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2，4-二氟联苯合成工艺改进（60吨/年中试）可行性研究报告2006年9月一、概况本项目产品2，4-二氟联苯系合成非甾体消炎镇痛药氟苯水杨酸和氟罗布芬的重要中间体。
氟苯水杨酸由美国默克（Merck）公司于1975年研制成功上市，已正式收入英美药典，并在80余国上市。
本品对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨关节炎，术后和肿瘤引起的疼痛有较好疗效。
在国际市场上，非甾体消炎镇痛药（NSAID）近20年来发展迅速，其销售额占到了解热、消炎镇痛的1/3强，并有不断扩大之势，随着此类药物的迅猛发展，作为此类药物中间体的需求也会越来越大。
2003年，我公司建了一套年产30吨2，4-二氟联苯装置，在2年多的中试生产过程中，碰到了许多问题，原生产工艺劳动强度大，生产周期长，职业危害较大，产品收率很低，生产成本居高不下，直接影响工业化批量生产，投资无法获得利益。
经过一年多的探索实验，我们找到了一条全新的合成工艺路线，新工艺解决了原工艺中的问题，产品收率和产品质量大大提高，小试工艺已通过鉴定，现急需中试，以便实现工业化生产，创造经济效益。
项目产品2，4-二氟联苯合成新工艺是以2，4-二氟苯胺及苯为主要原料，采用自制的复合催化剂，以低碳醇亚硝酸酯为重氮化剂，在同一反应器内，一步完成重氮化、偶联反应而制得，收率以2，4-二氟苯胺计大于80%，含量达到99.5%。
本工艺解决了原工艺成本高、环境污染大、不利于工业化生产的难题。
新工艺已于2006年5月18日通过了江西省科技厅组织的科技成果鉴定，研制开发的复合催化剂，实现了芳胺与苯一步完成重氮、偶联反应从而制得目标产物，工艺路线新颖，有创新性，达到国内领先水平。
产品经法定机构检测，质量符合Q/JLY012-2004企业标准，用户试用后反映良好，质量达国际先进水平。
新工艺有利于提高2，4-二氟联苯在市场上的竞争力，而且也可以应用于生产系列卤代联苯产品，将具有更好的经济和社会效益。
几种药物制备新方法合成新工艺
佚名
【期刊名称】《中国制药信息》
【年(卷),期】2015(000)012
【摘要】盐酸帕罗西汀（ParoxetineHydrochloride）是一种新型的5-羟色胺再摄取阻滞剂类（SSRI）抗抑郁药，比传统的三环类、单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药具有更强的选择性和更少的不良反应，其机体耐受性好，治疗指数高。
前不久，浙江尖峰药业有限公司的蒋晓萌等人经过深入研究，对盐酸帕罗西汀的合成工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，
【总页数】6页(P13-18)
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
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2氨基苯酚-4磺酰乙胺的合成工艺改进2氨基苯酚-4磺酰乙胺是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于染料、药物和农药的制备中。
然而，在传统合成工艺中存在一些问题，如反应时间长、产率低等。
为了改进该合成工艺，本文将从反应条件、催化剂选择和溶剂选择等方面进行改进和优化。
2氨基苯酚-4磺酰乙胺的合成工艺改进是为了提高其合成效率和产率，降低生产成本，满足市场需求。
本文将详细介绍改进方法和步骤，以期对该合成工艺的改进提供有益的参考。
一、反应条件的改进：1. 反应温度：目前，传统合成工艺中使用的反应温度较高，导致反应速度较慢。
改进的方法是利用温度敏感催化剂，在适当的温度下提高反应速度。
经过实验室优化，确定了适宜的反应温度为80-100摄氏度。
2. 反应时间：传统合成工艺中的反应时间较长，为了改进这一问题，可以采用辅助剂或催化剂的方式缩短反应时间。
例如，添加一定比例的有机溶剂可以有效缩短反应时间，并提高产率。
二、催化剂选择的改进：1. 催化剂种类选择：当前常用的合成工艺中，通常采用过渡金属催化剂，然而，这种催化剂在反应过程中会产生较多的副产物，降低产率。
