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利塞膦酸钠的合成研究张秀立;张宇佳;王璐璐;方夏琴;陈少华;相莉;刘盟盟;郑稳生【摘要】目的合成新型抗骨质疏松药利塞膦酸钠.方法以烟酸为原料,经酯化、缩合、Willgerodt反应和水解等步骤得到关键中间体3-吡啶乙酸盐酸盐,3-吡啶乙酸盐酸盐与亚磷酸反应后得到利塞膦酸钠.结果在合成过程中,通过探讨Willgerodt 反应的时间和反应条件以及产率,优化合成路线,提高总反应收率.结论此合成路线使利塞膦酸钠的合成方法能较好地适用于工业化生产.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2013(031)006【总页数】3页(P448-450)【关键词】利塞膦酸钠;抗骨质疏松药;化学合成【作者】张秀立;张宇佳;王璐璐;方夏琴;陈少华;相莉;刘盟盟;郑稳生【作者单位】中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050【正文语种】中文【中图分类】R914.5随着社会老龄化程度的加剧，骨质疏松症患者数量在逐年增多。
目前，骨质疏松症已跃居世界常见多发病第7位，我国目前有8 400万人患有不同程度的骨质疏松症，尤其是绝经期后的妇女发病率更高。
利塞膦酸钠(risedronate sodium)，化学名为2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸酸单钠盐，是一种吡啶二膦酸盐类骨吸收抑制剂，主要通过降低血清中的钙浓度来保护骨的吸收从而抑制骨的转化，最终增强骨的骨质坚固能力。
·药物研发·巴瑞替尼的合成研究丁若洋 唐春雷（江南大学生命科学与健康工程学院 无锡 214122）摘要目的：改进Janus激酶抑制剂（JAKi）巴瑞替尼（baricitinib,1）的合成工艺。
方法：3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（2）脱Boc得到中间体2-(3-氮杂环丁基亚基)乙腈盐酸盐（3），再经磺酰化反应得到2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈（4），再发生迈克尔加成反应得到1-(乙基磺酰基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈（5），最后与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生偶联反应得到1。
结果与结论：总收率为63.6%，纯度为99.9%（HPLC面积归一化法），目标终产物及关键中间体的结构经MS和1H-NMR确证正确。
该方法所使用的起始原料价廉易得。
反应后处理简单，总收率较高，适合大量制备，可为巴瑞替尼的生产及其衍生物的合成研究提供参考。
关键词巴瑞替尼 Janus激酶抑制剂 工艺改进中图分类号：O626.21 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2024)05-0073-04引用本文丁若洋, 唐春雷. 巴瑞替尼的合成研究[J]. 上海医药, 2024, 45(5): 73-76.Synthetic studies of baricitinibDING Ruoyang, TANG Chunlei(College of Life Science and Health Engineering, Jiangnan University, Wuxi 214122, China) ABSTRACT Objective: To improve the synthetic route of Janus kinase inhibitor baricinib (1). Methods:3- (cyanomethylene) azocyclobutane-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2) was deprotected to obtain the intermediate2-(3-azocyclobutanylidene) acetonitrile hydrochloride (3), which was then subjected to sulfonation reaction to obtain2-[1-(ethylsulfonyl)-3-azocyclobutanylidene] acetonitrile (4), followed by Michael addition reaction to obtain 