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《制药工程原理与设备》课程设计作业100t/a偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计目录1 前言1.1 偕二亚膦酸二乙酯结构简介 (1)1.2 偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献总结 (1)2 工艺设计 (6)3 物料衡算 (7)3.1甘特图 (7)3.2 物料衡算 (7)4 物料平衡图 (12)5 设备选型 (13)5.1 反应釜选型 (13)5.2 减压蒸馏设备的选型 (15)5.3 降膜蒸发设备选型 (16)5.4 精馏设备选型 (17)5.5 设备一览表 (18)6 工艺流程图 (19)7 工艺流程简介 (19)8 三废排放与防止方案 (20)9 过程技术与GMP规范响应性描述 (24)10 设计小感 (26)11 附录--放大设计 (30)12 参考文献 (31)13小组成员信息表 (32)偕二亚膦酸二乙酯合成工艺设计说明书1 前言1.1偕二亚膦酸二乙酯的简介中文名称：偕二亚膦酸二乙酯即亚甲基二膦酸四乙酯英文名称：Tetraethyl methylenediphosphonate分子式：C9H22O6P2分子量：288.2149密度：1.148g/cm3沸点：168℃化学结构式：1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献1.2.1偕二亚膦酸二乙酯药学文献本篇文章主要是对100t/a维生素A的合成中间体偕二亚膦酸二乙酯的工艺合成路线的研究。
维生素A又称视黄醇，是最早被发现的维生素，在结构上与胡萝卜素相关，是由P一白芷酮环和两分子的2一甲基丁二烯构成的不饱和一元醇。
维生素A的化学结构式为：维生素A药理作用维生素A是有机体内所必需的一种营养元素，对于人体的生长、代谢和发育起着非常重要的作用。
其主要生理功能包括:（1）维持正常视觉；（2）促进机体的生长与发育；（3）维持上皮组织的完整与健全；（4）加强机体免疫力；（5）抑制癌细胞。
另外，维生素A还有一定的抗氧化作用，可以中和有害的自由基。
偕二亚膦酸二乙酯药理作用偕二亚膦酸二乙酯是稳定的，不会发生危险聚合反应，但要避免其与氧化剂反应。
杭州化工２００３．３３（２）——————————————————————————————————————————————————————５亚磷酸二甲酯的合成李守勤，何红平，李祖林（杭州大自然有机化工实业有限公司，浙江杭州３ｌｏｏｌｌ）摘要：研究了用三氯化磷和甲醇为原料合成亚磷酸＝甲酯的方法，考察了影响反应的因素，结果表明当ｎ（Ｐｃｌ３）：ｎ（ｃＨ３０Ｈ）＝ｌ：３．４，滴加反应８０而ｎ，补充反应３０１１１ｉｎ，反应液相温度０～５。
Ｃ时，产品产率达８６．２％，效果最好。
关键词：亚磷酸＝甲酯；三氯化磷；甲醇；合成ｌ前言亚磷酸二甲酯是纺织品新型阻燃剂一ｃＰ的重要原料，也可用于润滑油极压抗磨剂、有机含磷型缓蚀剂合成等。
亚磷酸二甲酯合成方法国内外都有一些报道，多是采用将三氯化磷滴加到含溶剂的甲醇中，在充氮气的保护下搅拌低温反应，经减压蒸馏而制得。
其缺点是反应时间长、副反应多，溶剂与氯甲烷回收困难，产品得率低。
本文通过特殊工艺合成亚磷酸二甲酯，克服了以上缺点。
２实验部分２．１原料厦仪器三氯化磷，ＡＲ，亭新化工试剂厂；无水甲醇，ＡＲ，杭州化工试剂厂；ｃｃ一８Ａ型气相色谱仪；ｗＦＤ一７Ｇ型红外分光光度计。
