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第十二章肿瘤遗传学恶性肿瘤是一种体细胞遗传病，为相关基因结构与功能发生改变的结果。
这些基因参与控制细胞的正常生长和衰亡过程、抑制细胞增殖或修复基因损伤。
遗传性恶性肿瘤中基因的种系突变(germ line mutation)起主要作用。
肿瘤的遗传基础十分复杂，因为突变基因的不同组合可发生相同类型的肿瘤。
在各种类型的癌症中，一些基因的突变具有普遍性，而另外一些基因突变只限于某种特定类型的肿瘤细胞。
随着功能基因组学与癌基因组解剖学计划研究的深入与发展，恶性肿瘤的遗传学研究取得了一系列重要的研究成果。
癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因、肿瘤转移抑制基因的发现及其结构和功能研究的日益深入促进了对细胞周期及细胞凋亡机制的深入了解，使人们对恶性肿瘤发生和发展的认识也日趋深入。
本章首先介绍了恶性肿瘤发生的遗传现象，从双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析等研究中，均已证实恶性肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。
然后讨论了癌基因和肿瘤抑制基因，最后论述了恶性肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖学计划。
一、基本纲要1．掌握癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、p53基因、二次突变假说、细胞癌基因、杂合性丢失和标志染色体等概念；2．掌握恶性肿瘤发生的遗传学基础；3．掌握癌基因激活的机制；4．熟悉恶性肿瘤的遗传易感性；5．熟悉恶性肿瘤的多步骤发生，基因杂合性丢失与恶性肿瘤发生等；6．了解癌基因组解剖学计划等。
二、习题（一）选择题（A型选择题）1．Ph染色体的结构是：A．22q+ B．22q- C．9q+ D．9q- E．t(9;22)(q34;q11) 2．视网膜母细胞瘤（RB）的致病基因为：A．RAS B．RB C．p21 D．MTS1 E．NM233．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因：A．RAS B．RB C．p21 D．MTS1 E．NM234．下列哪种为慢性粒细胞白血病（CML）的标志染色体：A．13q14- B．5p- C．22q- D．t(8;14) E．17q+5．存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：A．癌基因 B．抑癌基因 C．原癌基因D．抗癌基因 E．隐性癌基因6．Knudson提出的“二次突变假说”中，非遗传性肿瘤的第一次突变发生在：A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞7．慢性粒细胞性白血病属于______的肿瘤。
第十二章肿瘤遗传学一选择题A型选择题1．以下哪个是对Ph染色体的正确描述：A．22q+ B．22q- C．9q+D．9q- E．der22t9;22q34;q112．视网膜母细胞瘤RB的致病基因为：A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM233．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因：A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM234．下列哪种为慢性髓细胞白血病CML的标志染色体：A．13q14- B．5p- C．22q- D．t8;14 E．17q+5．存在于正常细胞中,在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：A．癌基因 B．抑癌基因 C．原癌基因D．抗癌基因 E．隐性癌基因6．Knudson提出的“二次突变假说”中,非遗传性肿瘤的第一次突变发生在：A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞7．