1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxocyclopentane-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl]-3-azocyclobutane acetonitrile (5). Finally, a coupling reaction was carried out with 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine to obtain 1. Results & Conclusion: The total yield was 63.6% with the purity 99.9% (HPLC area normalization method). The structures of the target end product and key intermediates were confirmed to be correct by MS and 1H-NMR. The starting materials used in this method are inexpensive and readily available and the post-treatment of the reaction is simple. The new route has a high overall yield and is suitable for large-scale preparation, and can provide reference for the production of baricitinib and the synthesis research of its derivatives.KEY WORDS baricitinib; Janus kinase inhibitor; process improvementJAK是一个由4种酪氨酸受体激酶组成的家族，通过与信号转导子和转录蛋白激活子的相互作用，在细胞因子受体信号通路中发挥关键作用。
草铵膦的生产工艺及研究进展作者：蔡希娜卢洪杰来源：《科教导刊·电子版》2017年第04期摘要从目前情况来看，草铵膦作为毒性小与效果好以及广谱的一种非选择性除草剂，也是转基因抗性作物相对来说比较理想化的除草剂，草铵膦在未来的应用前景将会非常的宽广。
从根本上来说，草铵膦其实具有俩种对映异构体，可是只有L-型草铵膦才具备除草活性功能。
对此，本文专门针对草铵膦的生产工艺与研究进展进行了详细的研究与探讨。
关键词草铵膦生产工艺研究进展1草铵膦的生产工艺多数情况之下草铵膦的合成方式都是把亚膦酸酯或者是三氯化磷作为最开始的生产原料，在一定程度上进行反应之后转变成为了膦酸酯，在此基础上再和部分氨基衍生物相互之间进行反应。
因为它本身就属于氨基酸，所以也能够先让膦酸酯和丙二酸二乙酯的衍生物之间发了反应之后，然后使用Gaburial进行反应或者是把烯醛和亚膦酸酯之间进行反应以后，然后使用Strecker来发生反应等多种不同的方式进而来合成草铵膦。
（1）阿布佐夫合成方式。
这种合成方式最开始所采用的生产原料是亚膦酸酯衍生物，其在进行反应的过程当中，对于反应条件的要求相对来说比较低，而且反应的历程也非常的简单和方便以及快捷，可是氨基保护基需要由比较昂贵的三氟乙酸来对其进行引入。
（2）高压催化合成方式。
这种合成方式所具备的优点是所具备的收率比较高，大概能够达到百分之八十左右，这种合成方式的不足之处就是由于催化过程对于高压的要求与设备强度的要求比较高，所以高压催化合成方式在工业化生产过程中并不是非常的适合。
除了以上这些之外，一氧化碳属于剧毒气体，然而氢气的价格也非常的昂贵。
（3）盖布瑞尔-丙二酸二乙酯合成方式。
这种合成方式与上面所讲的俩种合成方式相比较的话，它是最为典型的一种，它的反应条件相对来说非常的温和，对于反应温度没有提出过多的要求，可是在反应的时候会花费比较长的时间，还需要使用一些贵重的液溴与二溴乙烷以及金属钠等等，而且总收率也非常的低，大概为百分之十左右。
亚磷酸三乙酯的基本信息中文名称：亚磷酸三乙酯英文名称：Triethyl phosphate物竞编号：03F4分子式：C6H15O3P分子量：166亚磷酸三乙酯的危险性概述危险性类别：第3.3类高闪点液体侵入途径：吸入、食入、经皮吸收健康危害：亚磷酸三乙酯的蒸气或雾对眼、上呼吸道有刺激性。
对皮肤有刺激性。
环境危害：对环境有害。
燃爆危险：易燃，其蒸气与空气混合，能形成爆炸性混合物。
亚磷酸三乙酯的毒理学资料LD50：大鼠经口LD50(mg/kg): 1840 小鼠经口LD50(mg/kg): 3720 兔经皮LD50(mg/kg): 2800LC50：大鼠吸入LC50(mg/m3): 11060mg/m3/6h亚磷酸三乙酯的急救措施皮肤接触：脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗。