２２反应原理ＰＣＩ３＋３ＣＨ３０Ｈ一（ＣＨ３０）２Ｐ—ＯＨ＋ＣＨ３Ｃｌ＋２ＨＣｌ哑磷酸二甲酯可以与氯化氢继续进行脱烷基反应，生成亚磷酸单酯和亚磷酸副产品。
２．３试验步骤将装有２ｎｍｌ的甲醇的滴液漏斗与装有１ｍｏｌ的三氯化磷滴液漏斗直接通入装有填料的反应塔上部，在反应塔中部再接一个装有ｌｍｏｌ甲醇的滴液漏斗，反应塔与四口烧瓶相连，烧瓶上安装温度计、搅拌器及冷凝管，冷凝管上端接水喷射泵。
ｆＱ乙侈四口烧瓶中有一定量的甲醇，烧瓶用冷却水冷却，开动水泵及搅拌，保持一定滴加速度，三只滴液漏斗同时开始滴加，使三只滴液漏斗基本同时滴完，整个过程保持真空度在一Ｏ．０４～一０．（）６ＭＰａ，滴加完成后再反应一段时间，然后减压蒸馏收集６５～７２℃馏分（１．７３ｋＰａ），即为产品，产率达８６．２％。
![一种甲基亚膦酸二乙酯的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/02d5b2c4bb0d4a7302768e9951e79b896802683f.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710882015.9(22)申请日 2017.09.26(71)申请人 安徽国星生物化学有限公司地址 243100 安徽省马鞍山市当涂经济开发区红太阳生命科学工业园(72)发明人 胡玉兵 濮梦华 李凯 黄成强 孔顺喜 张先龙 王锋 (74)专利代理机构 合肥顺超知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 34120代理人 马娇娇(51)Int.Cl.C07F 9/142(2006.01)(54)发明名称一种甲基亚膦酸二乙酯的制备方法(57)摘要本发明提出了一种甲基亚膦酸二乙酯的合成方法，其工艺步骤如下：先以三氯化磷、三氯化铝和氯甲烷为原料制备三元络合物，再经铝粉还原后与无水乙醇反应得到甲基亚膦酸二乙酯粗品，减压精馏得到纯品。
本发明由三元络合物直接制备甲基亚膦酸二乙酯，不需要经过中间体甲基二氯化磷，降低了工业化生产的危险程度，且相较于传统工艺中由中间体甲基二氯化磷和乙醇、氯化钠反应得到甲基亚膦酸二乙酯，反应条件更加温和，废渣率显著降低，收率高达85％。
权利要求书1页 说明书4页CN 107602608 A 2018.01.19C N 107602608A1.一种甲基亚膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，制备方法如下：1)称取适量的三氯化磷、三氯化铝和氯甲烷为原料，以二氯甲烷为溶剂，加入密闭反应器中，加热反应6h，制得三元络合物；2)将三元络合物先在常压条件下蒸馏，再加热升温至140℃，减压蒸馏，充分脱溶溶剂；3)向脱溶后的三元络合物中分多次加入铝粉进行还原反应，得到P 3+的三元络合物；4)还原反应完成后体系降温至-20-10℃，再在氮气氛围下向其中缓慢滴加无水乙醇，滴加完成后保温1-3h，减压精馏即得甲基亚膦酸二乙酯。
2.根据权利要求1所述的甲基亚膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于：步骤1)中加热反应温度为80-100℃。