慢性髓细胞性白血病属于______的肿瘤;A. 多基因遗传B. 染色体畸变引起C. 遗传综合征D. 遗传易感性E. 单基因遗传8．Bloom综合征BS属于______;A. 单基因遗传B. 多基因遗传C. 染色体畸变引起D. 遗传易感性E. 染色体不稳定综合征9．视网膜母细胞瘤属于______的肿瘤;A. 单基因遗传B. 多基因遗传C. 染色体畸变引起D. 遗传易感性E. 染色体不稳定综合征10．共剂失调性毛细血管扩张症AT属于______;A. 单基因遗传B. 多基因遗传C. 染色体不稳定综合征D. 遗传易感性E. 染色体畸变引起11．肾母细胞瘤属于______的肿瘤;A. 染色体畸变引起B. 遗传易感性C. 染色体不稳定综合征D. 多基因遗传E. 单基因遗传12．着色性干皮病XP是一种罕见的、致死性AR遗传病,发病率为1/250000;XP属于______;A. 多基因遗传B. 染色体不稳定综合征C. 遗传易感性D. 染色体畸变引起E. 单基因遗传13．家族性结肠息肉病属于______的肿瘤;A. 多基因遗传B. 染色体不稳定综合征C. 遗传易感性D. 单基因遗传E. 染色体畸变引起14．Fanconi贫血症FA属于______;A. 多基因遗传B. 染色体畸变引起C. 遗传易感性D. 单基因遗传E. 染色体不稳定综合征15．Burkitt淋巴瘤属于______的肿瘤;A. 多基因遗传B. 染色体畸变引起C. 遗传易感性D. 单基因遗传E. 染色体不稳定综合征16．神经纤维瘤NF1又称Von Recklinghausen病,属于______的肿瘤;A. 多基因遗传B. 染色体畸变引起C. 单基因遗传D. 遗传易感性E. 染色体不稳定综合征17．RB基因是______;A．抑癌基因 B．癌基因 C．细胞癌基因D．肿瘤转移基因 E．肿瘤转移抑制基因18．在这二次突变学说中,第二次突变发生在______;A．卵子 B．体细胞 C．原癌细胞D．癌细胞 E．精子19．MYC基因产物是一种______;A．酪氨酸激酶 B．生长因子 C．DNA结合蛋白D．表皮生长因子 E．神经递质20．SIS基因产物是一种______;A．酪氨酸激酶 B．表皮生长因子 C．DNA结合蛋白D．生长因子 E．神经递质21．SRC基因产物是一种______;A．神经递质 B．生长因子 C．DNA结合蛋白D．表皮生长因子 E．酪氨酸激酶22．在某种肿瘤中,如果某种肿瘤细胞系生长占优势或细胞百分数占多数,此细胞系就称为该肿瘤的______;A．干系 B．旁系 C．众数D．标志细胞系 E．非标志细胞系23．视网膜母细胞瘤的特异性标志染色体是A．Ph染色体 B．13q缺失 C．8、14易位D．11p缺失 E．11q缺失24．Burkitt淋巴瘤的特异性标志染色体是______;A．Ph染色体 B．13q缺失 C．8、14易位D．11p缺失 E．11q缺失25．慢性髓细胞性白血病的特异性标志染色体是______;A．Ph染色体 B．13q缺失 C．8、14易位D．11p缺失 E．11q缺失26．以下______不是共剂失调性毛细血管扩张症的特点A．AR遗传 B．无免疫缺陷 C．染色体具不稳定性D．单基因遗传 E．毛细血管扩张27．Bloom综合征的遗传学特征没有______;A．姐妹染色单体交换 B．四射体结构 C．染色体脆性D．断裂性突变 E．染色体不稳定28．着色性干皮病的特点没有______;A．AR遗传 B．对光敏感 C．易患皮肤癌D．四射体结构 E．染色体不稳定29．Fanconi贫血症的遗传方式属于______;A．多基因遗传 B．AD遗传 C．XR遗传D．XD遗传 E. AR遗传30．Fanconi贫血症遗传学特征没有______;A. 染色体脆性B. AR遗传C. DNA链内或两条互补链之间的两个核苷酸之间形成交联D. 染色体断裂E. 染色体不稳定31．Fanconi贫血症临床特点之一是______;A．发育正常 B．血细胞减少 C．对光敏感D．白血病发生率低 E．易患皮肤癌32．不属于抑癌基因的是______;A．rb B．p53 C．SRC D．p16 E．NM23 33．属于原癌基因的是______;A．p53 B．pten C．rb D．ras E．NM2334．