缬沙坦粗品合成第一工序 甲酯

沙库巴曲缬沙坦合成工艺
沙库巴曲缬沙坦是一种常用的抗高血压药物，其合成工艺经过多年的研究和改进，已经取得了重要的进展。

下面将介绍一种常见的沙库巴曲缬沙坦合成工艺。

首先，合成沙库巴曲缬沙坦的前体化合物是一种称为酐的物质。

该酐通过与一种活性试剂反应，发生酰化反应，生成酯化物。

这一步骤是整个合成工艺的核心步骤之一。

接下来，通过加热和溶剂萃取等步骤，将酯化物中的杂质去除，使得产物的纯度得到提高。

这一步骤需要进行多次反复，以确保产物的纯度能够满足药物合格标准。

然后，将纯化后的酯化物与一种碱反应，进行酯水解反应。

这一步骤将酯化物中的酯基转化为酸基，并与碱中的阳离子形成盐。

通过晶体分离和溶剂萃取，可以得到纯净的酸盐产物。

最后，通过与一种特定的酸反应，将酸盐产物中的酸基转化为沙库巴曲缬沙坦的活性部分。

这一步骤需要进行加热和溶剂萃取等操作，以提高产物的纯度。

整个合成工艺中，控制反应的温度、反应时间、溶剂的选择等因素十分重要。

合理的反应条件可以提高产物的收率和纯度，并减少副反应的发生。

此外，反应设备的选择和操作技术的熟练程度也对合成工艺的成功起到关键作用。

总之，沙库巴曲缬沙坦的合成工艺是一个复杂而严谨的过程。

通过多次反复的反应、纯化和分离步骤，最终可以得到纯净的沙库巴曲缬沙坦产品。

这一工艺的成功应用，为高血压患者提供了一种安全、有效的治疗选择。

化学试剂,2009,31(4),303～304抗高血压药缬沙坦的新合成方法邹江,杨琰,鲁峰,王文峰3(北京赛科药业有限责任公司,北京　101111)摘要:以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯,然后经过脱三苯甲基保护、酰化、水解得到标题化合物,总收率4918%。

关键词:缬沙坦;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;合成中图分类号:O626.2 文献标识码:A 文章编号:025823283(2009)0420303202收稿日期:2008206217作者简介:邹江(19792),男,山东人,硕士,研究方向为原料药及医药中间体。

缬沙坦(Valsartan ,1),化学名:N 2(12氧戊基)2N 2[42[22(1H 2四唑252基)苯基]苄基]2L 2缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ的1型(AT 1)受体拮抗剂,具有全新的降压机制,降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好;作用部位确切,降压起效温和,对心率和细胞组织影响极小,长期用药对心肾功能有较好的保护作用。

文献[123]报道的关于缬沙坦的合成方法主要有:1)以4′2甲基222氰基联苯为原料,经过溴化、水解、氧化合成4′2甲酰基222氰基联苯,与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合后还原得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化后得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2N 2戊酰基2L 2缬氨酸苄酯,然后与三丁基叠氮化锡反应成四氮唑环,最后由催化氢解得到缬沙坦;2)4′2溴甲基222氰基联苯与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐反应得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化、氢解、环合后制得缬沙坦;3)4′2溴甲基222氰基联苯L 2缬氨酸甲酯盐酸盐缩合得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2(L )2缬氨酸甲酯,戊酰化得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2N 2戊酰基2(L )2缬氨酸甲酯,与三丁基叠氮化锡反应得到四氮唑物,经水解后得到缬沙坦。

缬沙坦生产工艺缬沙坦是一种抗高血压药物，它通过抑制血管紧张素Ⅱ从而达到降血压的作用。

缬沙坦的生产工艺主要包括原料药的合成和制剂的制备两个部分。

原料药的合成主要包括以下步骤：1. 原料准备：将对甲苯磺酰胺、对甲苯磺酰氯、间甲氧基乙基氯化铵、尿素、氯乙酸以及其他辅助原料按照一定的配比准备好。

2. 中间体的合成：将对甲苯磺酰胺与对甲苯磺酰氯在一定的温度和时间下反应，生成4-氯-1-[(2-cyanoethoxy)carbonyl]benzene（合成中间体1）。

3. 改性反应：将合成中间体1与间甲氧基乙基氯化铵在一定的温度和时间下反应，生成2-n-丙氧基-4-氯-1-[(2-cyanoethoxy)carbonyl]benzene（合成中间体2）。

