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Home·Pfizer’s Potential Mega-Blockbuster Breast Cancer Drug 辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib)Pfizer’s PotentialMega-Blockbuster Breast Cancer Drug 辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib)2015年9月5日辉瑞公司的口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib, Ibrance, 帕博西林)能否成为重磅炸弹产品？帕博西尼(Palbociclib)是近来备受关注的也是辉瑞最重要试验药物之一，2015年2月3日FDA提前批准辉瑞CDK4/6双抑制剂Palbociclib （商品名Ibrance）作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌，比原定4月13日的PDUFA日期提前两个多月。
分析人士预计，palbociclib每年销售额最高可达到30亿-50亿美元之多。
在一项2期临床研究中，使晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)平均增加一倍，但对患者总生存期(OS)未显示有统计学意义上的明显改善。
据研究人员2014年4月在圣地亚哥举行的美国癌症研究协会会议上发布的最新数据显示，雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者在合并使用Palbociclib与抗雌激素药物来曲唑时，其PFS平均为20.2个月，相比之下，单独使用来曲唑的患者其PFS平均为10.2个月。
辉瑞公司决定在今年第三季度根据乳腺癌试验药物Palbociclib的2期临床试验结果即向美国食品药监局（FDA)申请上市批准，Palbociclib（又名PD-0332991）最早进入人们视野的是在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上（SABCS），一经发布就引起行业广泛关注。
Palbociclib是一种口服的细胞周期素依赖性激酶4、6的抑制药物，主要通过调节细胞周期发挥作用。
Palbociclib主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成。
化学专业英语词汇常用前后缀有机化学合成常见缩写Ac Acetyl 乙酰基DMAP 4—dimethylaminopyridine 4—二甲氨基吡啶acac Acetylacetonate 乙酰丙酮基DME dimethoxyethane 二甲醚AIBN Azo-bis-isobutryonitrile 2，2’-二偶氮异丁腈DMF N,N'—dimethylformamide 二甲基甲酰胺aq. Aqueous 水溶液dppf bis （diphenylphosphino）ferrocene 双（二苯基膦基）二茂铁9-BBN 9-borabicyclo［3.3.1］nonane 9-硼二环［3.3.1]壬烷dppp 1,3—bis （diphenylphosphino)propane 1,3—双（二苯基膦基）丙烷BINAP （2R，3S）-2,2’—bis （diphenylphosphino）—1，1’—binaphthyl(2R，3S)-2。
2'-二苯膦－1。
1’-联萘亦简称为联二萘磷BINAP是日本名古屋大学的Noyori（2001年诺贝尔奖）发展的一类不对称合成催化剂dvb Divinylbenzene 二乙烯苯Bn Benzyl 苄基e- Electrolysis 电解BOC t—butoxycarbonyl 叔丁氧羰基（常用于氨基酸氨基的保护)％ee % enantiomeric excess 对映体过量百分比(不对称合成术语）％de % diasteromeric excess 非对映体过量百分比（不对称合成术语）Bpy （Bipy) 2,2’-bipyridyl 2，2'—联吡啶EDA (en） ethylenediamine 乙二胺Bu n—butyl 正丁基EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid 乙二胺四乙酸二钠Bz Benzoyl 苯甲酰基EE 1-ethoxyethyl 乙氧基乙基c— Cyclo 环－Et Ethyl 乙基FMN Flavin mononucleotide 黄素单核苷酸CAN Ceric ammonium nitrate 硝酸铈铵Cat. Catalytic 催化Fp flash point 闪点CBz Carbobenzyloxy 苄氧羰基FVP Flash vacuum pyrolysis 闪式真实热解法h hours 小时Min Minute 分钟hv Irradiation with light 光照COT 1,3，5—cyclooctatrienyl 1，3，5-环辛四烯1，5—HD 1，5-hexadienyl 1，5－己二烯Cp Cyclopentadienyl 环戊二烯基HMPA Hexamethylphosphoramide 六甲基磷酸三胺CSA 10-camphorsulfonic acid 樟脑磺酸HMPT Hexamethylphosphorus triamide 六甲基磷酰胺CTAB Cetyltrimethylammonium bromide 十六烷基三甲基溴化铵（相转移催化剂）iPr isopropyl 异丙基Cy Cyclohexyl 环己基LAH Lithium aluminum hydride 氢化铝锂(LiAlH4）LDA Lithium diisopropylamide 二异丙基氨基锂（有机中最重要一种大体积强碱）dba Dibenzylidene acetone 苄叉丙酮LHMDS Lithium hexamethyldisilazideDBE 1，2—dibromoethane 1，2- 二溴乙烷LTBA Lithium tri-tert-butoxyaluminum hydrideDBN 1，8-diazabicyclo[5.4。
