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药物化学：第三节 钠,钾通道阻滞剂

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药物化学课件循环系统—钠、钾通道阻滞剂

药物化学课件循环系统—钠、钾通道阻滞剂

N
1 6
H HO
9 8 5' 6' 7' 8' 4'
N H
3' 2'
1
6
H
3'
CH3O
H
3' 2'
HO
CH3O
N 2' OH
1'
N
1'
N
1'
钾通道阻滞剂

钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。
是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通 道。

广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃 肠道、血液及腺体等细胞。

存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾
离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。

钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人 死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇 毒、蜂毒
CH2
CH 3 H HO 2 4
7 5
H HO
9 8 5' 6' 7' 8' 4'
N
1 6
H HO
9 8 5' 6' 7' 8' 4'
N
1 6
H
3' 2'
H
3' 2'
CH3O
CH3O
N
1'
N
1'
CH2
CH 3 H
2 7 4 5
CH2
CH 3 H
2 7 4 5
HOCH2CH2 3 H
2 7 4 5

钠,钾通道阻滞剂

钠,钾通道阻滞剂
大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。奎尼丁可抑制地高辛在肾小管的排谢，导致地高辛在血浆中浓度增加。
普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但S型异构体的β-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450ⅡD6酶所介导，R型体与S型体均与细胞色素P450ⅡD6酶结合并发生相互抑制作用，但R型体对酶的亲和力大于S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少S型体与酶的结合机率，从而使S型体的消除减慢，血药浓度增加。
一、钠通道阻滞剂
钠通道阻滞剂可分为IA、、IB、IC三类。
IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。
盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)
化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。
本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。
本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用；对钠、钙通道均有一定阻滞作用。

钠,钾通道阻滞剂

钠,钾通道阻滞剂

（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5
O
64Leabharlann H7HO，
6
9
，
4
8
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
喹尼丁结构特点
喹核碱环
羟甲基
甲氧基
O
6,
5
64
HO
H
7
N
H
3
9
,
4
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
硫酸喹尼丁应用
心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有 抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
I
O
H
O
N
I
临床用途及主要副作用
广普抗心律失常药，用于其它药物无效 的严重心律失常。
久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能 紊乱等副作用。
合成路线
O 1. (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO3
O
2. H2NNH2. H2O ，KOH
I2, KIO3 CH3CH2OH
O
Cl
N
I
KOH, ClCH2CH2Cl

药物化学：第三节 钠,钾通道阻滞剂

药物化学：第三节 钠,钾通道阻滞剂
－加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯 腙沉淀
O
I O
O I
2，4－硝基苯肼
C2H5OH / HClO4 N
O2N
O
I
N
NH
O
N
I
NO2
盐酸胺碘酮理化性质
碘分解
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
4、吸收与代谢特点
胺碘酮口服吸收慢，蛋白结合率高达95%，因此 起效极慢。一般在一周左右才出现作用，体内半衰 期平均25天，体内分布广泛，可蓄积在多种器官和 组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与 胺碘酮有类似药理作用。
O
O
N
I
1、盐酸胺碘酮化学名
化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanone hydrochloride）。
，
6
9
，
4
8
N
1
2
H2SO4 2H2O
N，
1
2
奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱。
奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。 微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎 尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿， 不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋 度不同， [α]D25+212°(95%乙醇)， [α]D25+260°(HCl)。1%的硫酸盐水溶液 的pH6.0~6.8。
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2propanamine hydrochloride
O

药理学g04-3第三节 钠、钾通道阻滞剂

药理学g04-3第三节 钠、钾通道阻滞剂

Ia类钠通道阻滞剂 （一） Ia类钠通道阻滞剂
• 硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 硫酸奎尼丁Quinidine
• （9S）-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水 6′-甲氧基-脱氧辛可宁合物（ Methoxycinchonan合物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-ol sulfate dihydrate）。 dihydrate）。 • 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 5 • 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体 个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体 4 6
H
H HO
9 8 5' 6' 7' 8' 4'
N
1 6
H H OH CH3O N
N
H
3' 2'
CH3O
N
1'
奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S
奎宁 Quinine (-)8S:9R
• 非对映异构体 • 差向异构体 • 旋光方向相反
• 光学异构体 • 几何异构体 × • 同分异构体
理化性质
O 5 N 1 H H N O
（三）Ic类钠通道阻滞剂 Ic类钠通道阻滞剂
具有强的钠通道抑制能力
–对心肌自律性及传导性有强的抑制作用 对心肌自律性及传导性有强的抑制作用
明显延长有效不应期，在消除冲动形成 明显延长有效不应期， 及传导异常上均有作用
–消失室性早博的效率很强 消失室性早博的效率很强
（三） Ic类钠通道阻滞剂
Cl
O
O O
AlCl3, ClCH2CH2Cl O
N
I2, KIO3 CH3CH2OH O OH I I KOH, ClCH2CH2Cl I O O I N