4. 氨解反应：将合成中间体2与尿素在一定的温度和时间下反应，生成[(3-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-methyl]carbonyl]-L-valine。

5. 氯乙酸化反应：将[(3-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl]carbonyl]-L-valine与氯乙酸在一定的温度和时间下反应，生成缬沙坦的最终产物。

制剂的制备主要包括以下步骤：1. 原料药的提取：将缬沙坦原料药与其他辅助原料按照一定的比例混合，并用适当的溶剂进行提取。

2. 溶液的制备：将提取得到的原料药溶解在适当的溶剂中，并加入一定的辅料和稳定剂。

3. 调整溶液的酸碱度：根据药物的特性，通过添加酸或碱来调整溶液的酸碱度。

4. 混合均匀：将调整好酸碱度的溶液进行混合，并通过搅拌或者其他方法使其均匀混合。

5. 过滤：将混合好的溶液经过过滤以去除杂质和固体颗粒。

6. 填充和封闭：将过滤好的溶液填充到合适的药用容器中，并进行封闭以防止外界污染。

7. 包装和贮存：对填充好的药品进行包装，以便于运输和贮存。

以上就是缬沙坦的生产工艺的主要步骤，通过这些步骤可以生产出高质量的缬沙坦原料药和制剂。

缬沙坦生产工艺姓名：谢青松学号：11110020128一、概述（1）化学结构与临床应用缬沙坦的化学名称为N-（1-戊酰基)-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]苄基]-L-缬氨酸，英文化学名称为3-Methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-（2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]-butanoic acid，化学结构如左下图所示。

缬沙坦适用于各类轻至中度高血压，本品为一新型抗高血压药.是非肽血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂避免了钙拮抗剂和ACEI的不良反应.疗效显著,耐受性好(2) 研发历史缴沙坦是第一个不含咪哩环的非肤类血管紧张素II受体拮抗剂，是瑞士诺华公司开发成功的产品，1896年12月获得美国FDA批准，首先在德国上市，商品名“代文”，复方制剂是氢氯唾凑+缘沙坦，1997年1}月获准上市，2a}2年专利保护期满。

沙坦类抗高血压药物是90年代出现的新的抗高血压药物，又称血管紧张素I I受体AT1拮抗剂。

洛沙坦是第一个口服有效的Ang II受体拮抗剂，它的降压作用要通过肝脏代谢成羧酸代谢物EXP3174来发挥。

缬沙坦是第二个沙坦类药物，疗效肯定，安全性好，耐受性高。

根据国际权威机构Datamonitor 公司的心血管分析家ChristineHollidge预测:到2007年，抗高血压药物市场价值将超过520亿关元，其中缬沙坦将产生39. 61亿美元的销售额。

市场前景广阔，极具开发价值。

二、工艺原理与合成路线以邻甲氧基苯甲酸为原料经酰氯化和2-甲基-2-氨基一丙醇缩合，再在氯化亚砜中环合制得恶唑啉。

再经格氏反应、水解、溴化制得4-溴甲基-2’-氰基联苯，与L一缬氨酸苄酯〔或甲酯)缩合，戊酰化，与叠氮三丁基锡环合成四氮唑，最后脱苄酯制得缬沙坦。

共九步反应，粗品收率25. 4 %。

合成路线如下图所示。

三、工艺过程与控制1、2’一氰基一4一甲基联苯合成方法(1) 在250mL四颈烧瓶中加三苯基氯化镍和250mLTHF、邻氯苯腈，通入氮气,搅拌，升温至45-49℃，滴加19. 80%对氯甲苯格氏试剂四氢呋喃溶液71mL,滴加完，保温反应2小时，冷却过滤，滤液中加入100ml,乙酸乙酯和2N HCl 100ml水解，分出水层，有机层分别用100mlX2水、2N NaOH 100mL X4 ,饱和盐水100ml. X 1洗，加入适量无水Na2SO4干燥过夜。