盐酸帕洛诺司琼注射液英文名：Palonosetron Hydrochloride Injection汉语拼音：Yan Suan Pa Luo Nuo Si Qiong Zhu She Ye【成份】本品主要成份为盐酸帕洛诺司琼，其化学名称为：2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3S-基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。
分子式：C19H24N2O·HCl，分子量：332.87。
本品为盐酸帕洛诺司琼的灭菌水溶液。
含有盐酸帕洛诺司琼、甘露醇、柠檬酸、柠檬酸钠及乙二胺四乙酸二钠。
【性状】本品为无色的澄明液体。
【适应症】1、预防重度致吐化疗引起的急性恶心、呕吐；2、预防中度致吐化疗引起的恶心、呕吐。
【规格】5ml：0.25mg【用法用量】推荐剂量为，化疗前约30分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.25mg，注射时间为30秒以上。
因对频繁（每日连续或隔日交替）给药的安全性和有效性未评价，因此不推荐7天内重复用药。
【不良反应】据国外临床研究报道：1374名成年患者参加了帕洛诺司琼预防由中度或重度致吐化疗引起的恶心、呕吐的临床研究。
结果表明，帕洛诺司琼引起不良反应的发生率及严重程度与昂丹司琼或多拉司琼相似。
发生率≥2%的临床不良反应列表如下：在其它临床研究中，单剂量用帕洛诺司琼0.75mg时（推荐剂量的三倍），两名患者产生严重的便秘：一例为在抑制术后恶心、呕吐研究中，患者口服10μg/kg帕洛诺司琼；另一例为一名健康志愿者在药代动力学研究中，静脉注射0.75mg帕洛诺司琼。
心血管系统：发生率1％：间歇性的心动过速、心动过缓、低血压；发生率＜1％：高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩、QT间期延长。
多数病例与帕洛诺司琼的关系不明确。
皮肤：发生率＜1％：过敏性皮炎、出疹。
视力和听力：发生率＜1％：运动病、耳鸣、眼刺激和弱视。
胃肠系统：发生率1％：腹泻；发生率＜1％：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃肠）胀气。
L-半胱氨酸盐酸盐一水物详细说明书
英文名称：L-Cysteine.HCI.H2O；L-Cysteine hydrochloride；L(+)-β-Mercaptoalanine hydrochloride；(R)-2-Amino-3-mercaptopropionic acid hydrochloride；L(+)-α-Amino-β-thiopropionic acid hydrochloride；L(+)-Amino-α-mercaptopropionic acid hydrochloride
其他名称：L-半胱氨酸盐酸盐；L（+）-β-盐酸硫氢代丙氨酸；（R）-2-氨基-3-巯基丙酸盐酸盐；L-盐酸半胱氨酸一水物；L(+)-盐酸半膀胱氨基酸；L-氢氯半胱氨酸一水物
CAS号：7048-04-6
C3H8ClNO2S·H2O=175.63
级别：BR
含量：≥99.0%
比旋光度：+5.5º～+7.0º
PH：1.5～2.0
氯化物：19.89～20.29%
铵盐：≤0.02%
硫酸盐：≤0.02%
重金属：≤10ppm
砷盐：≤1ppm
铁盐：≤10ppm
干燥失重：8.5～12.0%
性状：白色结晶或结晶性粉末，有吸湿性。
在空气中缓慢氧化和分解。
溶于水、乙醇和丙酮。
水溶液呈酸性。
熔点175～178℃(分解)。
半数致死量(小鼠，腹腔)1250mg/kg
用途：生化研究。
钢铁原材料中的钙、镁测定。
测定溶血素的还原剂。
厌氧菌的生长培养和计数
保存：RT，避光。
核准日期：哌柏西利胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：哌柏西利胶囊商品名称：爱博新® / IBRANCE®英文名称：Palbociclib Capsules汉语拼音：Paiboxili Jiaonang【成份】本品主要成份为哌柏西利其化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮化学结构式：分子式：C24H29N7O2分子量：447.53辅料名称：微晶纤维素、单水乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁【性状】本品为胶囊剂，内容物为类白色至黄色粉末。
【适应症】本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
【规格】(1) 75 mg; (2) 100 mg; (3) 125 mg【用法用量】应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。
推荐剂量哌柏西利的推荐剂量为125 mg，每天一次，连续服用21 天，之后停药7 天（3/1 给药方案），28 天为一个治疗周期。
治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。
当与来曲唑联用时，来曲唑的推荐剂量为 2.5 mg，口服，每天一次，在整个28 天治疗周期连续服药。
具体请参见来曲唑批准的说明书。
给药方法口服。
应与食物同服，最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致（见【药代动力学】）。
哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服（见【药物相互作用】）。
哌柏西利胶囊应整粒吞服（吞服前不得咀嚼、压碎或打开胶囊）。
如果胶囊出现破损、裂纹或其他不完整的情况，则不得服用。
应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。
如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。
应照常进行下次服药。
剂量调整建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量。
出现某些不良反应时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量，或永久停药来进行控制，请参照表1、2 和 3 中提供的方案进行剂量调整（见【注意事项】和【不良反应】）。
