1-2 靶向制剂概述
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第九章靶向制剂
第九章 靶向制剂
第一节 概述
一、概念
靶向制剂： 又称靶向给药系统 (targeting drug system, TDS) ，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地 浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
基本原理：
利用人体生物学特性，如 pH梯度(口服制剂的结肠靶 向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境 (如： pH值) 和一些物理手段 (如磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒 性。
? 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
3．微球
缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解 材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。
? 明胶微球除用于肝、肾肿瘤动脉柱塞外，还可 用于肺大咯血的止血，目前正研制带抗结核药 物的明胶微球。
三、热敏靶向制剂
热敏靶向制剂 ：指利用 外部热源对靶区进行加热 ，使靶 组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物 在靶区内释放的一类制剂。
制剂中药物的释放是受热控的，可以到根据肿瘤生长状 况，进行控制治疗。包括：
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取
大于7~10 μm 的微球通常被肺的最小毛细血管床以 机械方式截留 ，被巨噬细胞 摄取进入肺 组织或肺 气泡。
4．纳米粒
静脉注射后， 一般被单核 -巨噬细胞系统摄取， 主要 分布于肝 (60%~90%) 、脾(2%~10%) 、肺 (3%~10%) ，少量进入 骨髓。
第一节 概述
一、概念
靶向制剂： 又称靶向给药系统 (targeting drug system, TDS) ，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地 浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
基本原理：
利用人体生物学特性，如 pH梯度(口服制剂的结肠靶 向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境 (如： pH值) 和一些物理手段 (如磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒 性。
? 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
3．微球
缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解 材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。
? 明胶微球除用于肝、肾肿瘤动脉柱塞外，还可 用于肺大咯血的止血，目前正研制带抗结核药 物的明胶微球。
三、热敏靶向制剂
热敏靶向制剂 ：指利用 外部热源对靶区进行加热 ，使靶 组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物 在靶区内释放的一类制剂。
制剂中药物的释放是受热控的，可以到根据肿瘤生长状 况，进行控制治疗。包括：
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取
大于7~10 μm 的微球通常被肺的最小毛细血管床以 机械方式截留 ，被巨噬细胞 摄取进入肺 组织或肺 气泡。
4．纳米粒
静脉注射后， 一般被单核 -巨噬细胞系统摄取， 主要 分布于肝 (60%~90%) 、脾(2%~10%) 、肺 (3%~10%) ，少量进入 骨髓。
靶向制剂概述
聚甲基丙烯酸酯纳米球 肝细胞瘤
平阳霉素 W／O乳剂
乳腺癌、颈部水囊瘤
脂质体
大脑神经蚀质瘤
顺铂
白蛋白微球
肝肉瘤
氟尿嘧啶 EC微囊
上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌
淀粉微球
肝癌
丝裂霉素 淀粉微球
直肠癌、肝癌
白蛋白微球
肝癌
EC微囊
乳腺癌,宫颈癌,胃癌、肝癌
被动靶向制剂的体内靶向性
TODDS 分类介绍
被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于 微粒的粒径大小。 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
表面性质等血细胞细胞外的细胞血管内皮细胞细胞间隙血管外细胞外组织细胞内血管外细胞内给药部位细胞上皮血管内靶位血管外靶位给药部位细胞到达靶位途径滞留在局部通过给药部位进入血液循环被动扩散主动转运到达靶位途径滞留在给药部位局部主动转运被动扩散microparticles粘附释放游离药物主动识别药物释放血管内靶位到达靶位途径通过给药部位进入血液循环滞留在血管中血细胞细胞外的细胞血管内皮细胞随血液循环进行组织分布血管内靶位到达靶位途径滞留在血管中靶向制剂血细胞细胞外的细胞血管内皮细胞主动细胞识别被动扩散药物释放药物释放主动转运被动扩散microparticles粘附释放游离药物选择靶向因子确定靶点到达靶位途径血管内皮细胞药物释放特殊内皮细胞受体病变内皮细胞受体主动转运受体到达靶位途径血管外靶位通过给药部位进入血液循环随血液循环进行组织分布组织细胞内血管外细胞内细胞间隙血管外细胞外穿过血管上皮细胞间隙血管外细胞外到达靶位途径穿过血管上皮到达组织间隙主动识别滞留在组织中药物释放药物释放细胞细胞血管外细胞内到达靶位途径穿过细胞上皮主动转运被动扩散microparticles粘附释放游离药物药物释放通过主动或被动方式药物能选择性地接近其药理学受体并与之发生作用
较全版药学专业知识二考点精炼：靶向制剂重点总结
一、靶向制剂概述1.靶向制剂的分类靶向制剂又称靶向给药系统（TDDS），是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
这里注意靶向制剂和经皮给药制剂的英文缩写都是TDDS。
