Th17细胞与人类肿瘤的关系研究进展

Th17细胞及其相关细胞因子与多发性骨髓瘤发病关
系的研究的开题报告
一、研究背景
多发性骨髓瘤是一种恶性肿瘤，主要发生于骨髓系统，其发病率逐年上升。

目前对该疾病的发病机制尚未完全清楚，但越来越多的证据表明免疫调节紊乱在其发生发展中起到重要作用。

其中，Th17细胞及其相关细胞因子在多发性骨髓瘤的免疫调节中扮演关键角色，但其具体作用机制尚需深入研究。

二、研究目的
本研究旨在探讨Th17细胞及其相关细胞因子在多发性骨髓瘤发生中的作用机制，为该疾病的临床治疗提供理论依据。

三、研究内容和方法
1. 搜集多发性骨髓瘤患者及健康对照者的外周血样本，检测其Th17细胞及其相关细胞因子表达水平。

2. 构建多发性骨髓瘤小鼠模型，检测其Th17细胞及其相关细胞因子表达水平，以及疾病进展情况。

3. 采用免疫组化等方法，检测多发性骨髓瘤患者组织及小鼠模型骨髓细胞中Th17细胞的分布及其细胞因子的表达。

4. 建立多发性骨髓瘤Th17细胞相关细胞因子的体外培养模型，研究其对免疫细胞互作的影响。

四、研究意义
本研究将深入挖掘Th17细胞及其相关细胞因子在多发性骨髓瘤发生中的作用机制，有助于揭示多发性骨髓瘤免疫失衡的本质，为寻找针对
该疾病的新靶点提供理论依据和技术支持。