【盐酸依匹斯汀】日文名：塩酸エピナスチン英文名：Epinastine Hydrochloride结构式：解离常数（室温）：pKa = 11.4（针对胍基、采用吸光度法测定）在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH1.2：1g/ml pH4.0：1g/mlpH 6.8：1g/ml 水：1g/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定在各pH值溶出介质中：未测定光：未测定《四条标准溶出曲线》溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。
< 20mg规格胶囊剂>《质量标准》取本品，照溶出度测定法（桨板法），以900ml 水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液。
另精密称取预经105℃干燥3小时的盐酸依匹斯汀对照品0.022g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
精密量取上述两种溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每粒的溶出量，限度为标示量的85%，应符合规定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.0735%庚烷磺酸钠溶液（用10％稀磷酸调pH值至3.2）-乙腈(68:32)为流动相，检测波长为220nm，设定柱温为30℃，调整流速使依匹斯汀峰保留时间约为6分钟，理论板数按依匹斯汀峰计算应不低于2000，拖尾因子应不大于2.0。
《附盐酸依匹斯汀对照品质量标准》分子式 C16H15N3·HCl分子量 285.77精制法取本品，加110～130℃的N,N-二甲基甲酰胺使溶解，滤过，冷却滤液至10℃以下，待结晶析出完全，滤过，用N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯洗涤结晶，合并滤液和洗液，于125℃下减压干燥，即得。
性状本品为白色至微黄色粉末。
鉴别试验（1）取本品适量，加0.01mol/L盐酸溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，应在261～265nm波长处有最大吸收。
盐酸二氢埃托啡Yansuan Erqing AituofeiDihydroetorphine Hydrochloride，，HClC25H35NO4·HCl 450.02 本品为7α-[l-(R)-羟基-1甲基丁基] 6,14-内乙桥四氢东罂粟碱的盐酸盐，按干燥品计算，含C25H35NO4·HCl不得少于97.0%。
【性状】本品为白色结晶性粉末。
本品在甲醇中溶解，在水或乙醇中微溶，在氯仿中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释成每1ml中含10mg的溶液，依法测定(附录Ⅵ E)，比旋度为-64.5º至-69.0º。
【鉴别】(1)取本品约1mg，加甲醛硫酸试液1滴，即显紫堇色。
(2)取本品约1mg，加稀铁氰化钾试液1滴,即显蓝绿色.(3)取本品约1mg,置试管中,加枸橼酸醋酐试液2滴，于水浴中加热，显紫红色。
(4)取本品,加水溶解并稀释制成每1ml中含100µg的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录ⅥA)测定，在286nm的波长处有最大吸收，在258nm波长处有最小吸收。
(5)本品的水溶液显氯化物鉴别反应(附录Ш)。
【检查】溶液的澄清度取本品10mg，加水10ml溶解后，溶液应澄清。
有关物质取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释到刻度，摇匀，作为对照溶液。
照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单一杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的二分之一，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。
残留溶剂照残留溶剂测定法(附录Ⅷ P 第二法)测定。
Note ：Products protected by valid patents are not offered for sale in countries where the sale of such products constitutes a patent infringement and its liability is at buyer’s risk. This item is only产品说明书PD 0332991 (Palbociclib) HCl PD 0332991高效选择抑制Cdks ，作用于Cdk4/cyclin D1和Cdk6/cyclin D2时,IC50分别为11和16 nM 。
技术数据:生物活性PD 0332991 对其他蛋白激酶包括EGFR, FGFR, PGFR, IR 等没有抑制效果。
PD 0332991作用于Cdk4时是非ATP 竞争性抑制剂。
PD 0332991抑制MDA-MB-435乳腺癌细胞，IC50为66 nM ，是由于Rb 在Ser780的磷酸化作用下降。
PD 0332991抑制胸苷合并到Rb 阳性的人类乳腺癌，结肠癌 肺癌，及白血病的DNA 中，IC50值为4 nM 到0.17 μM 。
PD 0332991作用于Rb 阴性细胞没有抑制效果。
PD 0332991作用于MDA-MB-453乳腺癌细胞和结肠-205细胞使细胞积累在G1期。
[1]PD 0332991也有效作用于骨髓瘤5T33MM 细胞，使细胞对Bortezomib 敏感。
[2]PD 0332991抑制luminalER-阳性和HER2-增强的乳腺癌细胞系，包括MDA-MB-175 ZR-75-30 CAMA-1 MDA-MB-134 HCC-202 UACC-893 等等。
在这些细胞系中，PD 0332991增强Tamoxifen 和Trastuzumab 的活性。
在MCF7抗Tamoxifen 细胞中，PD 0332991也增强tamoxifen 的敏感性。
