩大。

在接种及移种过程中，要事先对所经过的管道配置蒸汽灭菌的设施，包括蒸汽引入及原管道中存留空气排出的设施。

对大容积发酵罐的培养液灭菌，常采用连续灭菌法处理。

培养液配料搅匀以后，用泵送入连续灭菌器，经过规定温度、压力及停留时间以后，进入已经灭菌的发酵罐中。

其温度、压力及停留时间应严格控制，并经灭菌验证。

机械搅拌轴的轴封，不得采用填料密封。

因为密封填料没有彻底灭菌的条件，而且被磨损的填料，有可能落入发酵罐中引起污染。

采用机械密封也应注意对搅拌系统进行平衡校正，尽量减少轴的晃动。

密封面也应有补偿装置来消除因晃动引起的密封面受压不均而造成泄漏。

②反应罐在合成药物的生产中使用的化学反应装置。

药剂学第十一章固体制剂

第十一章固体制剂-1（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）习题部分一、概念与名词解释1．散剂：2．粉碎：3．临界相对湿度：4．颗粒剂：5．泡腾片：6．湿法制粒：7．干法制粒压片：8．崩解迟缓：9．片剂含量均匀度：10．稀释剂：11．崩解剂：12．湿润剂：13．缓释片或控释片；14．舌下片：二、判断题(正确的划A，错误的打B)1．片剂制备过程中都必须将药物制成颗粒才能打片。

( )2．含油类药物压片时应加吸收剂，如淀粉、糖粉等。

( )3．片剂的稀释剂是用来增加体积和片重。

( )4．丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅳ号均为理想的肠溶薄膜衣材料。

( )5．片剂中最常见的是模印片。

( )6．片剂加入表面活性剂后，均可改善其润湿性。

加快其崩解。

( )7．推片力是考察润滑的主要参数，推片力大，则说明润滑性差。

( )8．咀嚼片常用甘露醇作为稀释剂，通常情况下不加崩解剂。

( )9．片剂制备必须具备的三个条件是流动性、压缩成型性、良好的崩解性。

( )10．片剂包糖衣的步骤：包粉衣层、包糖衣层、包有色衣层、打光。

( )三、填空题1．一般散剂中药物，除另有规定外，均应粉碎后通过号筛，儿科或外科用散剂应通过号筛，眼用散应全部通过号筛。

2．散剂制备的混合过程中，当两组分比例量相差悬殊时，应采用混合法。

3．分散片的主要特点是，分散片与泡腾片处方组成的主要区别。

4．片剂制备方法有、、。

5．片剂的四种基本辅料是、、、。

6．包衣方法分为、、。

7．片剂制软材时对软材的质量要求是。

8．制备片剂时制颗粒的目的有、、、、、。

9．经典的湿法制粒压片法的工艺流程为。

10．干法制粒有压片法和二种。

11．直接压片的优点有、、、。

12．全粉末压片时解决粉末流动性差的措施有、等。

13．压片过程的三要素为、、。

14．可用于粉末直接压片的优良辅料有、、、等。

15．淀粉可作片剂的、、。

16．不用检查崩解时限的片剂有、、、等。

17．片剂的优点、、、等。

18．片剂四用测定仪可测定、、、。

7-第十一章固体制剂-2

在混合过程中为了满足混合样品中各成分含量的均匀分布，尽量减少各成分的粒度。因此医药品的混合操作以微细粉体为主要对象。

图1 中（a）表示完全分离状态；（b）完全混合的规则排列；（c）表示随机混合状态，而实际混合过程中完全混合几乎办不到。
2、混合度的表示方法混合度是混合过程中物料混合均匀程度的指标。固体间的混合不能达到完全的均匀排列，只能达到宏观的均匀性，因此常常用统计分析的方法。以统计分析的混合限度作为完全混合状态，并以此为基准表示实际的混合程度。混合度是表示物料混合均匀程度的指标。能有效地反映混合物的均匀程度，常以统计学方法考虑的完全混合状态为基准求得。大小介于0~1之间。
（三）捏合设备
带式搅拌混合机立式搅拌混合机，可用于捏合和混合、乳化

三、制粒

制粒是将粉状、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物的操作。制粒的目的：1.改善流动性；2.防止各混合成分的离析；3.防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；4.调整堆密度，改善溶解性；5.改善片剂生产中压力的均匀传递。颗粒时最终产品，流动性要好，外形美观、均匀；颗粒是中间体，流动性要好，压缩成形性要好。
（3）冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。锤击式粉碎机
冲击柱式粉碎机
（4）流能磨亦称气流粉碎机，系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用。

流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。 “微粉机”之称。

2. 粉碎机制
粉碎过程主要是靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的——被粉碎的物料