大多数恶性肿瘤细胞的染色体为______,而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大;A.二倍体B. 假二倍体C. 多倍体D.整倍体E. 非整倍体35．人们不仅认识到______是肿瘤细胞的一大特征,还对肿瘤发生的染色体机制作了大量探索;A. 染色体异常B.基因突变C. 染色体脆性D. 染色体数目异常E. 染色体结构畸变36．在恶性肿瘤细胞内常见到结构异常的染色体,如果一种异常的染色体较多地出现在某种恶性肿瘤的细胞内,就称为______;A. 染色体畸变B. 染色体变异C. 染色体脆性D. 标志染色体E. 异常染色体37．在一个干系内的标志染色体往往相同,说明肿瘤起源于同一个祖细胞;______是恶性肿瘤的特点之一,可分为特异性与非特异性两种;A. 染色体畸变B. 染色体变异C. 染色体脆性D. 异常染色体E. 标志染色体38．特异性标志染色体是经常出现于同一种肿瘤内的标志染色体;比较突出的例子是慢性髓细胞性白血病CML中的______;A. Ph染色体B. Bar小体D. +8E. t8;14q24；q3239．慢性髓细胞性白血病CML患者中______为Ph阳性;A. 50％B. 95％％D. 65％E. 40％40．视网膜母细胞瘤常见的标志染色体是______;A. 费城染色体B. t8;14q24；q32C. del13D. t1；3q41；p11E. 5p-41．Burkitt淋巴瘤常见的标志染色体是______;A. 费城染色体B. inv10q11q21C. del13D. t8;14q24；q32E. t1；3q41；p1142．癌基因原是______中的一些基因,是细胞生长发育所必需的;A. 正常细胞B.正常组织C.癌组织D.癌细胞E.癌周组织43．下列______不属于癌基因其激活的途径;A. 点突变B. 染色体易位C. 基因扩增D. 病毒诱导与启动子插入E.基因缺失44．______不是常见的原癌基因激活的机制;A.移码突变B. 基因扩增C. 易位,反转录病毒插入D. 结构突变E. 调节突变45．______不是原癌基因激活的结果;A. 表达或分泌的增加B. 持续的细胞增殖信号C.核糖体大小亚基解离增高D. 激酶活性增强E. 过量表达46．原癌基因中由于______而改变编码蛋白的功能,或使基因激活并出现功能变异;A. 碱基缺失B. 碱基插入C. 动态突变D. 单个碱基突变E. 碱基替换47．在慢性髓细胞白血病中,第22号染色体上的原癌基因______易位到9号染色体的BCR基因处;A. DblB. ablC. gspD. OstE. src 48．慢性粒细胞白血病原癌基因激活的可能机制是______;A. 原病毒插入B. 染色体易位C. 染色体重排D. 基因扩增E. 点突变49．原癌基因附近一旦被插入一个强大的______, 如反转录病毒基因组中的长末端重复序列LTR,也可被激活;A. 增强子B. 操纵子C. 启动子D. 转座子E. 外显子50．尽管在大多数情况下,这些家族性肿瘤呈常染色体显性遗传,但其发生需要相应的肿瘤抑制基因的基因座上两个等位基因的______;A.一个失活B. 一个扩增C. 全部扩增D.相互融合E. 全部失活三是非判断题1．肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物,又称为癌症;×2．在遗传性恶性肿瘤中,基因的种系突变起到了主要的作用;√3．肿瘤多克隆细胞群中,染色体数目最多的克隆构成肿瘤的干系;×4．在肿瘤的发生发展过程中,由于细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接,形成了一些结构特殊的染色体,称为特异性标记染色体;×5．在人类肿瘤中癌基因激活有三种遗传机制：突变、基因扩增及染色体重排;√6．均质染色区和双微体都是基因通过其在基因组内异常扩增的产物;√7．在血液系统中,染色体重排主要通过原癌基因的转录激活或产生融合基因两种机制致瘤;√8．肿瘤发生过程中,体细胞突变和克隆选择模式说明肿瘤在构成上是单克隆的;√9．二次突变假说认为,遗传性肿瘤病例中,第一次突变发生于胚胎细胞,并且传递给胚胎发育的每一个体细胞,而第二次突变随机发生在体细胞中;×10．