甲基亚磷酸二乙酯的精馏方法韦永飞;曾辉;吴李瑞;齐勇;王佳【摘要】对甲基亚磷酸二乙酯实验室的精馏条件进行了研究,在使用1m长的精馏柱,拉西环为填料,回流比为3∶1,真空度为5000Pa,塔底温度为100℃,塔顶温度为60℃的条件下,精馏得到的产物纯度达94％,满足工业生产草铵膦的要求.【期刊名称】《安徽化工》【年(卷),期】2018(044)002【总页数】2页(P57-58)【关键词】草铵膦;甲基亚磷酸二乙酯;精馏【作者】韦永飞;曾辉;吴李瑞;齐勇;王佳【作者单位】安徽国星生物化学有限公司,安徽省杂环化学重点实验室,安徽马鞍山243100;安徽国星生物化学有限公司,安徽省杂环化学重点实验室,安徽马鞍山243100;安徽国星生物化学有限公司,安徽省杂环化学重点实验室,安徽马鞍山243100;安徽国星生物化学有限公司,安徽省杂环化学重点实验室,安徽马鞍山243100;安徽国星生物化学有限公司,安徽省杂环化学重点实验室,安徽马鞍山243100【正文语种】中文【中图分类】TQ265.1甲基亚磷酸二乙酯是草铵膦生产过程中的重要中间体，该化合物着火点为40℃，对空气和水蒸气均较为敏感，常温下沸点为118℃～120℃。
制备该化合物的工业化路线如下：图1 甲基亚磷酸二乙酯的制备方法使用甲基溴化镁和氯代亚磷酸二乙酯进行亲核取代反应，最后通过精馏得到甲基亚磷酸二乙酯[1]。
由于该化合物易燃、易分解，精馏过程中容易发生着火和爆炸，因而，精馏工艺条件的开发是草铵膦生产过程中亟待解决的难题。
1 实验部分1.1 试剂及仪器甲基溴化镁（上海上虞化工）；氯代亚磷酸二乙酯（自制，纯度>95%）；其余试剂均为国药分析纯试剂。
集热式加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器设备有限公司）。
1.2 检测方法气相色谱：岛津GC2014；色谱柱：毛细管柱se30，柱长50m；程序升温：80℃保留5min程序升温至180℃；升温速率：20℃/min，180℃保留5min；甲基亚磷酸二乙酯R.T.=6.3min。
《制药工程原理与设备》课程设计作业100t/a偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计目录1前言1.1偕二亚膦酸二乙酯结构简介 (1)1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献总结 (1)2工艺设计 (6)3物料衡算 (7)3.1甘特图 (7)3.2物料衡算 (7)4物料平衡图 (12)5设备选型 (13)5.1反应釜选型 (13)5.2减压蒸馏设备的选型 (15)5.3降膜蒸发设备选型 (16)5.4精馏设备选型 (17)5.5设备一览表 (18)6工艺流程图 (19)7工艺流程简介 (19)8三废排放与防止方案 (20)9过程技术与GMP规范响应性描述 (24)10设计小感 (26)11附录--放大设计 (30)12参考文献 (31)13小组成员信息表 (32)偕二亚膦酸二乙酯合成工艺设计说明书1前言1.1偕二亚膦酸二乙酯的简介中文名称：偕二亚膦酸二乙酯即亚甲基二膦酸四乙酯英文名称：Tetraethyl methylenediphosphonate分子式：C9H22O6P2分子量：288.2149密度：1.148g/cm3沸点：168℃化学结构式：1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献1.2.1偕二亚膦酸二乙酯药学文献本篇文章主要是对100t/a维生素A的合成中间体偕二亚膦酸二乙酯的工艺合成路线的研究。
维生素A又称视黄醇，是最早被发现的维生素，在结构上与胡萝卜素相关，是由P一白芷酮环和两分子的2一甲基丁二烯构成的不饱和一元醇。
维生素A的化学结构式为：维生素A药理作用维生素A是有机体内所必需的一种营养元素，对于人体的生长、代谢和发育起着非常重要的作用。