靶向制剂按照靶向原动力可以分为:（1）被动靶向制剂：脂质体、微乳、微囊、微球、纳米乳（2）主动靶向制剂：修饰的药物载体、前体药物（3）物理化学靶向制剂：磁性靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂、栓塞靶向制剂2.特点（1）提高药物在作用部位的治疗浓度（2）使药物具有专一药理活性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性（3）降低药物对正常细胞的毒性（4）提高药物制剂的生物利用度等靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等特点。
3.一般质量要求（1）药物不突释（2）载体应具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解三项基本要求（3）粒度：被动靶向制剂经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径大小5～10μm：巨噬细胞（＜7μm肝、脾，＞7μm肺）200～400nm：集中于肝后迅速被肝清除＜10nm：骨髓负电荷：肝正电荷：肺4.靶向性评价药物制剂的靶向性可由相对摄取率re、靶向效率te、峰浓度比Ce等参数来衡量。
这些参数的数值大说明靶向性较好。
二、脂质体1.脂质体的组成、结构与膜材料（1）组成与结构类脂质膜主要成分是磷脂和胆固醇，二者都具有两亲性，具有亲水和疏水两种基团。
（2）膜材料磷脂：包括天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂胆固醇：流动性缓冲剂2.分类新型脂质体包括：前体、长循环、免疫、热敏、pH敏感性脂质体3.理化性质（1）相变温度：脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，当升高温度时脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化，如膜的厚度减小，流动性增加等。
转变时的温度称为相变温度，它取决于磷脂的种类。
（2）荷电性：酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电；含碱基（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电；不含离子的脂质体显电中性。
《靶向制剂》课件
药代动力学参数的测定
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
靶向制剂的名词解释
靶向制剂的名词解释靶向药物（也称为靶向制剂）是一种新型的药物治疗策略，它通过特异性地针对癌细胞上的特定分子或通路来抑制肿瘤生长和扩散，最大限度地减少对健康组织的损伤。
与传统的化疗相比，靶向制剂具有更高的针对性和选择性，可以提供更有效的治疗选择。
1. 靶向制剂的基本原理与作用机制靶向制剂主要通过与肿瘤细胞上高度表达的分子发生作用，从而影响肿瘤细胞的生长、阻断血液供应或诱导细胞凋亡。
这些分子可以是细胞表面受体、信号转导通路的关键分子、细胞周期调控蛋白等。
与传统化疗不同，靶向治疗更加精确地作用于肿瘤细胞，减少了对健康组织的损伤，带来更少的副作用。
2. 基因突变与靶向治疗的关联肿瘤的发生和发展常伴随着关键基因的突变，这些突变可以导致异常的细胞增殖、生存和侵袭能力。
通过分析肿瘤基因组，科学家们可以发现特定基因的突变，并针对这些突变开发相应的靶向制剂。
例如，EGFR突变在某些癌症中较为常见，而通过靶向EGFR的药物可以有效地抑制肿瘤的生长。
3. 靶向制剂在不同癌种中的应用靶向制剂在不同类型的癌症治疗中均具有重要价值。
例如，BCR-ABL融合蛋白是慢性骨髓性白血病（CML）中常见的突变，而伊马替尼等靶向药物可以抑制其活性，从而控制疾病进展。
对于乳腺癌，HER2突变在部分患者中较为常见，而靶向HER2的药物如曲妥珠单抗可以显著改善患者的生存率。
4. 靶向治疗的局限性与挑战尽管靶向治疗在一些癌症中取得了显著的效果，但其应用仍受到一些限制。
一方面，一些药物可能导致耐药性的产生，使得肿瘤细胞逐渐对药物失去敏感。
另一方面，由于细胞的异质性和多样性，靶向治疗可能无法完全抑制全部肿瘤细胞的生长。
此外，靶向制剂的高价格也限制了其广泛应用，需要在成本效益方面做出权衡。
5. 未来发展方向与展望为了克服靶向制剂的局限性，科学家们正在不断寻找新型的治疗策略。
例如，免疫治疗的发展为靶向制剂带来了新的机遇，通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。
简述靶向制剂的概念
靶向制剂的概念定义靶向制剂是一种针对特定分子或细胞的药物，能够选择性地作用于疾病相关的靶点，以实现更好的治疗效果和减少副作用。
靶向制剂可以通过多种方式实现对特定靶点的选择性作用，包括结构上的相似性、生物学上的亲和性和药理学上的特异性。
重要性传统药物治疗通常是广谱的，即作用于多个分子或细胞靶点，因此可能会产生许多不良反应。
而靶向制剂具有更高的选择性和特异性，可以有效地减少对非靶标组织和生理过程的干扰，从而降低不良反应的发生率。
由于靶向制剂更精确地作用于疾病相关的靶点，因此其治疗效果更好，能够提高患者生活质量。
应用抗肿瘤药物抗肿瘤靶向制剂是目前临床上应用最广泛的一类靶向制剂。
它们通过与肿瘤细胞特异性表面分子结合，抑制肿瘤生长和扩散。
其中一些靶向制剂可以选择性地作用于癌细胞的增殖信号通路，如酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼）和墨西哥湾螺旋菌素（Trastuzumab）等。
另外，还有一些靶向制剂可以直接作用于肿瘤细胞的表面受体，如EpCAM（表皮细胞黏附分子）和HER2（人类表皮生长因子受体2）。
免疫治疗药物免疫治疗药物是一类靶向免疫系统的药物，通过增强或抑制免疫系统的活性来治疗疾病。
这些药物可以选择性地作用于免疫细胞或其相关分子，以调节免疫应答。
抗CTLA-4抗体（例如伊皮利搭单抗）可以阻断T细胞上的CTLA-4分子，从而增强T细胞的活性，并加强对肿瘤细胞的杀伤作用。
另一个例子是PD-1抑制剂（例如帕博利珠单抗），它可以阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
心血管药物靶向制剂在心血管疾病治疗中也有广泛应用。
ACE抑制剂和ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）是一类常用的抗高血压药物，它们通过作用于血管紧张素系统，降低血压和减少心脏负荷。
钙通道阻滞剂也是一类常用的心血管靶向制剂，它们通过阻断细胞膜上的钙通道，减少细胞内钙离子浓度，从而扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量。
神经系统药物靶向制剂在神经系统疾病治疗中也有重要应用。
第20章--靶向制剂
前体药物(prodrug)是活性药物衍生而成的药理惰性物质， 能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而 发挥其治疗作用。 将药物修饰成前体药物(大分子物质与抗肿瘤药物偶联成 高分子前体药物 ) ，也能通过在体内特定靶区激活而发挥 作用。