一种高纯度的缬沙坦甲酯晶体的生产工艺一种高纯度的缬沙坦甲酯晶体的生产工艺引言缬沙坦甲酯是一种广泛应用于高血压治疗的药物。

本文将介绍一种生产高纯度缬沙坦甲酯晶体的工艺，以确保其药效和质量。

工艺步骤1.原料采购–购买高纯度的缬沙坦甲酯原料，确保原料的质量和纯度。

–确保原材料供应商具备合理的质量保证体系。

2.溶剂制备–使用高纯度溶剂，如无水乙醇或无水甲醇。

–溶剂应通过严格的质量检测，确保其无杂质。

3.晶体生长–将原料溶解在溶剂中，调整溶解度和浓度。

–使用搅拌器或加热操作，以加速晶体生长过程。

–控制温度、压力和搅拌速度，确保晶体的生长质量和速度。

4.结晶和分离–使用滤纸或其它合适的分离方法，将晶体和溶剂分离。

–对分离的晶体进行洗涤，去除残留的溶剂和杂质。

–对分离的液体进行再结晶，以提高晶体的纯度和质量。

5.干燥和粉碎–使用适当的干燥方法，将晶体中的水分去除。

–对干燥后的晶体进行粉碎，以获得所需的颗粒度。

6.质量检测–对生产得到的缬沙坦甲酯晶体进行质量检测。

–使用各种分析方法，如红外光谱、质谱等，检测晶体的纯度和结构。

–通过对检测结果的分析，确定生产工艺的成功与否。

结论通过本工艺的步骤，我们可以生产出高纯度的缬沙坦甲酯晶体，以提供给广大患者和医疗机构使用。

这种工艺保证了药物的质量和效果，有助于提高治疗效果和降低副作用。

我们将继续努力改进和完善该工艺，以满足市场的需求和临床的需求。

以上是一种高纯度的缬沙坦甲酯晶体的生产工艺，希望对相关领域的研究者和从业者有所帮助。

工艺优势•高纯度：本工艺采用高纯度原料和溶剂，确保了缬沙坦甲酯晶体的高纯度和纯净性。

•高效性：通过控制温度、压力和搅拌速度等参数，可以加速晶体生长的速度，提高生产效率。

•质量可控：通过质量检测手段，对生产得到的晶体进行全面的检测和分析，确保质量可控。

•可持续性：在工艺中使用的溶剂可循环利用，减少环境污染。

•可扩展性：该工艺可以根据生产需求进行扩展和调整，以满足不同规模的生产需求。

缬沙坦半成品生产工艺投料前检查确保合成系统、管道系统、放空系统、尾气吸收系统运行正常。

生产过程中的尾气经放空总管去尾气吸收塔吸收处理。

反应原理及工艺流程简述（1）甲酯缩合工序L-缬氨酸与氯化亚砜反应生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐，L-缬氨酸甲酯盐酸盐与溴代沙坦联苯反应生成N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。

从人孔向甲酯反应釜R401中投入L-缬氨酸，真空抽入一定量的甲醇，夹套通入冰盐水降温至20℃以下，从高位槽经流量计向釜内滴加入氯化亚砜。

约2小时滴完，滴加结束，夹套通入蒸汽升温至80℃回流反应5小时生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐。

反应结束，打开真空阀，压力保持在-0.09MPa减压蒸馏，蒸馏出来的甲醇冷凝后进入甲醇接收罐回收再利用。

向釜内加入饮用水制成水溶液备用。

预先向缩合反应釜R402中加入饮用水，从人孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，真空抽入一定量的醋酸乙酯，然后真空抽入上述甲酯反应釜中的备用水溶液，夹套通入蒸汽加热升温至40℃反应4小时。

反应结束，静置半小时分层，从高位槽经流量计向釜内滴加盐酸，边滴加边搅拌2小时成盐，然后将物料通离心机离心甩料，滤饼烘干得缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。

（2）粗品工序N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐与特戊酰氯反应生成N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯，N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯再与叠氮钠和三乙胺反应生成N-（1-戊酰基）-N-【4-【2-（1H-四氮唑-5-基）苯基】苄基】-L-缬氨酸（缬氨酸）向戊酰化反应釜R403中真空抽入一定量甲苯、加入经计量的饮用水，从人孔投入缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐和碳酸钠，搅拌溶解，然后从高位槽向釜内缓慢滴加特戊酰氯，保持温度在60℃以下，1小时滴完后继续反应2小时。

缬沙坦的合成
任洪发
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2011(38)6
【摘要】以N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,与N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯反应制得3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯,然后经过脱三苯基保护、水解反应得到缬沙坦,总收率52%.该工艺具有路线短、收率高、成本低等优点,适于工业化生产.
【总页数】2页(P88,80)
【作者】任洪发
【作者单位】广东肇庆星湖生物科技股份有限公司,广东,肇庆,526070
【正文语种】中文
【中图分类】X5
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年产200吨颉沙坦合成车间的工艺设计以年产200吨颉沙坦合成车间的工艺设计为标题，本文将详细介绍该车间的工艺设计方案。