为了改进这一问题，可以选择具有高催化活性和产率的新型催化剂。
例如，一些离子液体催化剂在反应中表现出较好的催化性能，可以试用和优化。
2. 催化剂用量：传统合成工艺中，催化剂的用量较大，造成成本的增加。
通过反复试验，可以确定催化剂的最佳用量，以达到提高产率和降低成本的目的。
三、溶剂选择的改进：1. 溶剂种类选择：合成中间体需要在溶液中进行反应，因此溶剂的选择对反应效果和产率有着重要的影响。
传统合成工艺中常用的溶剂如丙酮和二甲基亚硫酰胺等，然而，这些溶剂在反应中产生的副产物较多，降低了产率。
改进的方法可以使用环保、低毒的溶剂，如水或环状醚，以提高产率和反应效果。
2. 溶剂用量：过多的溶剂用量会导致生产成本增加。
通过优化实验，确定了最佳的溶剂用量，以满足反应需要，并降低成本。
氟他胺生产工艺改进[摘要] 目的研究氟他胺硝化工序在不同的温度条件下，产品质量及收率的影响。
方法采取冷冻盐水的方法来减低氟他胺硝化反应的温度。
结果氟他胺硝化物收率由55%提高到70%。
结论采取冷冻盐水的方法来减低氟他胺硝化反应的温度可提高氟他胺的收率。
[关键词] 氟他胺；氟他胺硝化物；收率[中图分类号] r927.2 [文献标识码] a [文章编号] 2095-0616（2013）06-40-03氟他胺为非甾体类抗雄激素药物[1]，除抗雄激素作用外，本品无任何激素的作用[2]。
其代谢产物小羟基氟他胺是其主要活性形式，能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素（雄激素的活性形式）与雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用[3]。
但此作用可反馈性地引起fsh和lh释放增加，使睾丸酮的血浆浓度上升。
当本品与促性腺激素释放激素（gnrh）如亮脯利特（leuprolide）一起使用时，可完全阻断雄激素而且防止代偿性增加[4]。
氟他胺硝化反应是氟他胺生产过程中非常关键的一步。
硝化反应不完全不仅收率低而且杂质含量也高，会影响成品的品质。
对企业来说会严重增加生产成本，生产效率低下，不利于企业市场竞争。
1 仪器与试药1.1 仪器设备搪玻璃反应釜（1000l，淄博搪都化工设备有限公司）、离心机（lxd自动连续卸料、湖州核汇机械有限公司），2bea系列水环式真空泵（太仓化工防腐设备公司）、1.2 试药间氨基三氟甲苯（青岛寒冰化工有限公司，110510，99.5%）；三乙胺（上海茜亿物资有限公司，110801，99.2%）；甲苯（昆山诚信化工，110703，99.5%）；浓硫酸（南京化学试剂厂，20110712，98.5%）；浓硝酸（江苏银珠化工，20110901，99.0%）；生活饮用水（淮安市自来水厂）。
2 方法与结果2.1 产品信息通用名：氟他胺，英文名：flutamide，化学名：2-甲基-n-[4-硝基-3-（三氟甲基）苯基]-丙酰胺，化学结构、分子式及分子量：分子式：c11h11f3n2o3，分子量：276.22。
改性双基推进剂大生产工艺的几点改进建议DOI：10.16640/jki.37-1222/t.2016.08.0551 引言以第二代高能炸药RDX、HMX改性的螺压高能高固含量硝胺改性双基推进剂是国内近二十多年来自主研制成功的第二代具有国际先进水平的一类高性能改性双基推进剂，该类推进剂具有能量高、密度大、特征信号低、燃烧性能优良、化学安定性好、制造工艺成熟、易实现批量化、均匀性及一致性好、满足自由装填等优点[1]。
由于工艺改造研究滞后，现有生产工艺不能完全适应含大量高能硝胺炸药的改性双基推进剂的生产，已发生多次恶性燃爆事故，产品质量也获多或少受到了影响。
近几年针对这类产品的大生产工艺进行了一些技术改进研究工作，研究成功了专门用于不含铝粉的高能高固含量改性双基推进剂产品生产的新工艺，该工艺首次成功将大型机械混同装置用于推进剂吸收药团的混同，彻底解决了产品均匀度较差的质量问题；首次将双螺旋剪切压延机应用于吸收药团的二次驱水和预塑化造粒，并进一步强化沟槽压延工艺，彻底解决了装药塑化度差的质量问题；通过改进和优化压伸工艺条件，进一步提高了装药的致密度；通过设计加工大量辅助工装设备有效改善了装药的洁净度。