基本条件： ①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在 或表现活性； ②前体药物能同药物受体充分接近； ③酶须有足够的量以产生足够量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系 统产生毒副作用。
被动靶向(passive targeting preparations ),即自然靶 向，由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特 定靶点或部位富集的制剂。 是依据机体不同生理学特性的器官（组织、细胞）对不同性 质微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型 的胶体或混悬微粒制剂。 载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer 细胞)摄取，因此是通过正常生理过程送至肝、脾等器官， 若要求达到其它的靶部位就有困难。
患者 安全性 有效性 可靠性 顺从 性
TODDS的作用特点
可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
三、靶向制剂的质量评价
靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药 时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。 re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向 效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
基本条件： ①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在 或表现活性； ②前体药物能同药物受体充分接近； ③酶须有足够的量以产生足够量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系 统产生毒副作用。
被动靶向(passive targeting preparations ),即自然靶 向，由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特 定靶点或部位富集的制剂。 是依据机体不同生理学特性的器官（组织、细胞）对不同性 质微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型 的胶体或混悬微粒制剂。 载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer 细胞)摄取，因此是通过正常生理过程送至肝、脾等器官， 若要求达到其它的靶部位就有困难。
患者 安全性 有效性 可靠性 顺从 性
TODDS的作用特点
可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
三、靶向制剂的质量评价
靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药 时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。 re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向 效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
靶向制剂概述
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TODDS 被动靶向制剂的体内靶向性分类介绍
除粒径外，微粒表面的性质 如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒已被肺摄取。
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（二）主动靶向制剂
TODDS
分类介绍
是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地
式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择 性。
te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择 性；te值愈大，选择性愈强；
药物制剂te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂 靶向性增强的倍数。
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3．峰浓度比(Ce) Ce=(Cmax)p／(Cmax)s
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脂质体
脂质体（liposomes） 是将药物包封于 类脂质双分子层内 形成的微型泡囊。
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聚合物纳米粒
聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle） 由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成， 粒径在10－1000 nm。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。
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靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
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靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合；
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Cell
Microparticles
主动靶向制剂与靶细胞受体的结合
将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。
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定位浓集
靶向制剂—苏州卫生职业技术学院.