其主要生理功能包括:（1）维持正常视觉；（2）促进机体的生长与发育；（3）维持上皮组织的完整与健全；（4）加强机体免疫力；（5）抑制癌细胞。
另外，维生素A还有一定的抗氧化作用，可以中和有害的自由基。
偕二亚膦酸二乙酯药理作用偕二亚膦酸二乙酯是稳定的，不会发生危险聚合反应，但要避免其与氧化剂反应。
《制药工程原理与设备》课程设计作业100t/a偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计目录1前言1.1偕二亚膦酸二乙酯结构简介 (1)1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献总结 (1)2工艺设计 (6)3物料衡算 (7)3.1甘特图 (7)3.2物料衡算 (7)4物料平衡图 (12)5设备选型 (13)5.1反应釜选型 (13)5.2减压蒸馏设备的选型 (15)5.3降膜蒸发设备选型 (16)5.4精馏设备选型 (17)5.5设备一览表 (18)6工艺流程图 (19)7工艺流程简介 (19)8三废排放与防止方案 (20)9过程技术与GMP规范响应性描述 (24)10设计小感 (26)11附录--放大设计 (30)12参考文献 (31)13小组成员信息表 (32)偕二亚膦酸二乙酯合成工艺设计说明书1前言1.1偕二亚膦酸二乙酯的简介中文名称：偕二亚膦酸二乙酯即亚甲基二膦酸四乙酯英文名称：Tetraethyl methylenediphosphonate分子式：C9H22O6P2分子量：288.2149密度：1.148g/cm3沸点：168℃化学结构式：1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献1.2.1偕二亚膦酸二乙酯药学文献本篇文章主要是对100t/a维生素A的合成中间体偕二亚膦酸二乙酯的工艺合成路线的研究。
维生素A又称视黄醇，是最早被发现的维生素，在结构上与胡萝卜素相关，是由P一白芷酮环和两分子的2一甲基丁二烯构成的不饱和一元醇。
维生素A的化学结构式为：维生素A药理作用维生素A是有机体内所必需的一种营养元素，对于人体的生长、代谢和发育起着非常重要的作用。
其主要生理功能包括:（1）维持正常视觉；（2）促进机体的生长与发育；（3）维持上皮组织的完整与健全；（4）加强机体免疫力；（5）抑制癌细胞。
另外，维生素A还有一定的抗氧化作用，可以中和有害的自由基。
偕二亚膦酸二乙酯药理作用偕二亚膦酸二乙酯是稳定的，不会发生危险聚合反应，但要避免其与氧化剂反应。
偕二亚膦酸二乙酯具有毒性和刺激性，接触材料后会产生哮喘样症状可能持续数月甚至数年。
这可能是由于暴露于高浓度和高度刺激性化合物被称为反应性气道功能障碍综合征（RADS）。
偕二亚膦酸二乙酯刺激眼睛，呼吸系统和皮肤，可引起呼吸道刺激等一系列身体的反应，并引起进一步的肺损伤。
蒸气吸入可能引起困倦和眩晕，伴有嗜睡，警觉性降低，反射消失和缺乏协调。
在较高温度下吸入会增加危险。
高浓度气体/蒸气吸入肺部造成刺激与咳嗽和恶心，中枢神经抑郁症伴有头痛和头晕，反射，疲劳。
1.2.2偕二亚膦酸二乙酯技术文献二亚膦酸二乙酯即亚甲基二磷酸四乙酯是功能化偕二亚磷酸酯合成时的中间体。
而关于偕二亚磷酸酯的合成方法通常是利用亚膦酸的a-碳负离子的亲核性与烷化试剂直接反应而制得,该方法除需要无水和强碱等苛刻条件外,还要求烷化试剂中不能含有像羟基这样的活性基团,因此,该方法不适用于合成含有活性基团的偕二膦酸。
亚磷酸三烷基酯与二溴甲烷在较高温度下反应，合成M D P四烷基酯是常用的方法。