如有不适感，就医。
眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。
如有不适感，就医。
吸入：脱离现场至空气新鲜处。
如呼吸困难，给输氧。
就医。
食入：用水漱口，用1:5000高锰酸钾溶液洗胃。
口服活性碳，导泻。
每5分钟给服一片阿托品，直到感觉口干为止。
就医。
亚磷酸三乙酯的消防措施危险特性：亚磷酸三乙酯的蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热能引起燃烧爆炸。
与氧化剂可发生反应。
受热分解产生有毒的氧化磷烟气。
若遇高热，容器内压增大，有开裂和爆炸的危险。
有害燃烧产物：一氧化碳、氧化磷、磷烷。
灭火方法：用雾状水、泡沫、干粉、二氧化碳、砂土灭火。
灭火注意事项及措施：消防人员须佩戴防毒面具、穿全身消防服，在上风向灭火。
尽可能将容器从火场移至空旷处。
喷水保持火场容器冷却，直至灭火结束。
处在火场中的容器若已变色或从安全泄压装置中产生声音，必须马上撤离。
亚磷酸三乙酯的物性数据1. 性状：无色液体2. 相对密度(g/mL ,20/4℃)：0.9633. 折射率(nD20)：1.41334. 闪点(℃)：545. 熔点(℃)：-1126. 沸点(ºC，常温)：157.97. 沸点(ºC，1.6kpa)：498. 溶解性：易溶于乙醇、**等有机溶剂，不溶于水，在水中易逐渐水解成亚磷酸二乙酯，在酸性介质中水解加快。
二乙烯三胺五甲叉膦酸钠合成路线
【原创实用版】
目录
1.引言
2.二乙烯三胺的制备方法
3.五甲叉膦酸钠的制备方法
4.合成路线的优化
5.结论
正文
1.引言
二乙烯三胺五甲叉膦酸钠（DTPMPA）是一种重要的有机磷化合物，具有良好的络合性能、抗硬水性能和金属离子阻垢性能，广泛应用于水处理剂、金属离子捕集剂等领域。
本文主要介绍了 DTPMPA 的合成路线，旨在为相关领域的研究者提供参考。
2.二乙烯三胺的制备方法
二乙烯三胺（DETA）是 DTPMPA 合成的关键原料，其制备方法主要有以下两种：
（1）由乙二胺和氯气反应制备。
将乙二胺和氯气在低温下反应，生成二氯乙二胺，再经过氢氧化钠溶液的加热处理，得到 DETA。
（2）由乙二胺和亚硝酸钠反应制备。
在酸性条件下，将乙二胺和亚硝酸钠反应，生成亚硝基乙二胺，再通过还原反应得到 DETA。
3.五甲叉膦酸钠的制备方法
五甲叉膦酸钠（Na5PW12O40）是 DTPMPA 的另一个重要原料，其制备方法如下：
将磷酸钠和五氧化二磷混合，在高温下反应，生成偏磷酸钠。
然后将偏磷酸钠和磷酸钠在酸性条件下反应，生成五甲叉膦酸钠。
4.合成路线的优化
传统的 DTPMPA 合成路线存在生产成本高、产率低等问题。
为了解决这些问题，研究者们对合成路线进行了不断优化。
例如，采用催化剂提高反应速率和产率；采用新型反应釜和加热方式提高反应条件；优化原料配比和反应条件，降低生产成本。
5.结论
本文详细介绍了 DTPMPA 的合成路线，包括二乙烯三胺和五甲叉膦酸钠的制备方法以及合成路线的优化。
有机合成人名反应专题讲解Arbuzov 反应亚磷酸三烷基酯作为亲核试剂与卤代烷作用，生成烷基膦酸二烷基酯和一个新的卤代烷:卤代烷反应时，其活性次序为:R'I >R'Br >R'Cl。
除了卤代烷外，烯丙型或炔丙型卤化物、a-卤代醚、a- 或 b-卤代酸酯、对甲苯磺酸酯等也可以进行反应。
当亚酸三烷基酯中三个烷基各不相同时，总是先脱除含碳原子数最少的基团。
本反应是由醇制备卤代烷的很好方法，因为亚磷酸三烷基酯可以由醇与三氯化磷反应制得: 如果反应所用的卤代烷 R'X 的烷基和亚磷酸三烷基酯 (RO)P 的烷基相同(即 R' = R)，3则 Arbuzov 反应如下: 这是制备烷基膦酸酯的常用方法。
除了亚磷酸三烷基酯外，亚膦酸酯 RP(OR') 和次亚膦酸酯 RPOR' 也能发生该类反应，例22如:反应机理一般认为是按 S2 进行的分子内重排反应: N反应实例Arndt-Eister 反应酰氯与重氮甲烷反应，然后在氧化银催化下与水共热得到酸。
反应机理重氮甲烷与酰氯反应首先形成重氮酮(1)，(1)在氧化银催化下与水共热，得到酰基卡宾(2)，(2)发生重排得烯酮(3)，(3)与水反应生成酸，若与醇或氨(胺)反应，则得酯或酰胺。
反应实例Baeyer----Villiger 反应反应机理过酸先与羰基进行亲核加成，然后酮羰基上的一个烃基带着一对电子迁移到-O-O-基团中与羰基碳原子直接相连的氧原子上，同时发生O-O键异裂。
因此，这是一个重排反应具有光学活性的3---苯基丁酮和过酸反应，重排产物手性碳原子的枸型保持不变，说明反应属于分子内重排:不对称的酮氧化时，在重排步骤中，两个基团均可迁移，但是还是有一定的选择性，按迁移能力其顺序为: 醛氧化的机理与此相似，但迁移的是氢负离子，得到羧酸。