2 关于进一步改进大生产工艺的建议2.1 关于吸收药制造工序对于高固含量硝胺改性双基推进剂而言，吸收药团的制备是一个十分关键的过程，对产品最终质量的影响至关重要。
目前吸收药制造工序存在的主要问题包括：① 不能进行连续吸收，采用先制备三成分白料，再进行单锅二次吸收的工艺，药团组分有时不能一次性符合技术要求，严重影响生产进度；② 锅次之间组分一致性、稳定性较差，影响产品性能质量；③ 吸收药团中金属和非金属杂质较多，影响产品外观和内在质量。
针对目前存在的问题，建议对吸收工艺进行如下改进。
（1）各组分在加入吸收器时必须准确计量。
由于在吸收器中无法精确取样分析成分，所以也无法在吸收器中反复调节各组分的含量，必须在加料时就一次性计量准确，三成分白料的浓度必须准确。
第33卷第1期Vol. 33, No. 1化工吋刊Chemical Industry Times2019年1月Jan. 2019doi :10.16597/j . cnki . issn . 1002 - 154x . 2019. 01. 007特立氟胺的合成工艺改进冯一峻1何子聪2王晶3王德才3(1.南京市第九中学，江苏南京210018,2.南京田家炳高级中学，江苏南京210037;3.南京工业大学，江苏南京211800)摘要以氰乙酸为原料，通过氯化、酰胺化、C -酰化反应等合成特立氟胺，总收率为81.7%,产物经NMR 和HRMS等谱图确证。
该工艺原料易得，条件温和，产率较高，适合工业化生产。
关键词氰乙酸合成特立氟胺Improved Syntliesis of TeriflunomideFeng Yijun 1 He Zizong 2 Wang Jing 3 Wang Decai 3(1. NanjingNo. 9Middle School，Jiangsu Nanjing 210018 ； 2. Nanjing TianjiabingSenior High School，Jiangsu Nanjing 213. Nanjing Tech University，Jiangsu Nanjing 211800)Abstract Teriflunomide was synthesized by a serial reactions of chlorination ， amidationand C - acylationfromcyanoacetic acid . The overall yield was about 81.7%，and the structure of tlie product was confirmed by NMR and HRMS . The process route is easy to obtain raw ^ materials witli mild conditions and high yield . Thus it is suitable for industrial production .Keywords cyanoacetic acid synthesis teriflunomide 特立氟胺（Teriflunomide )是赛诺菲-安万特研 制成功的一种新的治疗多发性硬化症（multiple： scle r〇s is ，MS )药物，2012年9月经美国食品药品监督管理局（FDA )批准上市，适用于治疗成人复发性多 发性硬化症。
专利名称：一种药物中间体氟他胺的合成方法专利类型：发明专利
发明人：赵青玲,李伟新
申请号：CN201711493004.8
申请日：20171230
公开号：CN108003051A
公开日：
20180508
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种药物中间体氟他胺的合成方法，正己烷、间三氟甲基苯胺、异丁酸酐、NaOH、间异丁酰胺基三氟甲苯、碳酸氢钠和正硅酸乙酯为主要原料，利用溶胶一凝胶法与锻烧相结合的方法，以SiO为载体，将全氟磺酸树脂溶液直接分散于多孔的SiO胶体为骨架上，并严格探究原料之间的配比关系，开发了一种具有一定的晶型、晶粒大小、孔隙结构、比表面积以及高机械强度的异丁酸酐制氟他胺催化剂，其所用原料按以下配比：异丁酸酐、间三氟甲基苯胺的质量之比为2：1；正己烷、NaOH体积比为2：1；浓硫酸、浓硝酸体积比为10：1；氟他胺制备方法具有简单易行，制备周期短等特点，工艺过程所用原料和催化剂效率高，简单便捷，而且易回收、可再生、极环保、应用范围广，对异丁酸酐制氟他胺具有优异的催化效果。