多步骤致癌假说认为,恶性肿瘤的发生是一个多阶段逐步演变的过程,肿瘤细胞是通过一系列进行性的改变而逐渐变成恶性的;√四名词解释题1．癌家族cancer family2．家族性癌familial cancer3．原癌基因pro-oncogene,POG4．干系与旁系stemline and sideline5．众数modal number6．二次突变假说two-hit theory7．特异性标记染色体specificity marker chromosome8．Ph染色体Philadelphia chromosome9．多步骤致癌multistep carcinogenesis假说10．肿瘤抑制基因tumor suppressor gene,TSG11．癌基因oncogene12．标志染色体marker chromosome五问答题1．癌基因有哪几类2．癌基因有哪几种激活方式3．有关肿瘤发生的遗传机制有哪些主要学说4．什么是肿瘤发生的单克隆起源假说有哪些支持证据5．说明恶性肿瘤发生与染色体不稳定综合征;6．说明恶性肿瘤发生与染色体异常的关系;7．试述原癌基因按其产物功能分类及其各自功能;8．说明恶性肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说;9．说明p53 的功能及其失活机制;三、参考答案一选择题1．E 2．B 3．E 4．C 5．C 6．D 7．B 8．E 9．A 10．C 11．E 12．B 13．D 14．E 15．B 16．C 17．A 18．B 19．C 20．D 21．E 22．A 23．B 24．C 25．A 26．B 27．C 28．D 29．E 30．A 31．B 32．C 33．D 34．E 35．A 36．D 37．E 38．A 39．B 40．C 41．D 42．A 43．E 44．A 45．C 46．D 47．B 48．B 49．C 50．E 三是非判断题1．错 2．对 3．错 4．错 5．对 6．对 7．对8．对 9．错 10．对四名词解释题1．癌家族是指一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤;2．家族性癌通常表示一个家族的多个成员患有恶性肿瘤,而不一定是遗传性的,所患肿瘤种类各异;3．存在于正常细胞中,在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因;4．在肿瘤多克隆细胞群中,占主导数目的克隆构成肿瘤干系,干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数;5．指肿瘤细胞干系的染色体数目称为众数;在肿瘤多克隆细胞群中,占主导数目的克隆构成肿瘤干系,占非主导数目的克隆称为旁系;6．二次突变假说假设视网膜细胞瘤是由两个独立与连续的基因突变产生的,即二次突变事件引起的;遗传性肿瘤病例中,第一次突变发生于生殖细胞,并且传递给胚胎发育的每一个体细胞,而第二次突变随机发生在体细胞中;在这种情况下,双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形成肿瘤;相比之下,非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变,因而在双侧视网膜都发生二次突变的可能性较小;7．在肿瘤的发生发展过程中,由于细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接,形成了一些结构特殊的标志染色体,其中有一小部分能够在肿瘤细胞中稳定遗传,称为特异性标志染色体,与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关;8．在慢性髓细胞性白血病CML中发现了一条比G组染色体还小的异常染色体,称为Ph染色体;约95%的慢性髓细胞性白血病细胞携有Ph染色体,它可以作为CML的诊断依据;9．多步骤致癌假说又称多步骤损伤学说multistep theory,细胞癌变往往需要多个癌相关基因的协同作用,要经过多阶段的演变,其中不同阶段涉及不同的癌相关基因的激活与失活;不同癌相关基因的激活与失活在时间上有先后顺序,在空间位置上也有一定的配合,所以癌细胞表型的最终形成是这些被激活与失活癌相关基因的共同作用结果;10．