反应实例酮类化合物用过酸如过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或三氟过氧乙酸等氧化，可在羰基旁边插入一个氧原子生成相应的酯，其中三氟过氧乙酸是最好的氧化剂。
偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计 精品好文档，推荐学习交流
仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢31 《制药工程原理与设备》课程设计作业 100t/a偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计
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1 前言 1.1 1 前言 ....................................................................................................................................... 0 1.1偕二亚膦酸二乙酯的简介 ....................................................................................... 0 中文名称：偕二亚膦酸二乙酯即亚甲基二膦酸四乙酯 .............................................. 0 1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献 ....................................................................... 0 1.2.1偕二亚膦酸二乙酯药学文献 ............................................................................... 0 本篇文章主要是对100t/a维生素A的合成中间体偕二亚膦酸二乙酯的工艺合成路线的研究。维生素A又称视黄醇，是最早被发现的维生素，在结构上与胡萝卜素相关，是由P一白芷酮环和两分子的2一甲基丁二烯构成的不饱和一元醇。 .................. 0 维生素A药理作用 .......................................................................................................... 1 二亚膦酸二乙酯即亚甲基二磷酸四乙酯是功能化偕二亚磷酸酯合成时的中间体。而关于偕二亚磷酸酯的合成方法通常是利用亚膦酸的a-碳负离子的亲核性与烷化试剂直接反应而制得,该方法除需要无水和强碱等苛刻条件外,还要求烷化试剂中不能含有像羟基这样的活性基团,因此,该方法不适用于合成含有活性基团的偕二膦酸。亚磷酸三烷基酯与二溴甲烷在较高温度下反应， 合成M D P 四烷基酯是常用的方法。收率可达90 % 以上， 缺点是原料成本较高，且反应温度较高. 同亚磷酸三烷基酯相比， 亚磷酸二烷基酯廉价、合成方便， 可用亚磷酸二乙酯钠盐与二溴甲烷反应制备M D P 四乙酯， 但收率不高。亚甲基二磷酸四乙酯也是功能化偕二磷酸酯合成时的中间体。1990年Horim等报道了用亚磷酸二乙酯钠盐和二氯甲烷制备M D P 四乙酯的方法， 二氯甲烷比二溴甲烷廉价易得， 但反应时间过长( 14 天)。重复Horim 等的实验， 发现在乙醇中制备的亚磷酸二乙酯钠盐呈乳白色块状。反应面积小、乙醇不能完全除去可能是反应慢的原因。 .......................................................................................... 2 精品好文档，推荐学习交流
仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢31 偕二亚膦酸二乙酯合成工艺设计说明书
1 前言 1.1偕二亚膦酸二乙酯的简介 中文名称：偕二亚膦酸二乙酯即亚甲基二膦酸四乙酯 英文名称：Tetraethyl methylenediphosphonate 分子式：C9H22O6P2
分子量：288.2149
密度：1.148g/cm3 沸点：168℃ 化学结构式：
1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献 1.2.1偕二亚膦酸二乙酯药学文献 本篇文章主要是对100t/a维生素A的合成中间体偕二亚膦酸二乙酯的工艺合成路线的研究。维生素A又称视黄醇，是最早被发现的维生素，在结构上与胡萝卜素相关，是由P一白芷酮环和两分子的2一甲基丁二烯构成的不饱和一元醇。