1、定义 用修饰的药物载体将药物定向的运送到靶区浓 集发挥药效 2、修饰目的 <1>避免巨噬细胞的吞噬 <2>将药物修饰成前体药物，使其在特定靶区激 活而发挥作用 3、类型 修饰的药物载体：修饰脂质体、长循环脂质体、 前体药物：抗癌药及其他
物理化学靶向制剂
1、定义 用某些物理化学方法可使靶向制剂在特 定部位发挥药效。
第十四章 靶向制剂
（targeting preparation）
第一节 概述
一、含义和意义
1、定义
靶向制剂（靶向给药系统、TDS）：载体将 药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地 浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的给药系统。
2、最直接给药方式：输入泵动脉给药
3、制备成靶向制剂的意义
定义：
脂质体指将药物包封于类脂质双分子层 内而形成的微型泡囊，又称脂质体为类脂 小球或液晶微囊。 脂质体显微图片
（一）脂质体的组成和结构
1、组成成分：磷脂和胆固醇
亲水基团
亲脂基团
2、脂质体结构
磷脂和胆固醇极 性基团结合，形 成 U状
两个U状物相对排 列形成自然的囊 状双层结构
3、脂质体与胶团的区别
被动靶向制剂
1、定义 利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、 生物材料等作为载体，将药物包裹或嵌入其中制 成的各类载药微粒，可被不同器官（组织、细胞） 截留或摄取，达到被动靶向目的。 2、靶向部位： 肝、脾、肺、淋巴等部位 3、类型 脂质体、乳剂（微乳和复乳）、微球、纳米囊 和纳米球
主动靶向制剂
二 乳剂
（二）复乳 2 特点：
① 两层液体乳膜结构，有效控制药物的扩散速率， 起到缓、控释； ② 淋巴系统定向作用，选择分布于肝、肺、肾、脾 等网状内皮系统较丰富的器官中； ③ 复乳中小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为 良好的靶向给药系统； ④ 避免药物在胃肠道失活，增加药物稳定性，或作 为解毒系统。
物理化学靶向制剂
1、定义 用某些物理化学方法可使靶向制剂在特 定部位发挥药效。
第十四章 靶向制剂
（targeting preparation）
第一节 概述
一、含义和意义
1、定义
靶向制剂（靶向给药系统、TDS）：载体将 药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地 浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的给药系统。
2、最直接给药方式：输入泵动脉给药
3、制备成靶向制剂的意义
定义：
脂质体指将药物包封于类脂质双分子层 内而形成的微型泡囊，又称脂质体为类脂 小球或液晶微囊。 脂质体显微图片
（一）脂质体的组成和结构
1、组成成分：磷脂和胆固醇
亲水基团
亲脂基团
2、脂质体结构
磷脂和胆固醇极 性基团结合，形 成 U状
两个U状物相对排 列形成自然的囊 状双层结构
3、脂质体与胶团的区别
被动靶向制剂
1、定义 利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、 生物材料等作为载体，将药物包裹或嵌入其中制 成的各类载药微粒，可被不同器官（组织、细胞） 截留或摄取，达到被动靶向目的。 2、靶向部位： 肝、脾、肺、淋巴等部位 3、类型 脂质体、乳剂（微乳和复乳）、微球、纳米囊 和纳米球
主动靶向制剂
二 乳剂
（二）复乳 2 特点：
① 两层液体乳膜结构，有效控制药物的扩散速率， 起到缓、控释； ② 淋巴系统定向作用，选择分布于肝、肺、肾、脾 等网状内皮系统较丰富的器官中； ③ 复乳中小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为 良好的靶向给药系统； ④ 避免药物在胃肠道失活，增加药物稳定性，或作 为解毒系统。
中药药剂学-靶向制剂
第二节：靶向制剂
一、概述
点击添加标题
点击添加标题
二、被动靶向制剂
三、主动靶向制剂 点击添加标题
四、物理化学靶向制剂
五、靶向制剂的评价 点击添加标题
目录
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一、概述 一、概述
（一）靶向制剂的含义：靶向制剂是通过载体 将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环 而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
（三） 脂质体（属于胶体系统）可以包封脂溶性药物或水溶性药物进入体内可 被巨噬细胞作为外界异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核—巨噬细胞较丰 富的器官中浓集。 脂质体在体内细胞水平上的作用机制：吸附、脂交换、内吞和融合。
（四） 微球系药物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球状实体，亦 称基质型骨架微粒。粒径多在1—250μm 之间，一般供注射或口服。
物理化学靶向制剂：系指应用某些物理化学方法如磁性、 温度、电场、PH值等使药物在特定的部位发挥药效的靶 向给药系统。
1、磁性制剂的特点 2、磁性制剂的组成材料：磁性材料、骨架材料、药物 3磁性制剂的制法：磁性微球的制法、磁性微囊的制法、磁性片剂的制 法、磁性胶囊的制法
（二）热敏靶向制剂：利用相变温度不同可制成热敏脂质体。 （三）PH敏感靶向制剂：在抗肿瘤药物的设计中，可根据肿瘤间质液 的PH值比周围正常组织低的特点设计PH敏感制剂。 （四）栓塞靶向制剂
（二）靶向制剂的特点：① 可以提高药效； ② 降低毒性； ③ 可以提高药物的安全性，有效性； ④ 可以提高病人用药的顺应性。
（三）靶向制剂的三要素： ①靶向性
②控制释药 ③可生物降解
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（四）靶向制剂的分类
按药物分布程度
按靶向给药的原理
一、概述
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二、被动靶向制剂
三、主动靶向制剂 点击添加标题
四、物理化学靶向制剂
五、靶向制剂的评价 点击添加标题
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一、概述 一、概述
（一）靶向制剂的含义：靶向制剂是通过载体 将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环 而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
（三） 脂质体（属于胶体系统）可以包封脂溶性药物或水溶性药物进入体内可 被巨噬细胞作为外界异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核—巨噬细胞较丰 富的器官中浓集。 脂质体在体内细胞水平上的作用机制：吸附、脂交换、内吞和融合。