指正常细胞中抑制肿瘤发生的基因,也称抑癌基因或隐性癌基因,例如p53, p16等;11．能够使细胞发生癌变的基因,例如src ,H-ras等;12．指较多地出现在某种肿瘤的细胞内、结构异常的染色体;五问答题1．按照其产物功能不同可以分为5大类：①生长因子：生长因子是分泌性多肽,做为细胞外信号可以刺激靶细胞的增殖;几乎所有的靶细胞都具有和相应生长因子相结合的受体；②生长因子受体：一些病毒癌基因来自正常具有内源性酪氨酸激酶活性生长因子受体的变异,生长因子受体基因的突变或异常表达都可以使它们转化为癌基因；③信号转导因子：许多原癌基因都是信号转导通路的组成部分,信号转导因子由于突变可转变为癌基因,使其活性不受控制,继而使细胞出现无限增殖；④转录因子：转录因子是一种能够调节目的基因或基因家族表达的核蛋白,许多原癌基因属于转录因子家族；⑤程序性细胞死亡调节因子：正常组织在细胞增殖与死亡之间的调节有一种平衡;在正常胚胎形成及器官发育中,程序性细胞死亡是一个重要的调节机制;研究发现不受程序性细胞死亡调节的细胞可使细胞产生无限增殖并容易形成肿瘤;2．①突变：突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活;这些变异通常涉及一些关键的蛋白调节区域,导致突变蛋白不受调控并出现持续性激活;各种类型的基因突变如碱基替换、缺失或插入,都有可能激活原癌基因；②基因扩增：基因扩增是指基因组中某个基因拷贝数的增加,其最初是在研究对生长抑制药物有抗药性的肿瘤细胞系时发现的;基因通过其在基因组内异常扩增,引起核型改变,包括均质染色区和双微体；③染色体重排：在造血系统恶性肿瘤及实体瘤中经常可检测到染色体重排;这些重排主要是染色体易位,其次是染色体插入;包括基因激活和基因融合;3．有关肿瘤发生的遗传机制学说主要有肿瘤发生的单克隆起源假说,肿瘤发生的染色体理论,肿瘤发生的癌基因理论,肿瘤发生的肿瘤抑制基因理论Knudson的二次突变假说,肿瘤的多步骤遗传损伤学说;4．什么是肿瘤发生的单克隆起源假说有哪些支持证据肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的,也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群,这称为肿瘤的单克隆起源学说;最初是一个关键的基因突变或一系列相关事件导致单一细胞向肿瘤细胞的转化,随后产生不可控制的细胞增殖,最后形成肿瘤;白血病和淋巴瘤的分子水平分析表明所有的淋巴瘤细胞都有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因重排,提示它们来源于单一起源的B细胞或T细胞;女性X连锁基因的分析提供了肿瘤克隆性的最初证据;尽管女性的所有细胞都包含两条X染色体,在早期胚胎形成中一条随机失活;因此每一位女性在细胞构成上来说是嵌合的,一部分细胞中为其中一条X染色体失活,另一些细胞中则是另外一条X染色体失活;如果一条X染色体上的基因与另一条X染色体上的等位基因不同,就可以区分这两种细胞;通过对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶G6PD基因杂合子女性的研究发现,一些恶性肿瘤的所有癌细胞都含有相同失活的X染色体,表明他们是单一细胞起源;5．人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征多具有常染色体隐性AR、常染色体显性AD和X连锁遗传特性,统称为染色体不稳定综合征,它们具有不同程度的易患恶性肿瘤倾向;例如Fanconi 贫血症FA、共济失调毛细血管扩张症AT、着色性干皮病XP0和Bloom综合征BS等;以着色性干皮病为例,这是一种罕见的、致死性AR遗传病,发病率为1/250000;XP 的主要临床特点为早发的起源于皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞的皮肤癌,此外还包括性发育不良、生长迟缓、伴智力低下的神经异常、小头和神经性耳聋;XP患者皮肤有许多色素斑点,也常常是皮肤癌的发生部位;此外,也易患其他一些癌症,包括恶性黑色素瘤、肉瘤、腺癌等;他们对光极敏感,皮肤、眼和舌部易受损;在正常情况下,紫外线UV辐射促使相邻嘧啶形成稳定的连接,如T与T连接T—T,C与T连接C—T,C 