申请人：徐州诺克非医药科技有限公司
地址：221000 江苏省徐州市徐州高新技术产业开发区珠江东路19号
国籍：CN
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氟他胺生产工艺改进
作者：黄东王昉
来源：《中国医药科学》2013年第06期
[摘要] 目的研究氟他胺硝化工序在不同的温度条件下，产品质量及收率的影响。
方法采取冷冻盐水的方法来减低氟他胺硝化反应的温度。
结果氟他胺硝化物收率由55%提高到70%。
结论采取冷冻盐水的方法来减低氟他胺硝化反应的温度可提高氟他胺的收率。
[关键词] 氟他胺；氟他胺硝化物；收率
[中图分类号] R927.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）06-40-03
氟他胺为非甾体类抗雄激素药物[1]，除抗雄激素作用外，本品无任何激素的作用[2]。
其代谢产物小羟基氟他胺是其主要活性形式，能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素（雄激素的活性形式）与雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用[3]。
但此作用可反馈性地引起FSH和LH释放增加，使睾丸酮的血浆浓度上升。
当本品与促性腺激素释放激素（GnRH）如亮脯利特（leuprolide）一起使用时，可完全阻断雄激素而且防止代偿性增加[4]。
氟他胺硝化反应是氟他胺生产过程中非常关键的一步。
硝化反应不完全不仅收率低而且杂质含量也高，会影响成品的品质。
对企业来说会严重增加生产成本，生产效率低下，不利于企业市场竞争。
1 仪器与试药
1.1 仪器设备
搪玻璃反应釜（1000L，淄博搪都化工设备有限公司）、离心机（LXD自动连续卸料、湖州核汇机械有限公司），2BEA系列水环式真空泵（太仓化工防腐设备公司）、
1.2 试药
间氨基三氟甲苯（青岛寒冰化工有限公司，110510，99.5%）；三乙胺（上海茜亿物资有限公司，110801，99.2%）；甲苯（昆山诚信化工，110703，99.5%）；浓硫酸（南京化学试剂厂，20110712，98.5%）；浓硝酸（江苏银珠化工，20110901，99.0%）；生活饮用水（淮安市自来水厂）。
2 方法与结果
2.1 产品信息
通用名：氟他胺，英文名：Flutamide，化学名：2-甲基-N-[4-硝基-3-（三氟甲基）苯基]-丙酰胺，化学结构、分子式及分子量：分子式：C11H11F3N2O3，分子量：276.22。
理化性质：本品为微黄色至淡黄色针状结晶或结晶性粉末，无臭、味苦。
本品在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶。
临床用途：抗癌药，用于治疗前列腺癌[5]。
2.2 化学反应过程[6]
2.2.1 酰化反应
2.2.2 硝化反应
3 工艺过程
3.1 酰化反应
按配比量分别将间氨基三氟甲苯、三乙胺、甲苯加入反应锅中。
启动搅拌，用冰盐水冷却，当温度降至3℃以下时，开始加异丁酰氯，控制反应温度不超过20℃，直至加完。
在
（18±2）℃保温2 h，保温毕，向反应锅中加150 kg饮用水，室温下，搅拌0.5 h，停搅拌静置0.5 h。
开搅拌，将料液放入离心机中分离，滤饼用100 kg饮用水冲洗，甩干，于
（70±5）℃干燥22 h，得氟他胺酰化物。
3.2 硝化反应
开启真空，吸入70.0 L浓硫酸、5.8Kg浓硝酸进硝化反应釜，破空，开启搅拌，开启夹套冷冻盐水降温。
当硝化釜料温降至-5℃，开始分批加入20.0 kg氟他胺酰化物，控制反应温度-5～5℃，直至加完。
加料完毕，在3～5℃保温反应2 h。
（1）冰盐水准备：水析锅内加入生活饮用水120 kg，开启搅拌，加入50 kg工业精制盐，开启冷冻盐水降温，待水温降至0～5℃，加入碎冰约100 kg，继续降温；（2）滴加硝化液：待水温降至（-8±2）℃时，开启硝化釜，开始滴加硝化液，滴加期间，应保持水析锅温度在（-8±2）℃，滴加时间1.5～2.5 h，期间可根据情况补加碎冰约100 kg。
