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20161011遗传因素与临床用药

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遗传因素与临床用药

遗传因素与临床用药
一、肾小球滤过
❖ 特点：肾小球毛细血管内皮极薄，通透性高。 ❖ 滤过面积大，大于1.6 m2 ❖ 加压滤过 ❖ 每天的血浆滤过量约可达180 L ❖ 葡萄糖：250 g、碳酸氢钠：500 g、氯化钠：1 Kg ❖ 肾小球滤过率（GFR、glomerular filtration rate）可用菊粉清除率
酸化尿液：4.5
酸性药物：3～7.5
碱化尿液：8.0
碱性药物：6~12
3）尿量
4
三、肾小管的主动分泌
近曲小管 青霉素 特点：
①需要载体； ②需要能量； ③逆浓度梯度转运； ④存在竞争抑制； ⑤有饱和现象； ⑥血浆蛋白结合率不影响肾小管分泌速度。
❖ 阴离子转运系统：弱酸，丙磺舒。 ❖ 阳离子转运系统：弱碱，妥拉舒林。 ❖ 药物转运体：摄取性转运体、外排转运体。
和肌酐清除率来测定。
Pin GFR Uin V
GFR Uin V Pin
正常男性：125mL/min
女性:110mL/min左右（男性的85% ）
3
二、肾小管重吸收
身体的必需物质通过主动转运被重吸收。 药物――被动重吸收。 ❖ 影响因素：
1）药物的脂溶性 2）尿的pH值
正常尿pH值：6.3左右， 易受尿pH值影响的药物pKa范围：
6
肾清除率和肾排泄机制间的关系
7
20.2 药物的胆汁排泄
一、药物胆汁排泄的过程与特性
胆汁生成＋药物（原形或代谢物）
→小肠
原形被重吸收 代谢物水解成原形被重吸收 未吸收部分排出体外
影响胆汁排泄的因素：药物的理化因素（极性、分子量300～500） 生物因素
转运机制：被动转运、主动分泌
8
二、肠肝循环
三、疾病因素

遗传药理学与临床合理用药

遗传药理学与临床合理用药
对可疑对象，临床用药前可考虑做一些有关检查 （如羟化功能测定、乙酰化代谢分型、G-6-PD酶 活性等）。
对于已确诊有遗传缺陷的患者应根据遗传学知 识，建议其家族成员进行必要检查，及早发现 问题，为其今后用药作参考。
临床医生应充分发挥主观能动性，以减少或避 免遗传变异带来的不利影响。
采用基因工程学技术来预防或治疗遗传缺陷。
再见
慢乙酰化的发生率有种族差异：白种人50~70%，中国
人20~30%，加拿大爱斯基摩人5%。
乙酰化多态性与临床意义
异烟肼的临床应用 乙酰化表型与自发性疾病
异烟肼的临床应用
疗效 毒副作用 联合用药
每日用药1次，快=慢 每周用药1~2次，快＜慢 外周神经炎，慢23%，快3% 异烟肼肝炎，快发生率高（86%） 与利福平联用，增强肝毒性 与对氨水杨酸联用，减少肝损害 与苯妥英钠、卡马西平联用，引起后者蓄积中毒
过氧化氢酶活性在人群中分布曲线呈不连续的三峰曲线。
三、遗传因素对药物效应的影响
1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症
GSH有保护血红蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH 减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。
G-6-PD缺乏属X连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性， 大约有3亿人有此缺陷。
单基因遗传变异
多基因遗传变异
一个等位基因发生变异
多个非等位基因发生变异
遵循分离律和自由组合律
不遵循
有显、隐性之分
无显、隐性之分
家族性强, 同胞发生率高25~50%
有家族性, 同胞发生率1~10%
不易受环境因素影响
易受环境因素影响
不连续多峰曲线
正态分布

