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第十九章生物技术药物制剂一、概念与名词解释1．生物技术药物2．生物活性检测3．蛋白质分子的构象4．BCA测定法二、判断题(正确的划A，错误的打B)1．生物技术药物结构稳定，不易变质。
( )2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。
( ) 3．蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二硫键的位置及其空间结构。
( )4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。
( )5．形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。
( )6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋和B折叠的作用力是疏水键。
( )7．圆二光谱可用于测定蛋白质的二级结构。
( )8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。
( )11．两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。
( )三、填空题1．现代生物技术主要包括、、与。
2．生物技术药物主要有、和类药物。
3．蛋白质分子旋光性通常是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。
4．由于共价键引起的蛋白质不稳定性主要包括、、和。
5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、和。
6．液体剂型中蛋白质药物的稳定剂有、、和等类型。
7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品的外观和稳定性。
8．PLGA叫作，其结构中改变与的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。
9．蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括、、、等给药。
四、单项选择题1．以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂A．吐温80 B．蔗糖C．阿拉伯胶D．聚乙二醇2．蛋白质的高级结构是指蛋白质的A．一、二、三、四级结构B．二、三、四级结构C．三、四级结构D．四级结构3．用于测定蛋白质二级结构变化的光谱是A．紫外光谱B．红外光谱C．荧光光谱D．圆二光谱4．所谓蛋白质的初级结构是指蛋白质的A．一级结构B．二级结构C．三级结构D．四级结构5．人生长激素注射用冷冻干燥产品中加入甘露醇是作A．保湿剂B．稳定剂C．填充剂D．助溶剂6．组织溶纤酶原激活素在最稳pH条件下，加入带正电的精氨酸以增加蛋白质的A．保湿性B．稳定性C．溶解性D。
药剂2 22章药剂2-22章------第二章药物溶液的形成理论――1，水：最常用极性溶剂化学性质平衡存有较好的生理相容性稀释慢。
――2，非水溶剂：药物在水中容易水溶性或不平衡时用。
――3，常用的非水溶剂主要有：1醇与多元醇类―能与水混溶2醚类―能与乙醇、丙二醇和甘油混溶3酰胺类―能与水和乙醇混溶4酯类5植物油类6烃类7亚砜类―能与水和乙醇混溶。
――4，药用溶剂的性质：溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量――5，介电常数：指将恰好相反电荷在溶液中分离的能力，充分反映溶剂分子的极性大小。
介电常数小溶剂极性小。
――6，物质的溶解性与溶剂介电常数：水80―无机盐有机盐、二醇类50―糖鞣质、甲醇乙醇―蓖麻油蜡、醇酮氧化物高级醇20―树脂挥发油弱电解质、乙烷苯四氯化碳乙醚5―脂肪石蜡烃类汽油、矿物油植物油0(极性递减）（水溶性递减）。
――7，溶解度参数：系指同种分子间的内聚力，也就是则表示分子极性大小的一种量度。
溶解度参数越大，极性越大。
――8，正辛醇模拟生物膜相测定分配系数的溶剂：药物在体内转运过程中，药物分子能溶于生物膜极为重要，但生物膜不是简单的溶剂。
因此，简单的溶液理论并不适用于体内。
生物膜脂层的溶解度参数的平均值为17.80+-2.11与正丁烷的和环己烷的溶解度参数接近。
整个膜的平均值为21.07+-0.82，很接近正辛醇的因此正辛醇常作为模拟生物膜相测定分配系数的溶剂――9，溶解度；系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中超过饱和状态时熔化的最小药量，就是充分反映药物溶解性的关键指标。
常用一定温度之下100g溶剂中或100ml溶液中熔化溶质的最小克数去则表示。
――10，药物的特性溶解度；药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离和缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。
（在测定数份不同程度过饱和溶液，测定药物在饱和溶液中的浓度)------11,药物的均衡溶解度（又称表观溶解度）测药物实际浓度s，对溶液浓度c作图，图中曲线转折点a，即为为均衡溶解度）――12，影响药物溶解度的因素：1.药物的分子结构：相似相溶、药物分子与溶剂分子间氢键―极性溶剂中的溶解度增大；药物分子形成分子内氢键―极性溶剂中溶解度减小，非极性溶剂中溶解度增大；有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐，难溶性药物分子中引入亲水集团溶解度增加2，溶剂化作用与水合作用；药物离子的水合作用与药物离子性质有关，阳离子和水之间的作用力强以至于阳离子周围保持有一层水。