同时，本研究可能有助于探索新型治疗策略，提高多发性骨髓瘤的治疗效果。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.022.013基金项目:上海市卫生局科技基金(20114307);复旦大学青年骨干科研启动基金(11L -34)作者单位:200240复旦大学附属上海市第五人民医院呼吸内科通信作者:揭志军,E m a i l :j i e z jl x h @g m a i l .c o m T h 17在肺癌微环境中作用的研究进展何燕超 冯净净 揭志军ʌ摘要ɔ 辅助性T 细胞17(T h 17)是一种不同于T h 1/T h 2的C D 4+T 细胞,它们具有不同的分化和调节机制,并特异性地分泌I L -17A (也称为I L -17)和I L -17F 等细胞因子㊂许多研究发现T h 17细胞及其分泌的细胞因子主要介导炎性反应㊁自身免疫性疾病和变态反应等疾病的发生和发展㊂然而,最近一些研究发现T h 17细胞在肿瘤免疫中也起重要的作用㊂本文对T h 17在肿瘤免疫中的作用及其与肺癌关系的研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ T h 17细胞;白介素17;肿瘤;肺癌P r o g r e s s o n r o l e o fT h 17i n l u n g c a n c e r H EY a n -c h a o ,F E N GJ i n g -j i n g ,J I EZ h i -j u n .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h eF i f t hP e o p l e sH o s p i t a l o f S h a n g h a i ,F u d a nU n i v e r s i t y ,S h a n g h a i 200240,C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r :J I EZ h i -j u n ,E m a i l :j i e z jl x h @g m a i l .c o r n ʌA b s t r a c t ɔ T h 17c e l l sh a v e b e e n d e f i n e d a s d i s t i n c t C D 4+Ts u b s e t s f r o m T h 1a n dT h 2c e l l s ,o n t h eb a s i s o ft h e i r p a t t e r n o fd i f f e r e n t i a t i o n a n d r e gu l a t i o n .T h 17c e l l sa r ec h a r a c t e r i z e d a s p r e f e r e n t i a l p r o d u c e r s o fi n t e r l e u k i n -17A (I L -17A )(a l s o k n o w na sI L -17)a n dI L -17F .I nt h e p a s tf e w y e a r s ,r e s e a r c h e s f o u n dt h a tT h 17c e l l sa n dt h e i rc y t o k i n e s p l a y e dr o l e si ni n f l a mm a t i o n ,a u t o i mm u n i t y ,a n d a l l e r g i c r e a c t i o n s .H o w e v e r ,i t h a sb e e n r e c e n t l y f o u n d t h a tT h 17c e l l s p l a y i m po r t a n t r o l e s i n t h e t u m o r i mm u n i t y .T h i sr e v i e w s u mm a r i z e sr e s e a r c h p r o g r e s s o n r o l e o f T h 17i nt u m o ri mm u n i t y a n di t s r e l a t i o n s h i p w i t h l u n g ca n c e r .ʌK e y w o r d s ɔ T h 17c e l l s ;I n t e r l e u k i n -17;T u m o r ;L u n g c a n c e r T h 细胞可分化为T h 1㊁T h 2㊁T r e g 三类细胞,分别分泌不同的细胞因子,T h 1和T h 2在细胞和体液免疫中发挥作用,T r e g 对免疫应答起调节作用㊂T h 1/T h 2失衡被认为是许多疾病产生和发展的重要因素㊂随着对T 细胞研究的深入,发现T h 1/T h 2失衡并不能解释所有的疾病,继而发现机体存在一种新型的不同于传统型的辅助性T 细胞 T h 17细胞,该细胞是由T 细胞前体分化而来,具有独立的分化和发育调节机制,并特异性地分泌白介素17(I L -17)细胞因子㊂T h 17细胞介导炎性反应,参与自身免疫性疾病㊁微生物感染和移植物抗宿主等疾病的发生和发展,决定疾病的转归和预后,是近年来免疫学研究中的一个热点㊂目前,T h 17细胞的相关研究已经取得了很大进展,但仍存在很多问题,如在肿瘤微环境中的作用仍有不同观点㊂本文对T h 17在肿瘤微环境中的作用及其与肺癌发生发展关系的研究进展作一综述,为研究肺癌的发病机理㊁肺癌的特异性治疗提供新的思路㊂1 T h 17细胞的简介1.1 T h 17细胞的发现 H a r r i n g t o n 等在实验性自身免疫性脑脊髓炎(e x pe r i m e n t a la u t o i mm u n e e n c e p h a l o m ye l i t i s ,E A E )的研究中发现,在模型小鼠的中枢神经系统存在可产生I L -17的C D 4+T 细胞的浸润,将此种细胞移植到健康小鼠体内可导致严重的E A E ,进行抗I L -17治疗后可在一定程度上缓解小鼠的自身免疫性炎症反应[1]㊂继而,发现该类T 细胞可由I L -23诱导分化,并且不分泌T h 1和T h 2的细胞因子㊂在2005年将此类新型的T 细胞命名为T h 17细胞㊂1.2 T h 17细胞的分化 初始C D 4+T 细胞识别MH C -Ⅱ-抗原肽复合物,由共刺激信号共同作用后活化,在不同的条件下可分化成不同的T h 细胞亚群,执行不同的生物学功能㊂T h 1和T h 2细胞的分化依赖其各自的效应细胞因子γ-干扰素㊃2371㊃国际呼吸杂志2013年11月第33卷第22期 I n t JR e s pi r ,N o v e m b e r 2013,V o l .33,N o .22(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ)和I L-4㊂与此相反,T h17细胞的分化却不需要I L-17㊂V e l d h o e n等[2]研究发现必须在转化生长因子β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)和I L-6同时存在的情况下,经由信号传导因子及转录激活因子3(s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3,S T A T3)通路活化T h17细胞的特异性转录因子R O R-γt,活化的C D4+T细胞向T h17细胞分化㊂然而,这一观点存在争议㊂D a s等[3]发现在S T A T6-/-T-b e t-/-的小鼠模型中I L-6足以诱导T h17的产生㊂这些都是小鼠实验,人类T h17细胞是否也是如此呢?V o l p e等[4]和Y a n g等[5]就坚持T G F-β是人类T h17细胞分化的必要条件㊂I L-12家族成员I L-23能够促进T h17细胞的扩增和维持,但是在体外,单独的I L-23不能诱导T h17的分化,只能作用于记忆C D4+T细胞,产生I L-17[6]㊂除了上述促进T h17细胞分化发育的因子外,T h1和T h2型细胞因子,如I F N-γ㊁I L-4及其特异性转录因子T-b e t㊁G A T A3等能抑制T h17细胞分化发育[7]㊂C h e n等[8]在小鼠的弓形虫感染模型中抑制I L-27的表达,发现中枢神经系统感染更严重并且T h17细胞表达更高,可能是I L-27主要激活S T A T1通路进而抑制S T A T3通路来抑制T h17的表达㊂1.3T h17/I L-17A的功能现有的研究发现, T h17/I L-17A参与了E A E㊁克罗恩病㊁胶原诱导的关节炎㊁多发性硬化等多种疾病的发展进程[9]㊂T h17/I L-17A在感染模型中也发挥重要作用,在大多数细菌和真菌感染中(如肺炎克雷伯菌㊁结核分枝杆菌㊁伊氏肺孢子菌等),I L-17A能够降低菌群负荷量,从而起到保护作用㊂然而,在某些感染模型中(如脆弱类杆菌㊁铜绿假单胞菌㊁烟曲霉等),I L-17A 能使病情趋于恶化[10-11]㊂2T