一、工艺流程设计颉沙坦是一种常用的高血压治疗药物，其合成过程需要经历多个步骤。

在年产200吨的车间中，工艺流程应该经过仔细设计，确保生产效率和产品质量。

需要准备原料。

颉沙坦的主要原料是苯甲酸乙酯和4-氨基苯甲酸乙酯。

这些原料需要经过精确的称量和配比，以确保在合成过程中的准确性和稳定性。

进行酯化反应。

将苯甲酸乙酯和4-氨基苯甲酸乙酯放入反应釜中，加入适量的溶剂，在一定温度和压力下进行酯化反应。

反应时间和温度的控制非常重要，以确保反应的充分和产物的纯度。

接下来，进行水解反应。

将酯化反应得到的产物与酸或碱反应，断裂酯键，生成颉沙坦的中间体。

水解反应需要在适当的温度和PH 值下进行，以确保反应的高效和产物的纯度。

然后，进行中和和结晶。

将水解反应得到的中间体与酸中和，使其转化为盐酸盐。

然后通过结晶过程，从溶液中获得纯净的颉沙坦晶体。

进行干燥和包装。

将颉沙坦晶体进行干燥，去除水分，并通过适当的包装方式，将其装入合适的容器中，以便储存和运输。

二、工艺参数设计工艺参数的设计对于确保产品质量和生产效率至关重要。

在颉沙坦合成车间中，以下参数需要仔细设计和控制：1. 温度：在酯化反应、水解反应、结晶等关键步骤中，温度的控制非常重要。

过高或过低的温度都会对反应速率和产物纯度产生不利影响。

2. 压力：在酯化反应中，适当的压力可以促进反应的进行，但过高的压力可能会引起安全风险。

因此，需要根据具体情况进行合理的压力控制。

3. PH值：水解反应中，PH值的控制对于产物纯度至关重要。

需要通过适量的酸或碱来调节反应体系的酸碱度。

4. 反应时间：不同步骤的反应时间需要根据实际情况进行合理的设定。

过短的反应时间可能导致反应不完全，而过长的反应时间则会影响生产效率。

5. 搅拌速度：在液相反应中，搅拌速度对于反应的均匀性和速率有重要影响。

抗高血压药缬沙坦合成工艺改进摘要：缬沙坦是一种抗高血压药物，属于抑制素拮抗剂类，通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ受体，扩张血管，降低血压。

它还在心力衰竭治疗中发挥作用，并对肾功能和心血管系统有保护效果。

药物化学性质包括分子结构和理化性质，如白色结晶状固体和低水溶解度。

了解这些性质有助于深入理解药物的行为和作用机制。

缬沙坦是一种广泛应用于抗高血压的药物，通过特异性阻断紧张素Ⅱ受体实现血压的调节。

本文介绍了缬沙坦的药理作用、应用领域以及化学性质，旨在提供对该药物全面的了解，为其合理使用和研究提供基础。

关键词：抗高血压药；缬沙坦；合成缬沙坦是一种常用的抗高血压药物，属于抑制素拮抗剂药物类别。

它的作用机制主要是通过选择性地阻断血管紧张素Ⅱ受体，从而减轻血管收缩和降低血压。

缬沙坦主要用于治疗高血压，也可用于心力衰竭患者的治疗。

通过干扰紧张素Ⅱ受体的结合，缬沙坦能够阻止紧张素Ⅱ对血管收缩的影响，有助于扩张血管，降低血压。

此外，它还对肾功能有保护作用，减轻心脏负担，对心血管系统有一定的保护效果。

通常，缬沙坦是口服药物，患者应按医生的建议定期服用。

剂量的调整通常根据患者的具体情况和治疗反应来进行。

缬沙坦的化学名为(S)-3-methyl-2-[N-({4-[2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methyl)pentanamido]butanoic acid。

它是一种非肽类抑制素拮抗剂，属于噻二唑酮化合物。

这类化合物在药理学上被广泛应用于调节血压和心血管系统。

分子式为C24H29N5O3，其分子结构中包含一个噻二唑环和一个螺旋环。

这两个结构单元的存在赋予了缬沙坦抑制素拮抗的特异性，使其能够选择性地与血管紧张素Ⅱ受体结合。

缬沙坦的理化性质包括固体状态下为白色至类白色结晶，熔点约为约190-191摄氏度。

它在水中的溶解度较低，通常更容易在有机溶剂中溶解，如二甲基亚砜和乙腈。

这些化学性质不仅影响了药物的制备和稳定性，也对其在体内的吸收和代谢产生影响。