与C连接C—C;这种成对共价连接的核苷酸称为二聚体;在这三种类型的二聚体中,胸腺嘧啶二聚体T—T出现频率最高;UV也可导致其他类型的核苷酸交联;除此之外,一些化合物也具有核苷酸交联剂的作用,另一些种类的化合物可为DNA碱基添加化学基团;二聚体核苷酸交联和核苷酸特异侧基破坏了染色体结构并导致突变;核苷酸切除修复NER系统切除这些受损的DNA核苷酸并重建正常核苷酸序列;由于XP患者核苷酸切除修复途径缺陷,XP细胞对UV辐射高度敏感;XP患者至少分为7种互补型,A 至G也称为XP变异型,推测至少有7种不同的基因产物参与NER;绝大多数已知XP基因突变使NER系统失去功能并导致UV诱导的细胞癌变;6．大多数人类恶性肿瘤中发现伴有染色体数目或结构的异常;肿瘤细胞的核型多伴有染色体数目的改变,大多是非整倍体：其中包括超二倍体﹑亚二倍体﹑亚三倍体﹑亚四倍体;染色体数目在三倍体以上者称为多倍体;实体瘤染色体数目多为三倍体左右;此外,肿瘤细胞核型中亦频发染色体的结构异常;在肿瘤的发生发展过程中,由于肿瘤细胞的增殖失控等原因,导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接,形成了一些结构特殊的染色体,称为标志染色体;染色体数目或结构改变可能导致不同的分子事件发生,包括基因的激活、失活、转录调节异常、扩增、缺失、并导致基因及相关区域的改变;这些变化可能涉及癌或抗癌基因顺序、选择性代谢途径控制区、组织特异分化调节,还有编码生长调节因子的基因或细胞—细胞相互作用表面膜分子等,通过改变细胞的生长与分化并使受累细胞克隆肿瘤样增殖;从血液系统恶性肿瘤所获研究结果来看,可以假定,在不同肿瘤中所见潜在转化序列细胞的原癌基因的结构和功能的改变可能是受染色体变化的影响;遗憾的是,除了神经母细胞瘤细胞的均质染色区和双微体HSR和DM可见N-MYC 基因扩增,以及与7号染色体的重复和结构改变相关的上皮生长因子受体EGFR和EGFR基因基因定位于7号染色体上的过表达外,关于染色体介导的原癌基因改变在人类实体瘤中的作用尚缺乏明确的证据;与此相反,许多研究证实了正常染色体对恶性细胞表型的抑制作用;染色体介导的肿瘤抑制作用表明,有些基因肿瘤抑制基因或肿瘤相关基因显着阻抑细胞水平的恶性表型表达;这些基因的纯合丢失或失活对肿瘤的形成产生了重要作用;7．按照其产物功能不同可以分为5大类：①生长因子：生长因子是分泌性多肽,做为细胞外信号可以刺激靶细胞的增殖;几乎所有的靶细胞都具有和相应生长因子相结合的受体；②生长因子受体：一些病毒癌基因来自正常具有内源性酪氨酸激酶活性生长因子受体的变异,生长因子受体基因的突变或异常表达都可以使它们转化为癌基因；③信号转导因子：许多原癌基因都是信号转导通路的组成部分,信号转导因子由于突变可转变为癌基因,使其活性不受控制,继而使细胞出现无限增殖；④转录因子：转录因子是一种能够调节目的基因或基因家族表达的核蛋白,许多原癌基因属于转录因子家族；⑤程序性细胞死亡调节因子：正常组织在细胞增殖与死亡之间的调节有一种平衡;在正常胚胎形成及器官发育中,程序性细胞死亡是一个重要的调节机制;研究发现不受程序性细胞死亡调节的细胞可使细胞产生无限增殖并容易形成肿瘤;8．目前认为,恶性肿瘤的发生是一个多阶段逐步演变的过程,肿瘤细胞是通过一系列进行性的改变而逐渐变成恶性的;在这种克隆性演化过程中,常积累一系列的基因突变,可涉及不同染色体上多种基因的变化,包括：癌基因、肿瘤抑制基因、细胞周期调节基因、基因及维持细胞稳定性的基因等;这些基因的变化,有的是从种系细胞由遗传得来,有的则是从体细胞由环境因素引起而后天获得的,故癌症有遗传性和散发性之别;在肿瘤进展过程中,肿瘤细胞群中常有另外的基因突变发生,授予细胞选择性优势,例如更快速的生长,或具有侵犯和转移的特性,使它们在肿瘤细胞群中占据优势成为显性,该过程称为克隆性选择;通过克隆性选择,肿瘤变得更快速生长和增加恶性表型;在多步骤损伤学说的基础上,目前将致癌过程分为3个阶段：启动期,促进期和进展期;9．