h17和肿瘤发生发展的关系肿瘤是当今社会威胁人类最主要的疾病之一,而早在20世纪就有研究证明感染和侵袭性炎症可能是肿瘤发生的重要因素㊂机体内的T h细胞对恶性肿瘤会有主动免疫的效应,我们已知的是通过T h1细胞分泌的I F N-γ活化细胞毒性T细胞分化,产生特异性的杀伤作用㊂近几年有不少研究显示T h17在肿瘤微环境中高表达,并且其特异性分泌的I L-17A也高表达,但其具体功能尚未明确㊂2.1 T h17促肿瘤作用 T h17/I L-17A促肿瘤作用目前的观点表现在一方面它作用于血管内皮细胞促进血管生成,另一方面它能促进上皮细胞和基质细胞生长分化并且抑制肿瘤细胞凋亡㊂在动物实验中,N u m a s a k i等[12]发现与对照相比,含有I L-17的肿瘤具有明显高密度的血管, I L-17会诱导小鼠角膜新生血管形成;另外C D4+T 细胞的血管生成活力被I L-17的抗体显著抑制㊂而且I L-17能上调多种促血管生成因子的表达,如血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)㊁T G F-β㊁前列腺素E2和I L-6㊂V E G F能明显促进炎症反应,促进成纤维细胞诱导肿瘤中新血管的形成㊂T G F-β通过增加V E G F受体上调内皮细胞对V E G F的敏感性㊂前列腺素E2和I L-6促进成纤维细胞间黏附分子-1的表达,发挥促进血管发生的能力㊂I L-17也刺激I L-8的产生, I L-8信号通路能促进内皮细胞的血管生成㊁内皮细胞的增殖和存活㊁癌细胞的转移和肿瘤部位中性粒细胞的浸润㊂N a m等[13]在乳腺癌和结肠癌的小鼠模型中发现T G F-β可使I L-17增加,I L-17促进肿瘤生长,同时抑制肿瘤细胞的凋亡㊂在临床试验中,W a n g等[14]研究发现,在黑色素瘤细胞及肿瘤间质细胞表达I L-17R,而I L-17主要是由T h17分泌,它在刺激以上细胞生长的同时也诱导产生I L-6,通过肿瘤细胞及其间质细胞的S T A T3信号途径,促进血管生成基因的表达,提高这些细胞抗凋亡㊂K u a n g等[15]发现T h17细胞是在肝细胞癌周围组织间质中的主要浸润细胞,它们在肝细胞癌组织中聚集,促进血管形成,导致疾病恶化㊂并且发现T h17细胞与癌周组织中单核巨噬细胞水平呈正相关,而后者介导的炎症反应具有促瘤效应㊂抑制单核巨噬细胞炎症反应则明显减少肿瘤浸润T h17细胞水平,并有效抑制肿瘤增长㊂P r a b h a l a等[16]发现多发性骨髓瘤患者骨髓和外周血单个核细胞比正常人有更多T h17细胞并且高表达I L-17;研究发现在体内外,I L-17通过其受体黏附于骨髓基质细胞而促进骨髓瘤细胞生长和克隆形成;I L-17联合I L-22明显抑制T h1介导的细胞因子产生,抑制T h1细胞反应;由此可知,T h17细胞产生I L-17促进骨髓瘤细胞生长并抑制机体免疫功能,在多发性骨髓瘤病理过程中起着重要作用㊂Wäg sät e r等[17]也研究发现I L-17在子宫颈癌中有促进肿瘤血管生成的作用㊂同时发现,T h17细胞的水平与肿瘤中微小血管的密度成正比㊂这些发现都反映了T h17/I L-17A模型对肿瘤有促进作用,提示抑制I L-17或T G F-β㊁I L-6等可能会抑制肿瘤的生长和转移㊂2.2 T h17细胞的抗肿瘤作用虽然多数研究显示T h17细胞是一个促肿瘤细胞,但是一些报道显示它㊃3371㊃国际呼吸杂志2013年11月第33卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2013,V o l.33,N o.22也有抗肿瘤作用㊂在动物实验中,M u r a n s k i等[18]研究发现T h17极化的肿瘤特异性T细胞可通过提高I F N-γ的表达,杀灭大量黑色素瘤细胞㊂M a r t i n-O r o z c o等[19]研究发现I L-17A缺失的小鼠注入黑色素瘤细胞株比正常小鼠更容易产生肺黑色素瘤转移,而植入肿瘤特异性的T h17细胞则能抑制肿瘤的生长㊂K r y c z e k等[20]发现I L-17缺陷的状态下,I F N-γ+的自然杀伤细胞和T细胞也减少,肿瘤的生长和转移活性增加,这符合T h1对肿瘤免疫机制,T h17的抗肿瘤作用通过间接提高I F N-γ表现;进一步研究发现T h17细胞通过诱导产生肿瘤特异性C D8+T细胞㊁招募树突状细胞到达肿瘤部位以及促进肿瘤部位产生C C L20趋化因子和C C L2趋化因子等方式发挥抗肿瘤作用㊂还有研究发现I L-17缺陷小鼠比野生鼠注入结肠腺癌细胞株M C38后的肿瘤生长速度更快,有更多的转移灶;进一步研究发现,I L-17缺陷鼠肿瘤引流淋巴结内自然杀伤细胞㊁I F N-γ+自然杀伤细胞㊁I F N-γ+C D8+T细胞和I F N-γ+C D4+ T细胞的数量均低于野生鼠,使自然杀伤细胞和T 细胞的肿瘤杀伤能力降低,但重组的鼠I L-17对M C38细胞增殖㊁正常细胞周期和细胞凋亡都没有明显作用,这说明内源性I L-17可促进抗肿瘤的免疫应答,抑制肿瘤的生长和转移[13]㊂在临床试验中,Y a n g等[21]发现在乳腺癌组织和侵润的淋巴结中T h17细胞均有高表达,但是它们与T NM分期㊁血管侵犯以及转移淋巴结数呈负相关㊂K r y c z e k等[22]在卵巢恶性肿瘤的研究中发现T h17分泌促进肿瘤免疫的细胞因子,表达能特异性趋化效应细胞的趋化因子,T h17与自然杀伤细胞㊁分泌I F N-γ的T h1㊁细胞毒性T细胞等免疫效应细胞在比例上呈正相关,但与T r e g细胞呈负相关;同时,较高量的肿瘤相关I L-17提示较好的临床预后㊂这些研究表明,有利于T h17分化的细胞因子环境更有利于抗肿瘤免疫㊂总之,T h17在恶性肿瘤中的促瘤或抑瘤的机制可能与细胞因子环境㊁T h1㊁细胞毒性T细胞㊁T r e g 细胞亚群之间比例和肿瘤所处的器官系统有关,而具体机制有待更多深入研究㊂3T h17细胞在肺癌中的研究T h17细胞已经被发现在一些人类癌症增加,但是它与肿瘤的关系仍然需要进一步研究㊂目前,关于肺癌的研究大部分都支持T h17细胞启动S T A T3途径作用于血管内皮细胞,促进血管生成,促进肿瘤的生长和转移的观点㊂N u m a s a k i等[23]将人重组细胞因子I L-17和人非小细胞肺癌(n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r,N S C L C)细胞一起培育,发现I L-17本身对癌细胞并无直接的促进或抑制作用㊂但N S C L C动物肿瘤模型的研究表明,I L-17在一定程度上有间接促进肿瘤生长的作用;研究发现I L-17可以选择性上调N S C L C一些血管源性因子如C X C L1㊁C X C L5㊁C X C L6和C X C L8的产生,促进肿瘤相关的新血管生成,使肿瘤体内微血管的数量和密度显著增加,更利于肿瘤的生长㊁转移和浸润㊂C h e n等[24]在52例N S C L C 患者手术切除标本中检测到有25例存在着I L-17的高表达,与低表达组相比,I L-17高表达患者无病生存期和总生存期更低,同时淋巴血管密度也较高,提示I L-17高表达患者预后差,并可能促进淋巴血管生成,导致肿瘤转移㊂朱海星等[25]的临床研究显示外周血T h17细胞表达增加在发生肿瘤远处转移的N S C L C患者中最为显著,而早期N S C L C患者(Ⅰ~Ⅲ期)的T h17细胞表达与正常人相比虽有增高趋势,两者差异并不明显,这可能是T h17细胞参与了肿瘤远处转移的过程,从而影响肿瘤进程㊂Y e 等[26-27]发现在肺癌患者的恶性胸腔积液(m a l i g n a n t p l e u r a l e f f u s i o n,M P E)中T h17细胞的比例明显高于外周血液中的比例,并且在M P E中一些细胞因子如I L-1β㊁I L-6㊁I F N-γ和T G F-β等表达也增高㊂尽管不能除外M P E中局部抗原刺激导致T h17细胞扩增的可能性㊂研究结果表明,M P E中促炎性细胞因子可促进T h17细胞的分化,而胸膜腔局部产生的趋化因子C C L20和C C L22可能诱导T h17细胞浸润至M P E㊂I L-17和I L-10通过激活S T A T3信号传输,促进了肺癌细胞的增殖和转移㊂虽然不管从动物实验还是临床试验都说明了T h17细胞在肺癌的远处转移中起到了重要作用,但是具体的作用机制仍有待探究㊂R e p p e r t等[28]对此做了前瞻性的研究,他们发现在肺癌患者中T h17细胞及其相关转录因子R O R a4和R O R c2有显著的增加,进一步实施动物实验,在小鼠实验中阻断I L-17A表达的同时T r e g细胞也明显降低,I L-6和T G F-β也随之降低,而I F N-γ和肿瘤坏死因子α的表达增高,肿瘤的生长明显减慢㊂这可能是阻断I L-17A后,肿瘤的转移得到抑制,同时T h1细胞表达增高使特异性杀伤作用增强的结果㊂然而一些研究却得到相反的结果㊂Y e等[26-27]的研究发现T h17细胞高表达的患者生存率会更高,这值得探索其原因所在㊂K o y a m a等[29]发现局限性小细胞肺癌组织中有较高比例的T h17细胞和㊃4371㊃国际呼吸杂志2013年11月第33卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2013,V o l.33,N o.22较低比例的T r e g细胞,长期存活的小细胞肺癌患者肿瘤组织中含较多的效应T细胞,其中T h17细胞在抗肿瘤中起着重要作用,可能通过间接地提高I F N-γ的表达影响效应T细胞和自然杀伤细胞的功能㊂4结语T h17/I L-17A模型的发现打破了T h1/T h2模型的经典模式,使我们对免疫系统的调节机制有了新的认识㊂近年来关于T h17细胞在实验动物模型和人体肿瘤中的数据提示T h17细胞与肿瘤免疫有关㊂但不同组织来源的肿瘤所得结论大相径庭, T h17细胞是促进肿瘤生长,还是增强抗肿瘤免疫效应,目前仍然存在争议㊂T h17细胞在肿瘤微环境中的生物学特性有待进一步研究证实㊂在肺癌的微环境中,虽然T h17细胞对肺癌的影响还有待研究,但是我们得到这样一个结论: T h17细胞的分化与S T A T3通路这个促肿瘤因素呈现高度相关性;T h17细胞促进肺癌相关的新血管生成,更利于肿瘤的生长㊁转移和浸润㊂同时,T h17细胞的效应细胞因子I L-17A抑制T h1细胞的分化而负调节抗肿瘤免疫作用㊂那么,如果我们阻断S T A T3通路,抑制T h17细胞的分化同时消除一种负调节抗肿瘤免疫途径,这是否能成为将来肺癌免疫特异性治疗的新方法呢?