收率可达90%以上，缺点是原料成本较高，且反应温度较高.同亚磷酸三烷基酯相比，亚磷酸二烷基酯廉价、合成方便，可用亚磷酸二乙酯钠盐与二溴甲烷反应制备M D P四乙酯，但收率不高。
亚甲基二磷酸四乙酯也是功能化偕二磷酸酯合成时的中间体。
1990年Horim等报道了用亚磷酸二乙酯钠盐和二氯甲烷制备M D P四乙酯的方法，二氯甲烷比二溴甲烷廉价易得，但反应时间过长(14天)。
重复Horim等的实验，发现在乙醇中制备的亚磷酸二乙酯钠盐呈乳白色块状。
反应面积小、乙醇不能完全除去可能是反应慢的原因。
亚甲基二膦酸四乙酯的合成方法一将17.25g(0.75mol)金属钠溶于225mL无水乙醇中,室温搅拌lh 后,减压蒸去乙醇,残余物中加入170mL无水二氯甲烷和103g(0.75mol)亚膦酸二乙酯（实验室由三氯化磷与乙醇和氨气制得）,加热至35-40℃,搅拌4d,冷至室温,加入200mL水,分出有机层,水洗(100mL)2次,无水硫酸钠干燥,减压分馏,收集167-170℃/0.8kPa的馏分,得无色油状物67.2g收率为62.5%。
过程如下：（）+2方法二亚甲基二磷酸四乙酯的合成，也可以采用先合成亚甲基二磷酸（MDP），后酯化的方式，不过工业生产中工业酯化工序较多且造价高，对此次工艺设计要求不适用。
结合以上路线的描述与分析，我们选取的是方法一，但工业生产与实验室合成有所不同，需要更多的是考虑安全和经济因素。
因此，直接购买投加乙醇钠乙醇溶液和亚磷酸二乙酯作为原料进行工业化生产。
流程如下：+2其中亚膦酸二乙酯钠盐到亚甲基二膦酸四乙酯分两步进行：1.2.2工艺流程图设计减压蒸馏保温反应降膜蒸发精馏偕二膦酸酯二氯甲烷固废盐和聚合物回收注意控制二氯甲烷的量，若加太多会使反应停留在第一步，优点：不水洗，操作方便缺点：分离不够彻底亚磷酸二乙酯亚磷酸二乙酯钠盐合成乙醇钠乙醇溶液若用乙醇钠直接混合极易爆炸回收乙醇3物料衡算3.1甘特图批次第一批第二次第三批开始时间04488钠盐合成666保温反应1383838保温反应2484848降膜蒸发121212精馏666(详见工艺时间安排)3.2物料衡算本次设计的生产任务为：100t/a偕二亚膦酸二乙酯。
根据偕二亚膦酸二乙酯合成反应实验室实例及工业化的具体要求得知，反应不采用连续操作，需分批操作。
该生产过程可以分为五步，第一步是钠盐反应，由乙醇钠和亚磷酸二乙酯合成亚磷酸二乙酯钠盐，减压蒸馏回收副产物乙醇；第二步为保温反应，第三步是亚磷酸二乙酯钠盐和二氯甲烷反应生成偕二磷酸酯；第四步为降膜蒸发操作，去除杂质；第五步为精馏。
每步的工艺时间安排为：钠盐合成（6h）保温反应1（38h）保温反应2（48h）降膜蒸发（12h）精馏（6h）。
每天安排三班工人，24小时生产，偕二亚膦酸二乙酯的批产量为：0.625t/批。
查资料可知，降膜蒸发的损耗约为4%，精馏损耗为0.543%，所以每批次反应制得的偕二磷酸酯应为0.625÷95.5%=0.654t。
工艺中涉及的批次物料参数物质分子量密度（水=1kg/m 3）质量（t）体积（m 3）乙醇钠乙醇溶液680.868 2.47 2.51亚磷酸二乙酯138.1 1.072 1.0040.94二氯甲烷85 1.330.3120.245乙醇460.789 1.976 2.51氯化钠58.5 2.165（1）第一步钠盐反应：P O H C 3114＋Na O H C 52→Na P O H C 3104＋OH C 62138.168160.146由于需要1.164t 的亚磷酸二乙酯钠盐，所以可以算出乙醇钠和亚磷酸二乙酯乙醇钠需求量为：68÷160.1×1.164=0.494t乙醇钠一般可用乙醇钠乙醇溶液，一般质量分数为20%，计算出乙醇质量为1.976t,体积为2.51m3亚磷酸二乙酯需求量：138.1÷160.1×1.164=1.004t 