遗传药理学及临床合理用药课件

遗传药理学及临床合理用药课件
位于X染色体长臂变异
☆ 意义： 药物性溶血
☆表12-5
医学ppt
16
第3节 药物-受体反应异常
医学ppt
17
一、纤维性囊肿病
特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰 生 殖 道 外 分 泌 上 皮 细 胞 水电解质转运异常)
1．常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2．常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3 ．X性联隐性性状： G-6PD缺陷等 4．线粒体性状：氨基糖苷性聋
医学ppt
4
二、多基因变异
两个以上的非等位基因变异
特征：定量(身高、智商、肾上腺素引起的 心率加快、安替比林的t1/2等)，易测量
环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数 值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林 则达98%
生物t1/2 ↑，或无需Vit K凝血因子生成 ③受体亲和力↓ 图12-1
医学ppt
22
五、加压素耐受症
1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效
男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长 发育停滞，精神发育不全或死亡
女孩：多尿
2.肾小管V2受体 (水重吸收)异常
医学ppt
23
六、氨基糖苷类抗生素致聋
首过效应差别大→ 药浓度和效应差异 美托洛尔、丁呋洛 尔和噻吗心安等与 CYP2D6无关
美托洛尔:3~4次
／日。 PM者Qd
普萘洛尔作用
白种人
血 浓度
高
降压 心率↓
1
2
中国人 低 4.5~10
黑人
1
医学ppt
26
三、可待因和吗啡
氮位去甲基代谢 (代谢物包括吗啡、去甲吗啡、 6-葡萄糖醛 酸吗啡) CYP2D6有关， PM不能发生去甲基— 不能生产吗啡，无明显镇咳作用。

遗传药理学与临床用药汇总

遗传药理学与临床用药汇总
定义 研究内容
① 探讨药物反应个体差异与遗传的关系； ② 阐明遗传变异的分子基础和临床意义； ③ 建立药物引起异常反应的预测方法； ④ 分析药物对遗传基因的影响； ⑤ 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。
第一节 遗传药理学的基本概念
▪ 遗传多态性（genetic polymorphism）
▪
▪ 单核苷酸多态性
亚洲人肝毒性作用甚为普遍
一周一次异烟肼的治疗方案用于开放性结核时疗效较差
慢乙酰化
可发生抗核抗体和系统性红斑狼疮样综合征
快乙酰化
治疗高血压时需较大剂量
慢乙酰化
治疗风湿性关节炎患者的疗效较好
特别是血液、消化系统的不良反应发生率增高
快乙酰化
高铁血红蛋白浓度升高
慢乙酰化
血液系统不良反应较多
快乙酰化
需较大剂量治疗疱疹样皮炎
二、药物代谢转移酶基因多态性
1. 尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶
（UDP-glucuronosyltransgerase, UGT） ▪ 家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。 ▪ UGT1
▪ 基因定位：2q37 。 ▪ 基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。 ▪ 亚家族成员：UGT1A1、1A3~10。 ▪ 对药物作用的影响：
▪ Eg：华大基因 ▪ 优点：高精度，引物定位有一定的灵活性
，高通量（10min内能实时测定50多bp， 不需要电泳和片段分离，可以提供少量临 近的碱基序列信息，能在一定程度上对 DNA模板中小的插入与缺失，以及新多态 性位点进行检测。 ▪ 缺点：样本制备过程耗时，难以确定5个 以上相同脱氧核苷酸掺入时的确切数目，
磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用
• 等位基因：在X染色体长臂，长20 kb，含一个 长1548 bp的编码序列，表现多态性，有种族 差异；

遗传

遗传

37
(二)结合代谢多 态性— 乙酰化代谢多态
性
38
EM和PM对异烟肼代谢的差异
EM
T
PM
1/2
45~80min 140~270min(3倍) 3% 30%(10倍)
39
原形肾排出
芳香胺或肼 N-乙酰转移酶(NAT)
酰胺
1.基因分型
慢乙酰化者 (PM):N- 乙酰转移酶 (NAT) 基因发
生不同形式的点突变,则导致肝内NAT含量不足,药
6
遗传药理学的基本概念 储有遗传信息的DNA片段称为基因 一、单基因变异（monogenic variance）
单基因遗传 — 某一特定等位基因的存在或 缺失的变异引起。 遗传方式：①常染色体显性遗传，基因变异 为纯合子或杂合子；②常染色体隐性遗传，基 因变异为纯合子。
多数药物反应方面差异受单基因控制。特点 为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰曲线。
项目 诱导抗核抗 体阳性 剂量 时间 PM 2.9M 1.5 g/ kg 125M EM 7.3M 6.1 g/ kg 48 22M
47
3.芳香胺引起膀胱癌
●染料工业的工人，膀胱癌发生率高于
正常人30倍，与乙酰化状态有关。
●5个对照性研究得知，膀胱癌发生率PM
比EM多39%。EM迅速使芳香胺乙酰化为无毒 性物质。
心血管系统:
其他:
普萘洛尔,美托洛尔,美西律,罂粟碱
西米替丁,奥米拉唑,伯氨喹等
33
近年来，大量研究资料报道了有关S美芬妥英羟化代谢多态性和临床广泛应
用的苯二氮卓类药物及抗消化道溃疡药
奥美拉唑氧化代谢的相关性。
34
地西泮(安定) 通过 N- 去甲基化和羟化代谢，分别生成去 甲安定和羟安定，它们均具有明显的药理活 性。 ◆安定的药代动力学存在着明显的个体差 异，不同个体给予同一剂量的安定，其血药 浓度可相差30倍之多。