参考文献[1] H a r r i n g t o nL E,H a t t o nR D,M a n g a nP R,e ta l.I n t e r l e u k i n17-p r o d u c i n g C D4+e f f e c t o r T c e l l s d e v e l o p v i a al i n e a g ed i s t i n c tf r o m t he T h e l p e r t y p e1a n d2l i n e a g e s.N a tI mm u n o l,2005,6:1123-1132.[2] V e l d h o e n M,H o c k i n g R J,A t k i n sC J,e t a l.T G F b e t a i nt h ec o n t e x t o f a n i n f l a mm a t o r y c y t o k i n em i l i e us u p p o r t sd en o v od i f fe r e n t i a t i o no fI L-17-p r o d u c i n g T c e l l s.I mm u n i t y,2006,24:179-189.[3] D a sJ,R e n G,Z h a n g L,e ta l.T r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o rb e t a i sd i s p e n s a b l ef o rt h e m o l ec u l a ro r c h e s t r a t i o no fT h17c e l ld i f fe r e n t i a t i o n.JE x p M e d,2009,206:2407-2416.[4] V o l p eE,S e r v a n tN,Z o l l i n g e rR,e t a l.Ac r i t i c a l f u n c t i o n f o rt r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-b e t a,i n t e r l e u k i n23a n dp r o i n f l a mm a t o r y c y t o k i n e s i nd r i v i n g a n d m o d u l a t i n g h u m a nT(H)-17r e s p o n s e s.N a t I mm u n o l,2008,9:650-657. [5] Y a n g L,A n d e r s o n D E,B a e c h e r-A l l a n C,e ta l.I L-21a n dT G F-b e t a a r e r e q u i r e d f o rd i f f e r e n t i a t i o no fh u m a nT(H)17c e l l s.N a t u r e,2008,454:350-352.[6] A n n u n z i a t oF,C o s m i L,S a n t a r l a s c i V,e t a l.P h e n o t y p i c a n df u n c t i o n a l f e a t u r e so fh u m a nT h17c e l l s.JE x p M e d,2007,204:1849-1861.[7] A l c o r n J F,C r o w eC R,K o l l s J K.T H17c e l l s i na s t h m aa n dC O P D.A n n uR e vP h y s i o l,2010,72:495-516.[8] C h e n Z,L a u r e n c e A,OᶄS h e a J J.S i g n a l t r a n s d u c t i o np a t h w a y s a n d t r a n s c r i p t i o n a lr e g u l a t i o ni n t h e c o n t r o lo fT h17d i f f e r e n t i a t i o n.S e m i n I mm u n o l,2007,19:400-408.[9] L o u t e nJ,B o n i f a c eK,d eW a a lM a l e f y tR.D e v e l o p m e n t a n df u n c t i o no fT H17c e l l s i nh e a l t ha n dd i s e a s e.JA l l e rg y C l i nI mm u n o l,2009,123:1004-1011.[10] C u r t i sMM,W a y S S.I n t e r l e u k i n-17i nh o s td e f e n c ea g a i n s tb ac t e r i a l,m y c o b a c t e r i a l a nd f u n g a l p a t h o ge n s.I mm u n o l o g y,2009,126:177-185.[11] N e m b r i n i C,M a r s l a n dB J,K o p fM.I L-17-p r o d u c i n g Tc e l l si n l u n g i mm u n i t y a n d i n f l a mm a t i o n.JA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2009,123:986-994.[12] N u m a s a k i M,F u k u s h iJ,O n o M,e t a l.I n t e r l e u k i n-17p r o m o t e s a n g i o g e n e s i s a n d t u m o r g r o w t h.B l o o d,2003,101: 2620-2627.[13] N a mJ S,T e r a b e M,K a n g M J,e ta l.T r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r b e t a s u b v e r t s t h e i mm u n e s y s t e m i n t o d i r e c t l yp r o m o t i n g t u m o r g r o w t h t h r o u g h i n t e r l e u k i n-17.C a n c e rR e s, 2008,68:3915-3923.[14]W a n g L,Y iT,K o r t y l e w s k i M,e ta l.I L-17c a n p r o m o t et u m o r g r o w t ht h r o u g ha nI L-6-S t a t3s i g n a l i n g p a t h w a y.JE x p M e d,2009,206:1457-1464.[15] K u a n g D M,P e n g C,Z h a oQ,e t a l.A c t i v a t e dm o n o c y t e s i np e r i t u m o r a l s t r o m a o f h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a p r o m o t ee x p a n s i o no fm e m o r y T h e l p e r17c e l l s.H e p a t o l o g y,2010,51:154-164.