体积为1.004×103÷1.072÷1000=0.94m3亚膦酸二乙酯钠盐合成基准：每批单位：t钠盐反应物料表输入输出原料质量（t)体积（m 3）比例（%）产物质量（t）体积（m 3）比例（%）乙醇钠乙醇溶液2.472.5171.1亚磷酸二乙酯钠盐 1.16433.5亚磷酸二乙酯 1.0040.9428.9乙醇2.3102.92866.5合计3.4743.45100合计3.474100（2）第二步保温反应：a N P O H C 23104＋ClH C 22→P O H C 26229＋ClNa 22×160.185288.258.5保温反应1：a N P O H C 3104+ClH C 22→Cl P O 3125H C +ClNa保温反应2：a N P O H C 3104+Cl P O 3125H C →PO H C 26229+ClNa 第二步保温反应实际上是分两步进行，其中对二氯甲烷加入量有限制，若是加入量过大，则反应会停在第一阶段，故对二氯甲烷加入量进行控制。
由偕二磷酸酯为0.654t，以及62.5%产率，可以计算出所需二氯甲烷为85÷288.2÷62.5%×0.654=0.309t二氯甲烷纯度为99%，所以需要0.312t ，体积为312÷1330=0.235m3亚磷酸二乙酯钠盐所需2×160.1÷288.2×0.655÷62.5%=1.164t保温反应基准:批次单位：t保温反应反应物料表输入输出原料质量（t）体积（m 3）比例（%）产物质量（t）体积（m 3）比例（%）亚磷酸二乙酯钠盐 1.16478.73偕二磷酸酯0.65548.61二氯甲烷0.3120.23521.27氯化钠0.13710.140.43832.5亚磷酸二乙酯钠盐0.1180.0898.75二氯甲烷合计 1.476100 1.23100（3）第四步降膜蒸发输入输出投入质量（t）比例（%）馏出质量（t）比例（%）偕二磷酸酯0.65558.90偕二磷酸酯0.65158.75杂质0.45741.10固废0.45741.25合计 1.112100 1.108100（4）第三步精馏基准：批次单位：t精馏输入输出物料表输入输出投入质量（t）比例（%）馏出质量（t）比例（%）偕二磷酸酯0.651100偕二磷酸酯0.62596.01固废0.026 3.99合计0.6511000.6511004物料平衡图亚磷酸二乙酯输入：乙醇钠的乙醇溶液反应1输出：减馏蒸馏（2.310t ）亚磷酸二乙酯钠盐（1.16t ）二氯甲烷（0.312t ）保温反应1反应后组分（0.235m 3）保温反应2（0.194t ）降膜蒸发组分质量（t ）亚磷酸二乙酯 1.004乙醇钠0.494组分质量（t ）亚磷酸二乙酯钠盐 1.164乙醇2.310组分质量（t ）亚磷酸二乙酯钠盐0.438氯化钠0.137二氯甲烷0.118偕二磷酸酯0.655回收乙醇和多余的亚膦酸二乙酯精馏亚磷酸二乙酯钠盐：0.438t氯化钠：0.137t偕二磷酸酯（0.651t)5设备选型5.1反应釜设备1.乙醇钠在对光敏感，露置于空气中分解，久储色变深，且易燃。
2.不锈钢反应釜内表面采用镜面抛光，全封闭的设计确保物料始终处于无菌状态，外表面可选喷砂、磨砂、冷轧原色亚光处理，符合此生产设计要求。
3.不锈钢电加热反应釜性能特点：①不锈钢材质具有优良的机械性能，可以承受较高的工作压力，也可以承受块状固体物料加料时的冲击。
②耐热性能好，工作温度范围很广，（-196至600度）。