遗传因素与药物作用.

遗传因素与药物作用.
药代参数
AUC（ng/ml） t1/2（h） 美托洛尔（M%） 羟化美托洛尔（OH-M%） M/OH-M 比值 β- 受体阻断作用（心率%）
强代谢者
1246± 769 2.8±1.1 3.2±2.3 11.1±4.5 0.14±0.19 5.3±5.6
弱代谢者
7750± 1220* 7.6±1.6 14.7±7.0* 0.7±0.3* 19±3.5 18.9±3.8
CYP2C19存在种族差异，PM白人发生率为3-5%，
东方人13-23%，中国人14.3%。 在EM和PM个体给予同一剂量地西泮，血药浓度 可相差30倍。临床报道：中国人地西泮剂量约 为白种人的1/2
奥美拉唑在CYP2C19 PM和EM者中血药峰浓度相差
约 7 倍。溃疡愈合率：PM > EM，EM杂合子 >
最常见的无功能等位基因（PM型): CYP2D6*3，CYP2D6*4，
CYP2D6*5, CYP2D6*6和CYP2D6*7。
2017/10/11
21
CYP2C19
PM:弱代谢者 (酶活性低下或 无活性)
EM：强代谢者 (酶活性正常)
CYP2C19代谢的药物有普萘洛尔、地西泮、丙米嗪、 美酚妥因、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等.
基因剂量效应
CYP2C19*2/*2
CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*1
X X
Mean±95% confidence limits of omeprazole (mg/lL)
X
Hours after 40 mg omeprazole application
CYP2C9
PM:弱代谢者 (酶活性低下或 无活性)CΒιβλιοθήκη P2C9*3/*3100 80
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超家族编码的酶蛋白，是参与内源性物质和 外源性物质代谢的主要酶系 à 是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧 化酶 à 在人类为 58 个基因，29 个假基因，分属 于 17 个基因家族中的 42 个同工家族
药物代谢酶多态性‐CYP450
主要参与代谢外源性物质以及内源性生理 化合物在体内的氧化、还原、水解等 Ⅰ 命名规则？ 相反应 参与药物代谢的主要有CYP1、CYP2和CYP3
à CYP1: CYP1A1, CYP1A2 à CYP2：CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、
CYP2D6、CYP2E1 à CYP13：CYP3A4
CYP450亚型及比例
CYP2D6 2% CYP2A6 4% CYP2E1 7% CYP3A 40% 其他 14%
CYP1A2 13% CYP2C 20%
遗传因素与临床用药
聂小燕 北京大学药学院 2014.4.19
同样的疾病，用同样的药物 治疗不同的病人，为什么治 疗效果会不一样？？
7/2/2014
某些人由于对药物的作用非常敏感而产生
特异质反应，而另一些人由于遗传特征的 不同而对药物具有很强的耐药性。在环境 因素一致条件下，不同个体对药物反应的 的差异主要取决于遗传因素。
肝微粒体酶系‐酶促作用/诱导作用
﹡有些药物可诱导肝微粒体酶合成，增加酶的 活性，从而使许多其他药物或诱导剂本身的 代谢大大加速，血药浓度下降，导致药效减 弱。 ﹡酶诱导的程度取决于药物及其剂量，发生酶 诱导作用可能需要数日或数周时间，最大作 用可能在2~3周后。
29
肝微粒体酶系‐酶抑作用
﹡有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，
2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 0.5 1 2 Plasma triazolam concentration (ng/mL)
** * *
*
p<0.05, ** p<0.01 vs. water water GFJ mean ± SE, n=9