[16] P r a b h a l aR H,P e l l u r uD,F u l c i n i t iM,e ta l.E l e v a t e dI L-17p r o d u c e db y T H17c e l l s p r o m o t e sm y e l o m ac e l l g r o w t ha n di n h i b i t s i mm u n e f u n c t i o n i nm u l t i p l em y e l o m a.B l o o d,2010,115:5385-5392.[17]Wäg sät e rD,Löf g r e nS,H u g a n d e rA,e ta l.E x p r e s s i o no fi n t e r l e u k i n-17i nh u m a nc o l o r e c t a lC a n c e r.A n t i c a n c e rR e s,2006,26:4213-4216.[18]M u r a n s k iP,B o n i A,A n t o n y P A,e ta l.T u m o r-s p e c i f i cT h17-p o l a r i z e dc e l l se r a d i c a t el a r g ee s t a b l i s h e d m e l a n o m a.B l o o d,2008,112:362-373.[19]M a r t i n-O r o z c oN,M u r a n s k i P,C h u n g Y,e t a l.Th e l p e r17c e l l s p r o m o t e c y t o t o x i cTc e l l a c t i v a t i o n i n t u m o r i mm u n i t y.I mm u n i t y,2009,31:787-798.㊃5371㊃国际呼吸杂志2013年11月第33卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2013,V o l.33,N o.22[20] K r y c z e k I ,W e iS ,S z e l i g a W ,e ta l .E n d o ge n o u sI L -17c o n t r i b u t e s t o r e d u c e d t u m o r g r o w t ha n dm e t a s t a s i s .B l o o d,2009,114:357-359.[21] Y a n g L ,Q iY ,H uJ ,e ta l .E x pr e s s i o n o f T h 17c e l l si n b r e a s t C a n c e r t i s s u e a n d i t s a s s o c i a t i o n w i t h c l i n i c a lp a r a m e t e r s .C e l l B i o c h e m B i o p h ys ,2012,62:153-159.[22] K r y c z e k I ,B a n e r j e e M ,C h e n g P ,e t a l .P h e n o t y pe ,d i s t r i b u t i o n ,G e n e r a t i o n ,a n df u n c t i o n a l a n d c l i n i c a l r e l e v a n c e o fT h 17c e l l si nt h e h u m a nt u m o re n v i r o n m e n t s .B l o o d,2009,114:1141-1149.[23] N u m a s a k iM ,W a t a n a b eM ,S u z u k iT ,e t a l .I L -17e n h a n c e st h e n e t a n g i o g e n i c a c t i v i t y a n d i nv i v o g r o w t ho f h u m a nn o n -s m a l lc e l ll u n g C a n c e ri n S C I D m i c e t h r o u g h p r o m o t i n g C X C R -2-d e p e n d e n t a n g i o ge n e s i s .J I mm u n o l ,2005,175:6177-6189.[24] C h e nX ,W a n J ,L i u J ,e t a l .I n c r e a s e d I L -17-p r o d u c i n g ce l l s c o r r e l a t ew i t h p o o r s u r v i v a l a n d l y m p h a n g i o g e n e s i s i nN S C L C p a t i e n t s .L u n g Ca n c e r ,2010,69:348-354.[25] 朱海星,周灵,时国朝,等.外周血T h 17细胞及I L -17+F o x P 3+T 细胞在非小细胞肺癌患者的表达变化.内科理论与实践,2012,7:110-113.[26] Y eZ J ,Z h o uQ ,G uY Y ,e t a l .G e n e r a t i o n a n d d i f f e r e n t i a t i o no f I L -17-p r o d u c i n g C D 4+T c e l l s i n m a l i gn a n t p l e u r a l e f f u s i o n .J I mm u n o l ,2010,185:6348-6354.[27] Y eZ J ,Z h o u Q ,Y i n W ,e ta l .D i f f e r e n t i a t i o na n di mm u n er e g u l a t i o n o fI L -9-p r o d u c i n g C D 4+T c e l l si n m a l i g n a n t p l e u r a l e f f u s i o n .A mJR e s pi rC r i t C a r eM e d ,2012,186:1168-1179.[28] R e p p e r t S ,B o r o s s I ,K o s l o w s k iM ,e ta l .Ar o l e f o rT -b e t -m e d i a t e d t u m o u r i mm u n e s u r v e i l l a n c e i n a n t i -I L -17A t r e a t m e n t o f l u n g c a n c e r .N a tC o mm u n ,2011,2:600.[29] K o y a m aK ,K a g a m uH ,M i u r aS ,e t a l .R e c i pr o c a l C D 4+T -c e l l b a l a n c eo fe f f e c t o rC D 62L l o wC D 4+a n dC D 62L h i g h C D 25+C D 4+r e g u l a t o r y Tc e l l s i n s m a l l c e l l l u n gC a n c e rr e f l e c t sd i s e a s es t a ge .C l i n C a n c e r R e s ,2008,14:6770-6779.(收稿日期:2012-11-05﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃‘哮喘药物治疗学“(中文翻译版)由美国M a y o 临床医学院J a m e s T.L i 教授编著的‘哮喘药物治疗学“重点讲述了哮喘的药物治疗㊂该书在对哮喘全方位药物治疗原则进行回顾的同时,还对哮喘药物的药理学和临床应用进行了系统阐述,提供了主要针对门诊患者的最佳哮喘药物治疗的可行性方案;对比了哮喘药物的几个国际化方案;通过对文献的回顾,分析了一些已得到确认的免疫抑制剂和免疫调节剂;探讨了急诊㊁住院和I C U 中哮喘的药物治疗;为本书撰文的国际知名学者还就已发表的实践指南㊁治疗计划㊁药理药效学及临床进行阐述㊂以期为哮喘的治疗和预防提供最为权威也是最新的参考资料㊂定价198.00元㊂邮购联系人:温晓萍 电话:010-******** 传真:010-64019761 E -m a i l :m e d -p r o f @m a i l .s c i e n c e p .c o m 地址:100717北京市东黄城根北街16号科学出版社医学中心温晓萍(请在汇款附言注明您购书的书名㊁册数㊁联系电话㊁是否要发票等)㊃6371㊃国际呼吸杂志2013年11月第33卷第22期 I n t JR e s pi r ,N o v e m b e r 2013,V o l .33,N o .22。