（四） 微球系药物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球状实体，亦 称基质型骨架微粒。粒径多在1—250μm 之间，一般供注射或口服。
物理化学靶向制剂：系指应用某些物理化学方法如磁性、 温度、电场、PH值等使药物在特定的部位发挥药效的靶 向给药系统。
1、磁性制剂的特点 2、磁性制剂的组成材料：磁性材料、骨架材料、药物 3磁性制剂的制法：磁性微球的制法、磁性微囊的制法、磁性片剂的制 法、磁性胶囊的制法
（二）热敏靶向制剂：利用相变温度不同可制成热敏脂质体。 （三）PH敏感靶向制剂：在抗肿瘤药物的设计中，可根据肿瘤间质液 的PH值比周围正常组织低的特点设计PH敏感制剂。 （四）栓塞靶向制剂
（二）靶向制剂的特点：① 可以提高药效； ② 降低毒性； ③ 可以提高药物的安全性，有效性； ④ 可以提高病人用药的顺应性。
（三）靶向制剂的三要素： ①靶向性
②控制释药 ③可生物降解
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（四）靶向制剂的分类
按药物分布程度
按靶向给药的原理
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被动靶向制剂的体内靶向性
除粒径外，微粒表面的性质 如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒已被肺摄取。
靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
靶向制剂的设计
3 物理化学靶向
是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位 而达到靶向；
磁 温度 pH
（三）物理化学靶向制剂
采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位
发挥药效的制剂。
磁性靶向制剂
物理化学靶向制剂包括
栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂
二、TODDS的作用特点
TODDS可提高药品的
（二）主动靶向制剂
是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。
药物(Drug)
Macromolecular
主动靶向制剂 (TODDS)
载体 (Carriers) 靶向因子(Ligand)
Microparticles
主动靶向制剂的载体
大分子连接物 (macromolecular conjugates)是指药物与大分子载体共价连接。 常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋 白如人血清白蛋白、单抗等。 药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释 放。
2. 从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类： ⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。
TODDS
靶向制剂的设计
被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
通过正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官；
dendrimer（树突体）
嵌段共聚物胶团
嵌段共聚物胶团 （block copolymer micelle） 是球形、纳米化的两亲性 共聚物的超分子装载体， 粒径10－100 nm。 胶团中心可包裹疏水药物， 其亲水性外壳可使胶团分散于水中。
树突体
树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是 合成的多分枝的单分散性大分子。 当其分子量增加到一定程度时可 形成球状，其中心空穴 可包裹药物，其外壳的多分枝 可作为主动靶向因子的连接点。
Macromolecular conjugates
前体药物 (Prodrugs)
将药物修饰成前体药物， 也能通过在体内特定靶区 激活而发挥作用。
主动靶向制剂的载体
Microparticles systems
liposomes polymeric nanoparticle block copolymer micelle
TODDS
药物-糖蛋白受体结合物 药物-抗体结合物 白蛋白微球 明胶微球 乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒 聚乳酸纳米粒等
一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位讲， TDDS可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细 胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶 酶体）。
➢ 对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病 等的治疗具有重大价值。
➢ 研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被 核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶 向给药制剂研究领域的重要课题。
患
安全性
者
顺
有效性
从
性
可靠性
二、TODDS的作用特点
TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
➢ 药剂学方面的稳定性低或溶解度小； ➢ 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； ➢ 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； ➢ 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
Introduction
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃 肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
target-oriented drug delivery system
TODDS 优点
➢ 最突出的特点是能将治疗药物最大限度地 ➢ 运送到靶区， ➢ 使治疗药物在靶区浓度 ➢ 超出传统制剂的数倍乃至数百倍， ➢ 治疗效果明显提高。
TODDS 优点
➢ 其次,由于药物的正常组织分布量 ➢ 较传统制剂减少，
➢ 所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，
➢ 达到高效低毒的治疗效果。
主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手 段
Main Contents