3
葡萄柚汁可使经由CYP3A4代谢的药物血中 浓度升高
à 特非那丁 à 二氢吡啶类钙拮抗剂（非洛地平，尼非地平等
） à 免疫抑制剂：环孢素 à HMG‐CoA还原酶抑制剂（辛伐他丁，阿伐他丁 ） à 苯二氮卓类催眠药（咪达唑仑 ，三唑仑）等
葡萄柚汁（grapefruit juice） 对血中三唑仑浓度的影响
肼屈嗪 普鲁卡因胺 磺胺类 柳氮磺吡啶
芳烃羟化酶（AHH）与吸烟
AHH促进烟的致癌性，同时苯蒽化合物也有诱导 AHH活性的作用（AHH的可诱导性） AHH可诱导性的个体差异性
à 在人群中分为高、中、低3类 à 多数个体为中诱导活性 à 高诱导活性的个体患肺癌的风险比低诱导活性个体高76
倍，所以高诱导活性的个体吸烟时易患肺癌
à Ⅰ相反应：
氧化 还原 水解
¾药物代谢酶多态性 ¾药物代谢转移酶多态性
à Ⅱ相反应
结合反应
药物代谢酶多态性表现型
超快代谢型（ultra-rapid metabolize，UM） 快代谢型（extensive metabolizer，EM） 中间代谢型（intermediate metabolizer，IM） 慢代谢型（poor metabolizer，PM）
à 降低首过效应，增加口服药物的生物利用度，提高血药
浓度
à 降低清除率，延长半衰期，增加药物在体内蓄积
药物代谢酶多态性作用的结果
影响疗效 影响毒副作用 产生相互作用
存在遗传差异的药物代谢酶
乙醇脱氢酶（ADH） 乙醛脱氢酶（ALDH） 血清脱羧酶和芳香酯酶 丁酰胆碱酯酶（BChE） 过氧化氢酶 超氧化物歧化酶（SOD） 单胺氧化酶（MAO） 细胞色素P450酶系 多巴胺β羟化酶（DH） 二氢吡啶脱氢酶 N‐乙酰基转移酶（NAT） 芳烃羟化酶（AHH） 儿茶酚氧位甲基转移酶（ COMT） 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT） UDP‐葡萄糖醛酸基转移酶（ UDPGT） 谷胱甘肽转移酶（GST）
主要内容
概述及基本概念 遗传因素对药动学的影响
à 药物代谢酶遗传多态性 à 药物转运体遗传多态性
遗传因素对药效学的影响
à 药物受体遗传多态性
一、概述
遗传因素对药代动力学的影响
à 吸收 à 分布 à 代谢 à 排泄
¾药物的转运 ¾药物的代谢
遗传因素对药效动力学的影响
à 药物作用靶点
¾药物靶酶
药物的严重副作用和致死副作用的发生率分别为6.7%和0.32%，药物 副作用在死因排列中位居肺炎和糖尿病之前,列第4～6位 药物的药效和毒性存在个体差异的潜在原因有50%为个体的遗传差异
Spear BB, et al. TRENDS in Molecular Medicine 7(5):202. 2001
儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)
COMT低活性等位基因是双相精神失常的危 险因子
à 白种人：
25%COMT 为低活性
à 黑种人：
低活性约为7%，纯合子
à 汉族：
低活性者为3%，纯合子
药物代谢酶多态性‐CYP450
细胞色素 P450 :
à cytochrome P450,即CYP450,由一群基因
à 中国人群TPMT活性明星高于美国白人
硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）与其他药物
6-巯嘌呤 6-硫鸟嘌呤
儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)
催化肾上腺素、去甲肾上腺素、L-多巴、 多巴胺等 COMT高活性：基因密码子158位置为缬氨酸 的等位基因（Val-158）为COMT高活性（ COMT HH） COMT低活性：基因密码子158位置以甲硫氨 酸（Met-158）代替则为COMT 低活性（ COMT LL）。
抑制CYP3A的药物
抗真菌药（咪唑类） 抗菌药（大环内酯类） 抗溃疡药 酮康唑， 咪康唑， 伊曲康唑， 氟康唑 红霉素， 克拉霉素 西米替丁
CYP3A的诱导剂