p53是一种肿瘤抑制基因,也称抑癌基因,隐性癌基因;p53 基因定位于,长20kb,含有11个外显子,编码393个氨基酸残基组成的分子量为53kDa的蛋白;p53基因的突变常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤中;事实上,与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因或癌基因相比,p53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异,占第一位;最初人们认为p53基因是癌基因,但是后来发现某些肿瘤中的P53蛋白与正常的p53基因编码的蛋白不同;经过一系列的研究终于证实了p53基因是一种肿瘤抑制基因;p53基因通过P53蛋白体现其功能;野生型P53蛋白是核内的一种磷酸化蛋白,作为转录因子可与特异的DNA序列结合;一定的外界刺激如DNA损伤、应激等可引起细胞内P53蛋白水平升高,激活一系列下游靶基因的转录,诱导细胞周期G1期阻断、诱导细胞凋亡、诱导细胞分化、保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等;p53基因功能失活机制有以下几种：①p53基因自身突变,导致p53丧失与DNA 结合的能力,这是 p53基因失活的最重要机制;②MDM2癌基因的负调节;MDM2是P53蛋白的靶基因,P53蛋白刺激MDM2基因的表达,而MDM2蛋白可与P53蛋白野生型或突变型结合,抑制P53蛋白介导的反式激活、增殖抑制和诱导凋亡的功能,同时MDM2蛋白可以催化P53蛋白的降解,从而形成一个反馈调节环,负调节P53蛋白的活性;③P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用可能是其失活的另一重要原因;DNA肿瘤病毒蛋白如SV40大T抗原、腺病毒E1B转化蛋白等,均可以和P53蛋白结合,抑制其功能活性并促进其降解;由于p53基因在肿瘤发生发展以及诊断治疗中的重要作用,2003年10月我国科学家已将其制成世界首个基因治疗药物,正逐步在临床推广;傅松滨。
第十二章肿瘤遗传学（一）选择题（A型选择题）1．以下哪个是对Ph染色体的正确描述：A．22q+ B．22q- C．9q+D．9q- E．der（22）t(9;22)(q34;q11)2．视网膜母细胞瘤（RB）的致病基因为：A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM233．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因：A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM234．下列哪种为慢性髓细胞白血病（CML）的标志染色体：A．13q14- B．5p- C．22q- D．t(8;14) E．17q+5．存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：A．癌基因 B．抑癌基因 C．原癌基因D．抗癌基因 E．隐性癌基因6．Knudson提出的“二次突变假说”中，非遗传性肿瘤的第一次突变发生在：A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞7．慢性髓细胞性白血病属于______的肿瘤。
A. 多基因遗传B. 染色体畸变引起C. 遗传综合征D. 遗传易感性E. 单基因遗传8．Bloom综合征（BS）属于______。
A. 单基因遗传B. 多基因遗传C. 染色体畸变引起D. 遗传易感性E. 染色体不稳定综合征9．视网膜母细胞瘤属于______的肿瘤。
A. 单基因遗传B. 多基因遗传C. 染色体畸变引起D. 遗传易感性E. 染色体不稳定综合征10．共剂失调性毛细血管扩张症（AT）属于______。
A. 单基因遗传B. 多基因遗传C. 染色体不稳定综合征D. 遗传易感性E. 染色体畸变引起11．肾母细胞瘤属于______的肿瘤。
A. 染色体畸变引起B. 遗传易感性C. 染色体不稳定综合征D. 多基因遗传E. 单基因遗传12．着色性干皮病（XP）是一种罕见的、致死性AR遗传病，发病率为1/250000。
XP 属于______。
A. 多基因遗传B. 染色体不稳定综合征C. 遗传易感性D. 染色体畸变引起E. 单基因遗传13．家族性结肠息肉病属于______的肿瘤。