Th17细胞的生物学特性及与肿瘤、移植排斥反应和自身免疫性疾病关系的研究进展宋俊华;马萍;卫丽;徐春肖;胡晋婷;陈瑶【期刊名称】《现代临床医学》【年(卷),期】2016(042)003【摘要】Th17细胞是近年来在对胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritis,CIA)和自身免疫性脑脊髓炎(autoimmune encephalomyelitis,EA)的试验动物模型的研究过程中发现的一种新的T细胞亚群.它常参与多种免疫性疾病的发生、发展及转归,在自身免疫性疾病中发挥重要的作用,且其在肿瘤与移植排斥反应中的异常表达也引起了越来越多的重视.然而,Th17细胞的作用与调控机理尚未明确,有待进一步探讨与研究.本文对Th17细胞的生物学特性及与肿瘤、移植排斥反应和自身免疫性疾病关系的研究进展进行综述.【总页数】5页(P172-175,179)【作者】宋俊华;马萍;卫丽;徐春肖;胡晋婷;陈瑶【作者单位】成都中医药大学,四川成都610072;成都中医药大学,四川成都610072;成都中医药大学,四川成都610072;成都中医药大学,四川成都610072;成都中医药大学,四川成都610072;成都中医药大学,四川成都610072【正文语种】中文【中图分类】R392.12【相关文献】1.调节性T细胞和Th17细胞在自身免疫性疾病中的研究进展 [J], 周运恒;马红霞;熊怡凇;仲人前2.肿瘤微环境中Th17细胞生物学特性的研究进展 [J], 黎翠翠;陈曲波3.Th17/Treg细胞及其细胞因子在神经系统自身免疫性疾病中的研究进展 [J], 李红岩;侯振江;刘建凤;陈云霞4.Th17细胞及其分泌的细胞因子在自身免疫性疾病中的研究进展 [J], 李红岩;牟兆新;侯振江5.Th1样Th17细胞在自身免疫性疾病中的研究进展 [J], 崔雪雪;张智慧;陈爽;吴凌子;张晓敏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