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节 第八节
Introduction The biological bases for designing Liposomes Nanoparticles Emulsion and microemulsion Microspheres Active target-oriented preparations physi-chemical target-oriented preparations
二、TODDS的作用特点
➢ 要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统 的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了 药物的毒副作用。
➢ 特别是对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀 灭大量正常细胞，因此毒副作用大，病人的顺从 性也差。
二、TODDS的作用特点
➢ 因此，将药物制成TODDS，即 ➢ 能特异性的到达靶区 ➢ 提高药效 ➢ 降低毒副作用
Passive target drug delivery
EPR效应
EPR效应(enhanced permeability and retention effect)： 肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加， 以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织 的量增加。
（一）被动靶向制剂
➢ 是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等 ➢ 作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中 ➢ 制成各种类型的、 ➢ 可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的 ➢ 胶体或混悬微粒制剂。
树突体
树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接 的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。
修饰用配体
受体的配体； 单克隆抗体； 高分子物质（对某些化学物质敏感）
粒径小于4μm的 被动靶向载药微粒表面
经受体的配体、
Active Targetin g
单克隆抗体或
其他化学物质修饰后，
能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位
被动靶向制剂
➢ 迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes Microspheres
Microemulsions
Nanoparticles
Microparticles drug delievey systems
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内， 通常在微粒核心。
微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避 免酶的降解。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。
表1 临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体
药物
载体
靶部位
阿霉素 脂质体
肺癌及胰腺癌、乳腺癌、
直肠癌或多发性骨髓
淀粉微球
直肠和肝癌
聚甲基丙烯酸酯纳米球 肝细胞瘤
平阳霉素 W／O乳剂
乳腺癌、颈部水囊瘤
脂质体
大脑神经蚀质瘤
顺铂
白蛋白微球
te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选 择性；te值愈大，选择性愈强；
药物制剂te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂 靶向性增强的倍数中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表 明药物制剂改变药物分布的效果
Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
TODDS
1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。 瑞典已有淀粉微球的商品出售。 1984年日本成功研制出TODDS药物，现已上市。
TODDS
我国于20世纪80年代开始 TODDS的研究
在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研 究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产 上市。
我国TODDS的研究方向
靶向制剂
Target-oriented Preparations
药剂教研室 张娜
本章要求
掌握靶向制剂的基本概念和设计基础
学习靶向制剂的分类
掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质 量标准，了解脂质体制剂的发展方向。
掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳 米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方 法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。
式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或 组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制
剂及药物溶液。
re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性， re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
2．靶向效率(te)
同一制剂不同组 织或器官比较
te= (AUC)靶／(AUC)非靶
式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择 性。
肝肉瘤
氟尿嘧啶 EC微囊
上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌
淀粉微球
肝癌
丝裂霉素 淀粉微球
直肠癌、肝癌
白蛋白微球
肝癌
EC微囊
乳腺癌,宫颈癌,胃癌、肝癌
被动靶向制剂的体内靶向性
被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于 微粒的粒径大小。 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。