概念制剂：一种药物按照一定的质量标准，制成某一剂型，所得的具体药品称药物制剂，简称制剂。
剂型：预防、诊断及治疗疾病用的药物在供临床使用以前必须制成一定的给药形式，称为药物剂型。
剂型作用：1、改变药物作用速度2、降低或消除原料药的毒副作用3、改善患者的用药依从性4、提高药物稳定性5、提高生物利用度及疗效6、产生靶向作用7、改变药物的作用性质药典：一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。
唐代的《新修本草》是我国也是世界上最早的国家药典。
两宋《太平惠民和剂局方》第一部官方颁布的药剂规范处方药：凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。
非处方药：是由专家遴选的、不需凭执业医师或执业助理医师处方，患者可以自行判断、购买和使用的药品OTCGMP：药品生产质量管理规范，是对药品生产质量管理全过程、全方位、全员进行工作或操作管理的法定的工作技术标准，是保证药品质量乃至用药安全有效的可靠措施。
USP（美）、BP（英）、JSP（日）GAP：中药材生产质量管理规范GCP：药品临床试验管理规范GLP：药品实验室管理规范GSP：药品经营质量管理规范灭菌洁净室的气流方式：层流：也称单向流，是指空气流线呈同向平行状态，具有一定的断面流速，尘埃随着平行气流流出。
紊流：也称乱流，指空气流线呈不规则状态，各流线间的尘埃易相互扩散。
F值：指在给定的Z值（灭菌温度系数）下，一个灭菌程序赋予被灭菌物品在参比温度T0下的等效灭菌时间。
（干热灭菌）F0值：也称标准灭菌时间，指Z为10℃时，一个湿热灭菌程序赋予被灭菌品在121℃下灭菌的等效灭菌时间（分钟）。
一般规定F0值不低于8分钟，实际操作应控制F0值为12分钟。
物理灭菌法：热力灭菌法（湿热灭菌法、干热灭菌法）；过滤除菌法（一般采用0.22μm的微孔滤膜过滤器、6号垂熔玻璃滤器）；射线灭菌法（辐射灭菌法、紫外线灭菌法、微波灭菌法）化学灭菌法：气体灭菌法；杀菌剂法滤器的选择：滤器按其截留能力可归类为粗滤（预滤）及精滤（末端滤过）；粗滤滤器:砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器（粗滤、预滤）；精滤滤器:垂熔玻璃滤器（精滤，价格高，易破碎）、微孔滤膜滤器、超滤膜滤器；注射剂生产一般采用粗滤与精滤相结合，如砂滤棒→垂熔玻璃滤器→微孔滤膜滤。
第十八章生物技术药物制剂1分第一节概述一、生物技术的基本概念1.生物技术又称生物工程：是应用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。
生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程。
2.现代生物技术：以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程。
3.生物技术药物：采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。
运用DNA 重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。
二、生物技术药物特点：大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物1.临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应；2.药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；3.分子量大，时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少；4.不能口服给药，一般只注射给药；5.体内生物半衰期较短，从血中消除较快。
关于生物技术药物特点的错误表述是（）A.生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物B.临床使用剂量小、药理活性高C.在酸碱环境或体内酶存在下极易失活D.易透过胃肠道黏膜吸收，多为口服给药E.体内生物半衰期较短，从血中消除较快[答疑编号0021180101]【正确答案】D关于生物技术的说法不正确的为（）A.生物技术也叫生物工程B.是利用生物有机体或其组成部分发展各种生物新产品新工艺的一种技术体系C.生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程D.以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术E.现代生物技术与传统生物技术无区别[答疑编号0021180102]【正确答案】E下面对生物技术药物的叙述正确的为（）A.是采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品B.生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类物质C.这类药物稳定性好，在酸碱环境或体内酶存在下也不失活D.这类药物分子量大，口服吸收少，半衰期短，消除较快，一般多为注射给药E.运用DNA重组技术和单克隆抗体技术产生的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物，不属于生物技术药物[答疑编号0021180103]【正确答案】ABD三、生物技术药物的结构特点与理化性质1.氨基酸是组成蛋白质的基本单元。