文章编号 ：1004-0374(2010)01-0534-05收稿日期：2010-04-22*通讯作者：E-mail: bsun@Th17细胞分化和功能的研究进展郑钰涵，　吴晓东，　孙　兵＊(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海200031)摘　要：近年研究发现了效应性辅助性T 细胞的新亚群-Th17细胞，它主要分泌IL-17、IL-17F 、IL-21和IL-22等细胞因子。

Th17细胞及其效应分子被认为与自身免疫病和其他多种疾病相关。

该文从Th17细胞的发现、人和小鼠Th17细胞的分化、Th17细胞的效应性因子及与健康和疾病的相关性几个方面对目前的研究进展进行了综述。

关键词：T h 17细胞；分化；细胞因子；自身免疫病；组织炎症中图分类号：R392.12 文献标识码：AThe progress on differentiation and function of Th17 CellsZHENG Yu-han, WU Xiao-dong, SUN Bing*(Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biology Sciences, Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031, China)Abstract ：Th17 cells are a newly discovered subset of effector T helper cells ，and mainly produce cytokines such as IL-17, IL-17F, IL-21and IL-22. Th17 cells and Th17-specific cytokines are thought to be associated with autoimmune disease and many other diseases. Here, we review the current progress of Th17 cells, including the discovery of Th17 cells, the differentiation of Th17 cells in both murine and human beings, Th17-specific cytokines and effector function with health and disease in detail.Keywords ：Th17 cells; differentiation; cytokines; autoimmunity; tissue inflammation幼稚CD4+T 细胞在TCR 信号、共刺激信号和细胞因子的共同作用下，活化并分化成熟为有功能的效应性辅助性T 细胞(Th 细胞)。

Th17细胞及其与疾病的研究进展
滕素玲;邵悦;郑世民
【期刊名称】《中国畜牧兽医》
【年(卷),期】2010(037)009
【摘要】辅助性T细胞17(T help cell 17,Th17)是2005年新发现的能够分泌白细胞介素17的CD4+T细胞,其与Th1、Th2、Tregs细胞共同构成CD4+T细胞的4个亚群,该细胞与炎症、各种感染性疾病、肿瘤和自身免疫性疾病的发生密切相关.作者对Th17细胞及其在某些疾病或病理过程中作用的研究进展进行了简要综述.
【总页数】4页(P179-182)
【作者】滕素玲;邵悦;郑世民
【作者单位】东北农业大学动物医学学院,哈尔滨,150030;东北农业大学动物医学学院,哈尔滨,150030;东北农业大学动物医学学院,哈尔滨,150030
【正文语种】中文
【中图分类】S852.4
【相关文献】
1.Th17细胞与Treg细胞比例失衡在慢性炎症性疾病中研究进展 [J], 张溪夏;曹志伟;
2.Th17细胞与Treg细胞比例失衡在慢性炎症性疾病中研究进展 [J], 张溪夏;曹志伟
3.Th17细胞和Treg细胞在肝脏疾病中的作用研究进展 [J], 周小博; 张荣臻; 陈湘
榆; 吕超; 莫镜鄰; 毛德文
4.Th17/Treg细胞及其细胞因子在神经系统自身免疫性疾病中的研究进展 [J], 李红岩;侯振江;刘建凤;陈云霞
5.Th17细胞与Treg细胞在肌肉疾病免疫机制中作用的研究进展 [J], 丛璐;蒲传强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Th17细胞及其在肿瘤发生、发展、免疫中的研究进展摘要】近期研究发现，Th17细胞（T Helper 17 Cells）是一种异于传统CD4+效应淋巴细胞（T 细胞）1型及2型的T细胞，其前身为初始T细胞前体，可独立分化、独立发育调节，分泌IL-17细胞因子。

研究证明，Th17在肿瘤的发生、发展及免疫中具有重要作用。

本文旨在对Th17在肿瘤的发生、发展及免疫中的研究进展做一综述。

【关键词】 Th17；肿瘤；发生；发展；免疫【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）30-0038-02Th17细胞（T Helper 17 Cells）是近期新发现的一种新型CD4+效应T细胞，在自身免疫性疾病、抑制物抗宿主反应及肿瘤发生、发展、免疫中具有重要参与价值。

有研究证明1，Th17细胞及其分泌的细胞因子具有抗肿瘤作用，对于患者预后及转归具有重要的影响价值。

1.Th17细胞简述1.1 Th17细胞Th17细胞是在TGF-β及IL-6两种细胞因子共同存在情况下，STAT-3通路活化Th-17细胞特异性转录因子，进而活化CD4+T细胞分化而成。

Th-17细胞形成途径异于1型和2型T细胞，分化过程中无STAT-1、STAT-4、STAT-6、GATA-3及T-bet等转到因子参与。

Th-17细胞可分泌IL-17，属一种特殊的CD4+T细胞亚群。

1.2 Th17细胞分布Th17细胞在人体自身免疫中具有重要作用，亦具有增强人体抗传染病原菌的效用，同时在保护粘膜免疫屏障具有重要价值，因此，其广泛分布于人体粘膜组织中。

此外，Th17亦分布于人外周血中，然而在肿瘤部分更为多见，即肿瘤组织内Th17细胞比例较正常组织内高，说明Th17在肿瘤微环境中具有一定的被动或主动行为。

此结论在动物实验中亦得到证明。

1.3 Th-17细胞标志物Th-17细胞HLA-DR、颗粒蛋白酶B及CD25分子表达明显较正常效应T细胞低，而却能够表达少量FoxP3及细胞程序性死亡1，说明Th-17细胞异于可通过颗粒蛋白酶B调停效应的普通效应T细胞，可能存在促进免疫抑制的作用。