维生素A的化学结构式为： 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢31 维生素A药理作用 维生素A是有机体内所必需的一种营养元素，对于人体的生长、代谢和发育起着非常重要的作用。其主要生理功能包括:（1）维持正常视觉；（2）促进机体的生长与发育；（3）维持上皮组织的完整与健全；（4）加强机体免疫力；（5）抑制癌细胞。另外，维生素A还有一定的抗氧化作用，可以中和有害的自由基。 偕二亚膦酸二乙酯药理作用 偕二亚膦酸二乙酯是稳定的，不会发生危险聚合反应，但要避免其与氧化剂反应。偕二亚膦酸二乙酯具有毒性和刺激性，接触材料后会产生哮喘样症状可能持续数月甚至数年。这可能是由于暴露于高浓度和高度刺激性化合物被称为反应性气道功能障碍综合征（RADS）。偕二亚膦酸二乙酯刺激眼睛，呼吸系统和皮肤，可引起呼吸道刺激等一系列身体的反应，并引起进一步的肺损伤。蒸气吸入可能引起困倦和眩晕，伴有嗜睡，警觉性降低，反射消失和缺乏协调。在较高温度下吸入会增加危险。高浓度气体/蒸气吸入肺部造成刺激与咳嗽和恶心，中枢神经抑郁症伴有头痛和头晕，反射，疲劳。 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢31 1.2.2偕二亚膦酸二乙酯技术文献 二亚膦酸二乙酯即亚甲基二磷酸四乙酯是功能化偕二亚磷酸酯合成时的中间体。而关于偕二亚磷酸酯的合成方法通常是利用亚膦酸的a-碳负离子的亲核性与烷化试剂直接反应而制得,该方法除需要无水和强碱等苛刻条件外,还要求烷化试剂中不能含有像羟基这样的活性基团,因此,该方法不适用于合成含有活性基团的偕二膦酸。亚磷酸三烷基酯与二溴甲烷在较高温度下反应， 合成M D P 四烷基酯是常用的方法。收率可达90 % 以上， 缺点是原料成本较高，且反应温度较高. 同亚磷酸三烷基酯相比， 亚磷酸二烷基酯廉价、合成方便， 可用亚磷酸二乙酯钠盐与二溴甲烷反应制备M D P 四乙酯， 但收率不高。亚甲基二磷酸四乙酯也是功能化偕二磷酸酯合成时的中间体。1990年Horim等报道了用亚磷酸二乙酯钠盐和二氯甲烷制备M D P 四乙酯的方法， 二氯甲烷比二溴甲烷廉价易得， 但反应时间过长( 14 天)。重复Horim 等的实验， 发现在乙醇中制备的亚磷酸二乙酯钠盐呈乳白色块状。反应面积小、乙醇不能完全除去可能是反应慢的原因。 亚甲基二膦酸四乙酯的合成方法一 将17.25g(0.75mol)金属钠溶于225mL无水乙醇中,室温搅拌lh后,减压蒸去乙醇,残余物中加入170mL无水二氯甲烷和精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢31 103g(0.75mol)亚膦酸二乙酯（实验室由三氯化磷与乙醇和氨气制得）,加热至35-40℃,搅拌4d,冷至室温,加入200mL水,分出有机层,水洗(100mL)2次,无水硫酸钠干燥,减压分馏,收集167-170℃/0.8kPa的馏分,得无色油状物67.2g收率为62.5%。过程如下：
（）
+2 方法二 亚甲基二磷酸四乙酯的合成，也可以采用先合成亚甲基二磷酸（MDP），后酯化的方式，不过工业生产中工业酯化工序较多且造价高，对此次工艺设计要求不适用。
结合以上路线的描述与分析，我们选取的是方法一，但工
业生产与实验室合成有所不同，需要更多的是考虑安全和经济因素。因此，直接购买投加乙醇钠乙醇溶液和亚磷酸二乙酯作为原料进行工业化生产。流程如下： 精品好文档，推荐学习交流 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢31 +2 其中亚膦酸二乙酯钠盐到亚甲基二膦酸四乙酯分两步进行： 1. 2. 精品好文档，推荐学习交流
仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢31 2 工艺流程图设计
减压蒸馏
保温反应 降膜蒸发 精 馏 偕二膦酸酯
二氯甲 固废 盐和聚合物
回
注意控制二氯甲烷的量，若加太多会使反应停留在第一步，
优点：不水洗，操作方便
亚磷酸二乙酯 亚磷酸二乙 酯钠盐合成 乙醇钠乙
醇溶液
若用乙醇钠直接混合极易爆炸
回收乙醇 精品好文档，推荐学习交流
仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢31 3 物料衡算 3.1 甘特图 批次 第一批 第二次 第三批 开始时间 0 44 88
钠盐合成 6 6 6
保温反应1 38 38 38
保温反应2 48 48 48
降膜蒸发 12 12 12
精馏 6 6 6
(详见工艺时间安排) 3.2 物料衡算
本次设计的生产任务为：100t/a偕二亚膦酸二乙酯。根据偕二亚膦酸二乙酯合成反应实验室实例及工业化的具体要求得知，反应不采用连续操作，需分批操作。 该生产过程可以分为五步，第一步是钠盐反应，由乙醇钠和亚磷