第十九章生物技术药物制剂一、概念与名词解释1．生物技术药物2．生物活性检测3．蛋白质分子的构象4．BCA测定法二、判断题(正确的划A，错误的打B)1．生物技术药物结构稳定，不易变质。
( )2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。
( ) 3．蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二硫键的位置及其空间结构。
( )4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。
( )5．形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。
( )6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋和B折叠的作用力是疏水键。
( )7．圆二光谱可用于测定蛋白质的二级结构。
( )8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。
( )11．两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。
( )三、填空题1．现代生物技术主要包括、、与。
2．生物技术药物主要有、和类药物。
3．蛋白质分子旋光性通常是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。
4．由于共价键引起的蛋白质不稳定性主要包括、、和。
5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、和。
6．液体剂型中蛋白质药物的稳定剂有、、和等类型。
7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品的外观和稳定性。
8．PLGA叫作，其结构中改变与的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。
9．蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括、、、等给药。
四、单项选择题1．以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂A．吐温80 B．蔗糖C．阿拉伯胶D．聚乙二醇2．蛋白质的高级结构是指蛋白质的A．一、二、三、四级结构B．二、三、四级结构C．三、四级结构D．四级结构3．用于测定蛋白质二级结构变化的光谱是A．紫外光谱B．红外光谱C．荧光光谱D．圆二光谱4．所谓蛋白质的初级结构是指蛋白质的A．一级结构B．二级结构C．三级结构D．四级结构5．人生长激素注射用冷冻干燥产品中加入甘露醇是作A．保湿剂B．稳定剂C．填充剂D．助溶剂6．组织溶纤酶原激活素在最稳pH条件下，加入带正电的精氨酸以增加蛋白质的A．保湿性B．稳定性C．溶解性D。
安全性7．蛋白质类控释微球制剂可采用下列哪种方法制备A研磨法B．注入法C．熔融法D．复乳液中干燥法8．常会产生肝脏首过效应的给药系统是A．鼻腔给药B．口服给药C．透皮给药D．口腔黏膜给药9．某些药物制成栓剂直肠给药疗效优于口服给药，这是因为A．药物口服不吸收B．避免了溶出过程C．药物吸收后在进人体循环前有部分药物不经过肝脏D．栓剂中辅料不干扰直肠吸收10．以下哪一种方法最适于制备水溶性或大分子生物活性药物的脂质体A．超声分散法B．薄膜分散法C．注入法D．逆相蒸发法11．根据生物技术药物结构性质，目前主要的给药途径是A．鼻腔给药B．口服给药C．注射给药D．经皮给药12．关于冷冻干燥正确的工艺流程为A．测共熔点→预冻→升华→干燥B．测共熔点→预冻→干燥→升华C．预冻→测共熔点→升华→干燥D．预冻→测共熔点→干燥→升华13．药物制成无菌粉末的目的是A.防止药物挥发B．方便运输贮存C．方便生产D．提高药物稳定性14硝酸甘油宜制成15辅酶A宜制成16氯霉素宜制成17红霉素宜制成14～17备选答案：A．舌下片B．粉针C．肠溶衣片D．糖衣片18．对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂A．注射用无菌粉末B．溶液型注射剂，C．混悬型注射剂D．乳剂型注射剂，19．圆二色谱可以测定蛋白质的A．一级结构B．二级结构C．三级结构D．四级结构五、问答题1．液体制剂中蛋白质类药物的稳定化方法有哪些?2．为什么说鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物比较有前景的给药途径?3．简要说明多肽类、蛋白质药物直肠给药系统有什么优势?4．高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律是什么?5．影响聚合物PLGA中蛋白质药物释放行为的因素有哪些?6．生物技术药物制剂的稳定性研究内容包括哪些方面?六、处方分析与制备1．名称处方胃蛋白酶25g稀盐酸10ml单糖浆100ml橙皮酊10ml5％尼泊金3ml蒸馏水加至1000ml2．名称处方辅酶A 56.1单位甘露醇10mg水解蛋白5mg葡萄糖酸钙1mg半胱氨酸0.5mg七、处方设计与制备胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，其注射剂疗效明确，但使用不方便。