Th17细胞的研究进展及与人类疾病的关系罗丽君;徐成高(综述);侍晓云(审校)【期刊名称】《武警医学》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】3页(P1059-1061)【关键词】Th17;发育分化;疾病【作者】罗丽君;徐成高(综述);侍晓云(审校)【作者单位】110030 锦州，辽宁医学院; 100039 北京，武警总医院内分泌科;100039 北京，武警总医院内分泌科;100039 北京，武警总医院内分泌科【正文语种】中文【中图分类】R392.6综述【中国图书分类号】R392.6T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，是体内参与细胞免疫的重要细胞。

CD4+T细胞根据分泌不同的细胞因子及其功能的不同分为不同的细胞亚群；在细胞因子IL-12和IFN-γ的共同刺激下，naiveCD4+T细胞通过转录因子stat4活化促使主要的转录因子T-bet活化，从而使naive CD4+ T细胞分化为Th1细胞；在细胞因子IL-4和IL-33作用下，促进stat6和gata3的活化从而诱导Th2细胞的分化；在细胞因子TGF- β和IL-4的作用下激活转录因子IRF4和PU-1，从而促进Th9细胞的分化；在细胞因子TGF-β、IL-6及IL-23的存在下，通过活化转录因子stat3和ROR-γt，促进Th17细胞的分化；同时在细胞因子IL-6和TNF-α作用下活化转录因子AHR，从而促进Th22细胞分化；在细胞因子IL-6和IL-21作用下诱导活化转录因子BCL-6促进Tfh细胞的分化；在细胞因子TGF-β的作用下，活化转录因子Foxp3促进Treg细胞的分化[1]。

综上所述为CD4+T细胞各亚群的发育分化过程，它们在机体的免疫系统起着不可替代的作用，笔者将近期有关文献重点关注Th17细胞在机体的发育分化及相关调节机制及其功能，以及其与Treg细胞相互拮抗的机制和Th17在人类疾病中的作用进行综述。

Th17细胞相关细胞因子与肿瘤黄川(综述);袁铿(审校)【期刊名称】《南昌大学学报（医学版）》【年(卷),期】2014(000)001【摘要】T helper 17(Th17)cells are a newly appreciated CD4+T cell subset,which is dis-tinct from both Th1 and Th2 cell subsets.Th17-related cytokines,such as interleukin-6,interleu-kin-17 and interleukin-23,play an important role in the occurrence and development of tumors. The investigation of the relationship between Th1 7-related cytokines and tumors will contribute a further understanding of the pathogenesis of tumors and provide a new target for tumor therapy.%辅助性T细胞17（Th17）是一种不同于Th1和Th2的新型CD4＋T细胞亚群。

Th17细胞的相关因子，如白细胞介素-6（IL-6）、IL-17及 IL-23等，都在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。

探讨Th17细胞相关细胞因子与肿瘤的关系，将有助于对肿瘤的发病机制的进一步了解，并为恶性肿瘤的治疗提供新的靶点。

【总页数】4页(P85-87,91)【作者】黄川(综述);袁铿(审校)【作者单位】南昌大学研究生院医学部2011级;江西省医学科学研究院抗肿瘤研究室，南昌330006【正文语种】中文【中图分类】R73;Q786【相关文献】1.Th17转录因子RORγt和BATF及Th17相关细胞因子在中性粒细胞亚型哮喘发病中的作用 [J], 王国强;王昱博;张维杰;王歆然;张文锦;吴恬;关雪娃;陈芳;郑敬彤2.Th17细胞相关细胞因子与肿瘤 [J], 黄川（综述）;袁铿（审校）;3.宫颈上皮内病变患者人乳头状瘤病毒感染与Th17细胞、Treg细胞及相关细胞因子表达的相关性 [J], 焦桢; 付娟娟; 王琳4.Th17/Treg细胞及相关细胞因子水平与带状疱疹患者疼痛程度及并发后遗神经痛的相关性 [J], 宋铁军;王亚斐;徐海丰;王心妹;杨会君5.儿童哮喘患者外周血Th17,Th2细胞及不同来源样本相关细胞因子表达与气道炎症诱导痰细胞学分类的相关性研究 [J], 陈芬;许春华;姚彤;安美玉;罗新辉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Th17细胞和人髓母细胞瘤的实验研究的开题报告
题目：Th17细胞与人髓母细胞瘤的相关性及其机制研究
摘要：
Th17细胞在免疫应答中扮演着重要的角色。

其调节作用不仅局限于免疫炎症反应和感染控制，同时也涉及到免疫抗肿瘤反应。

人髓母细胞
瘤是一种儿童恶性肿瘤，多数患者的治疗效果仍然较差，因此需要从疾
病的免疫学角度研究其发病机制及治疗措施。

本研究将采用体外实验和移植瘤模型等方法，探讨Th17细胞在人髓母细胞瘤中的作用及其机制。

首先通过流式细胞术检测患者外周血中的
Th17细胞水平，并进行相关性分析。

然后将人髓母细胞瘤细胞和不同比
例的Th17细胞共培养，观察细胞增殖、凋亡和侵袭等方面的变化。

最后，将Th17细胞移植到小鼠体内，观察其对人髓母细胞瘤生长和转移的影响，探究其可能的机制。

预期结果是Th17细胞可能通过调节免疫应答、抑制Treg细胞生成
以及调节肿瘤微环境等多个方面参与到人髓母细胞瘤的发生和发展过程中。

本研究结果将有助于深入认识Th17细胞在肿瘤免疫学中的作用，为人髓母细胞瘤的治疗提供新的思路和方法。