药 物 利福平 地塞米松 苯巴比妥 苯妥英 磺吡酮 卡马西平 CYP3A活性比（与对照比较） 3.7‐24.0 3.4‐11.7 4.0‐33.0 5.0‐8.0 举例 6.0 16.0
不同类型疾病的临床有效率
早老性痴呆(Alzheimer’s） 止痛(Analgesics) 哮喘(Asthma) 心律失常(Cardiac anythmias) 抑郁症(Depression) 糖尿病(Diabetes) 丙肝(HCV) 肿瘤(Oncology) 骨质疏松症(Osteoporosis) 类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis) 精神分裂症(Schizophrenia) 30 80 60 60 62 57 47 24 48 50 60
葡萄柚汁的相互作用
患者： 29 岁，男性。过敏性鼻炎，服 用特非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎 1 年以上。饮用 2 杯葡萄柚汁后，去锄 草。中途感觉不适，回家休息，但午后 死亡。根据尸检结果，血中特非那丁的 浓度显著升高到 35ng/ml ，考虑死亡原 因为特非那丁所致致死性心律不齐。
葡萄柚汁的相互作用
由CYP3A代谢的药物
抗焦虑药 催眠镇静药 抗抑郁药 抗癫痫药 抗心律不齐药 Ca拮抗剂 抗高血脂药 抗组胺药 抗溃疡药 抗菌药 免疫抑制剂 激素类药物 阿普唑仑, 地西泮 三唑仑, 咪达唑仑 米帕明, 阿米替林 卡马西平 胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普罗帕酮, 丙吡胺 硝苯地平, 地尔硫卓, 维拉帕米 辛伐他汀, 西立伐他汀(1997‐2001) 特非那丁(1985‐1998), 阿司咪唑(1988‐1999,部分国家) 奥美拉唑 红霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 罗红霉素 环孢菌素， 他克莫司 十一烷酸睾酮, 可的松, 黄体酮, 他莫昔芬, 乙炔雌二醇
4
6
8
12
Time after administration (hr)
CYP 1A2代谢的药物及其抑制剂
被代谢药物
抗抑郁药
抑制剂
依诺沙星 诺氟沙星
喹诺酮类抗生素
米帕明 阿米替林
肌松药 β受体阻断剂
非那西丁 普萘洛尔 咖啡因 氨茶碱
环丙沙星 吡哌酸 萘啶酸
黄嘌呤诱导剂
抗抑郁药
氟伏沙明
举例
患者WS，52岁，男性正在服用氨茶碱 治疗10日未出现明显不良反应，因合并 感染服用依诺沙星（600mg/日），3、 4 天后，患者出现恶心、呕吐，心动过 速，头痛。查血中氨茶碱的浓度为 1741μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶 碱后，症状消失。
从而使许多其他药物的代谢大大减慢 ，导致药效增强，并有可能引起中毒 。
典型撤市案例－米贝地尔
¾ 米贝地尔事件 • 1997年上市 • 强效CYP450抑制剂 • 导致许多心血管药物经CYP450代谢受阻， 产生毒性作用
• 普萘洛尔、美托洛尔 • 环孢素 • 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀
• 1998年撤市，上市时间仅11个月
个药物引起的？
2. 可能有哪些原因导致LN出现该不良反应
？
典型撤市案例：特非那汀
特异H1受体阻断剂 在抗组胺有效剂量下，原型药及其代谢产 物均不易透过血脑屏障，故极少有中枢抑 制作用 治疗季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻 炎；急、慢性荨麻疹等
典型撤市案例：特非那汀
特非拉定于1985年问世，在美国13年中， 共有730万人次使用，其抗过敏疗效无可指 责 但诱发的心脏毒性反应（主要是QTc延长而 致TdP，即尖端扭转型室性心律失常）却日 益增多，全球因心源死亡和猝死者有98例 主要原因是与CYP3A4抑制剂并用的结果， 包括大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药等
酒精中毒
种族差异性
à 对乙醇的敏感性有种族差异，黄种人80%为敏感