请你根据《药剂学》原理和胰岛素自身特点，从改变给药途径或剂型人手，设计一种新制剂，在保证疗效的基础上，解决注射剂给药不便的缺点。
参考答案一、概念与名词解释1．生物技术药物：系指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。
2．生物活性检测：系指利用体内模型或体外组织或活性蛋白多肽的特异性生物学反应，通过剂量(或浓度)效应曲线进行的定量方法。
3．蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布。
4．BCA法和Micro BCA法是利用蛋白质与工作试剂反应后在562nm处测定吸光度的方法。
二、判断题1．B 2．A 3．B 4．B 5．A 6．B 7．A 8．B9．A 10．B 11．B三、填空题1．基因工程、细胞工程、酶工程2．多肽、蛋白质、核酸3．右旋、左旋性4．蛋白质的水解、蛋白质的氧化、外消旋作用、二硫键断裂及其交换5．液相色谱法、光谱法、电泳法、生物活性测定与免疫测定6．缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类7．甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐8．聚丙交酯一乙交酯、丙交酯、乙交酯9．鼻腔给药、口腔黏膜给药、直肠给药、肺部给药，四、单项选择题1．C 2．B 3．D 4．A 5．B 6．C 7．D 8．B 9．C 10．D 11．C 12．A 13．D 14．A 15．B 16．D 17．C 18．A 19．B五、问答题1．在液体剂型中蛋白质类药物的稳定化方法可分为两类，一是改造蛋白质类药物的结构，如改变蛋白质一级序列，改变取代反应官能团和化学修饰的方法，以提高蛋白质空间伸展自由能，改变与溶剂接触的性质，从而提高药物稳定性；---是在液体制剂中加入适宜的稳定剂，提高蛋白质类药物稳定的附加剂主要有：缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐、金属离子等。
2．鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物在非注射剂型中最有希望的给药途径之一，这是由于：①鼻黏膜下具有丰富的动静脉、毛细血管、淋巴管的分布；②鼻黏膜表面具有大量的微小绒毛增加药物吸收面积；③鼻黏膜中消化酶相对较少；④药物可直接进入血循环，无肝脏首过效应。
3．作为多肽、蛋白质类药物给药系统，直肠给药具有：①直肠内水解酶活性比胃肠道低，药物相对稳定；②直肠内pH接近中性，所以药物破坏较少；③直肠给药基本可避免肝脏首过效应，直接进入全身血液循环；④不受胃排空及食物韵影响。
因此，直肠给药系统作为多肽类、蛋白质药物给药系统具有明显优势。
4．高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律包括：(1)药物的不稳定通常发生在制备、储存和释放过程中。
而当用非水法制备时，释放过程中的稳定性尤其重要。
(2)造成蛋白质药物不稳定的机理有：蛋白分子的伸展；水溶性或水不溶性聚集；水解；脱氨和氧化。
(3)在控缓释制剂制备过程中加入稳定剂BSA或海藻糖等保护剂可有效地降低蛋白质的不稳定性。
5．影响聚合物PLGA中蛋白质药物释放行为的因素有：(1)聚合物的影响1)聚合物的组成对释放的影响；2)聚合物分子量对释放的影响；3)聚合物结构对释放的影响；4)聚合物与药物的相互作用对释放的影响。
(2)药物对释放的影响1)载药量对释放的影响；2)药物稳定性对释放的影响；3)制备工艺对释放的影响；4)附加剂对释放的影响。
6．生物技术药物制剂的稳定性研究内容包括：(1)物理稳定性1)药物的溶解度2)释放速率以及药典规定的制剂常规指标测定(2)化学稳定性1)药物的聚集稳定性2)降解稳定性(3)生物活性测定六、处方分析与制备1．名称胃蛋白酶合剂处方胃蛋白酶25 g 主药稀盐酸10ml 蛋白酶激活剂单糖浆100ml 矫味剂橙皮酊10ml 矫味剂5％尼泊金3ml 防腐剂蒸馏水加至 1 000ml 溶剂2．名称辅酶A冻干注射粉针处方辅酶A 56．1单位主药甘露醇10mg 冻干保护剂水解蛋白5mg 冻干保护剂葡萄糖酸钙1mg 稳定剂半胱氨酸0.5mg 稳定剂七、处方设计与制备胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，由于该药物为多肽类药物，一方面稳定性较差，易受酸碱、生物酶等破坏，另一方面黏膜渗透性较差，因此，临床上只能注射给药，这给患者造成痛苦和不方便。
鼻黏膜上有很多绒毛，可以显著增加药物吸收的有效表面积；鼻黏膜血管丰富、膜壁薄、细胞间隙大，同时易于黏附药液和药物颗粒，因此，有利于药物的吸收，对于胰岛素这样剂量小，而活性大并且易受胃肠道蛋白水解酶破坏的多肽类药物，鼻腔给药是一种很有发展前途的给药途径。
胰岛素滴鼻剂处方：聚乙二醇1000 35％，丙二醇15％，甘油10％，氮酮1％，油酸0.5％，薄荷脑0.2％，胰岛素10％～15％。
配制方法：将聚乙二醇加热熔化，将其他辅料依次加入，混匀放冷后用磷酸调pH4.0备用，用时将胰岛素先用少量0.01moL／1．盐酸溶解后再加入到上述基质中充分混匀，现用现配。
处方说明：聚乙二醇作为基质，同时起到稳定作用；氮酮、油酸和丙二醇作为吸收促进剂；甘油作为保湿剂；薄荷脑降低刺激性。
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