（3）保温除水：硝化物滴加完毕，继续保持水析锅温度在（-8±2）℃，搅拌2 h，静置0.5 h，通过抽滤棒（外层包裹一层滤布），用真空吸走水析锅内的酸水。
酸水用氢氧化钙中和后，离心分离，滤液进污水处理，滤饼收集处理。
3.3 水析
向水析锅内加入100 kg生活饮用水，室温搅拌10 min，停搅拌，静置30 min，通过抽滤棒，用真空吸走一次洗涤水，再次向水析锅内加入100 kg生活饮用水，室温搅拌10 min，停搅拌，静置30 min，通过抽滤棒，用真空吸走二次洗涤水。
洗涤水进入公司污水系统。
3.4 脱色
向水析锅内加入200 kg甲苯，升温至80℃左右，搅拌至锅内固体全溶，开启脱色锅真空，将料液转移至脱色锅。
向脱色锅内吸入约200 kg，（80±5）℃左右的热水，搅拌20 min，静置30 min，放出下层水相，上述热水洗涤操作共进行3次。
向脱色锅内甲苯相加入1.0 kg活性炭，维持脱色釜温度（80±5）℃，搅拌脱色30 min。
3.5 过滤
料液通过过滤器进入结晶釜内。
3.6 结晶
将结晶锅内的料液搅拌降温至（-10～0）℃，静置6 h以上。
3.7 离心分离
离心机内铺好滤袋，放料甩滤，滤液蒸馏回收甲苯（具体见《氟他胺溶剂回收岗位操作规程》），回收的甲苯可在本工序套用，滤饼即氟他胺湿粗品。
3.8 干燥
将滤饼放入双锥回转干燥机内，调节热水温度70～75℃，真空度-0.08 MPa以下，真空干燥10 h，得到氟他胺粗品，称重、装袋、送检。
3.9 再脱色
按配比量分别将乙醇、氟他胺粗品、活性炭加入反应锅中，启动搅拌，加热溶解，当温度升至（60±5）℃时，趁热过滤，滤液进入精干包。
3.10 结晶
在滤液中加入配比量的纯化水，析出氟他胺，离心分离，滤饼用50～100 kg纯化水洗涤，甩干于70～80℃干燥12 h，得氟他胺半成品。
3.11 包装
每批20 kg经总混混合均匀后包装。
包装前用10 kg标准砝码校验电子秤，每桶净重10 kg，按批全检合格后入库。
重点工艺控制对比情况。
见表1。
4 工艺更新结果
酰化工序严格控制反应温度在（18±2）℃，改变以前温度在20℃以下这种粗旷的温度控制范围，反应产物收率比以前提高了5%以上，产品质量也明显好于以往。
硝化工序在冷却水中加入工业盐来降低冷却水的温度，并且在反应釜内也加入一定量的工业盐。
控制反应温度，在（-8±2）℃温度下水析得到氟他胺粗品。
该变化使得粗品的收率由原来的70%提高到90%给企业带来了很大的经济效益。
5 综合利用与三废处理
酰化反应、硝化反应中的母液，去污水处理中心处理达标后排放。
6 讨论
通过对本工艺变更前后的对比，本研究发现反应过程中温度的控制非常重要，酰化、硝化等工序对温度的要求非常高，如果温度控制不好，产品的质量就会大幅下降，收率也会下降很多，重新处理液会增加很大的成本，所以严格控制好反应过程的温度，才能确保反应过程的控制以及反应产物的纯度。
工艺变更后反应产物的质量有很大变化，有关物质大幅下降，能同时满足中国药典[7]、美国药典、欧洲药典以及日本药典的要求[8]。
产品远销欧美等国家，给企业带来可观的经济效益。
[参考文献]
[1]黄胜炎.氟他胺[J].中国新药杂志，1992，（2）：35-38.
[2] 叶军，邱文娟，韩连书，等.雄激素拮抗剂氟他胺在先天性肾上腺皮质增生症治疗中应用探索[J].临床儿科杂志，2003，21（7）：390-393.
[3] 王宏钊，易志明.氟他胺的合成工艺改进[J].沈阳药科大学学报，2000，17（1）：38-39.
[4] 赵桂莲，曹伟，张军.氟他胺合成新工艺研究[J].精细与专用化学品，2011，19（7）：35-37.
[5] 徐子荣.氟他胺生产工艺规程[S].江苏天士力帝益药业有限公司，2010：15-17.
[6] 吕伟，夏颖.非甾体抗雄激素药物氟他胺的合成工艺改进[J].中国医药工业杂志，2001，32（4）：154-156.
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[8] 黄东.高效液相色谱法测定氟他胺中的有关物质[J].药学与临床研究，2007，15（6）：453.
（收稿日期：2012-12-18）。