钠、钾通道阻滞剂

钠、钾通道阻滞剂
因和妥卡因，三者都是兼有局部麻醉作用 和抗心律失常作用。
美西律
利多卡因
• Ⅰc：抑制钠离子通道能力最强，如丙酮衍 生物普罗帕酮和苯甲酰胺衍生物氟卡尼， 两者均能有效地抑制心肌的自律性、传导 性，延长有效不应期，在消除折返传导和 冲动形成异常方面均有作用，亦属于广谱 抗心律失常药。
普罗帕酮
氟卡尼
钾通道阻滞剂
• Ⅰa：除抑制Na+内流外，还能抑制钾通 道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为
广谱抗心律失常药。常用的有生物碱奎尼
丁，与奎尼丁作用及用途相似的还有普鲁 卡因内流抑制较弱，只对普肯野 纤维起作用，属作用谱较窄的药，只用于
室性心律失常。常见的有美西律、利多卡
• 钠离子通道在维持细胞的兴奋性及正常生理功能上十分 重要，它是一些药物如局部麻醉药、抗心律失常药作用 的靶点。
• 钠离子通道的异常会导致一系列与神经、肌肉和心血管 相关的疾病，特别是癫痫、心律失常和持续性疼痛或者 无法感知痛觉等。
钠通道阻滞剂
• 钠通道阻滞剂主要是能抑制Na+内流，抑制心肌 细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长 有效不应期，因而具有很好的抗心律失常作用。 根据1971年Vaughan Williams对抗心律失常药的 分类方法，钠通道阻滞剂属于该分类中的I类抗 心律失常药，该类药物虽然都作用于钠通道，但 由于它们的通道阻滞选择性和通道阻滞特性不同， 又被分为 Ⅰa、 Ⅰb、 Ⅰc三种类型。
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时， K+外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦性 心律。能产生这种现象的钾通道阻滞剂又被称为 延长动作电位时程药或复极化抑制药。它是第III 类抗心律失常药。如苯丙二氢呋喃类化合物胺碘 酮。
胺碘酮

药物化学复习重点(药学类)

第二章 中枢神经系统药物 第一节 镇静催眠药异戊巴比妥 ①②③镇静、催眠、抗惊厥③本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。

临床上主要用于治疗神经官能症 ④P19构效关系酒石酸唑吡坦 主要的镇静催眠药 第二节 抗癫痫药物苯妥英钠 ①②③治疗癫痫大发作和局限性发作的主要用药，对小发作无效卡马西平 ①②③治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 卤加比 治疗癫痫 化学名】N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐（冬眠灵）③治疗精神分裂症 、躁狂症，大剂量可应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠 氟哌啶醇 治疗精神分裂症 、躁狂症 氯氮平 治疗多种类型精神分裂症 第四节 抗抑郁药盐酸丙咪嗪 治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症及更年期抑郁症、小儿遗尿 盐酸氟西汀 治抑郁症 第五节 镇痛药H吗啡①N②【结构特点】(1) 为含有部分氢化菲核的由五个环并合的刚性分子。

(2) 分子中有五个手性中心(5R，6S，9R，13S和14R)，共16种光学异构体。

天然吗啡为左旋体。

(3) B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式。

(4) C-5、C-6、C-14上的氢均与乙胺链呈顺势；C-4、C-5的氧桥与C-9、C-13的乙胺链呈反式。

(5) 整个分子呈T型。

③产生镇痛、镇咳、镇静作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦可用于麻醉前给药③本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的20倍。

用作镇痛药，用于创伤、癌症剧痛及术后镇痛，并有显著镇咳作用。

主要用于海洛因成瘾的戒除治疗喷他佐辛镇痛为吗啡的三分之一第六节中枢兴奋药咖啡因用于中枢性呼吸衰竭、循环衰竭、神经衰弱和精神抑制吡拉西坦可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力，但对重度痴呆者无效。

还可用于脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童第三章外周神经系统药物第一节拟胆碱药一胆碱受体激动剂氯贝胆碱用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常毛果芸香碱临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼③供口服。

第三节钠、钾通道阻滞剂


Ic类：普罗帕酮
3.3 钾通道拮抗剂 钾离子外流速度减慢，使心
率失常消失，恢复窦性心率。 如盐酸胺碘酮(Amiodarone)。
I
O
O
N Et I Et
O
Amiodarone
第三节、钠、钾通道阻滞剂 与离子转运过程改变有关。 此类药主要通过影响心肌细胞 的钠离子，钾离子等转运，纠 正电生理异常而发挥作用。
通常分成： I钠离子通道阻断剂，又分为 IA,
IB, IC； II b-受体阻滞剂
III 钾离子通道阻断剂: 钾通道阻 断药，对各种钾离子外流通道的抑制 作用。 IV 钙通道阻滞剂
OH
H
MeO
N OH
HO
N
H
H
H
OH
N N
代谢过程主要是在几个部位发生羟基化。
O
N
N
Hቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H2N
Procainamide
IB：轻度阻滞钠通道，缩短复 极化，提高颤动阈值。
有美西律(Mexiletine)等。可 看成是氨基丙醇的醚类衍生物， 或苯氧乙胺类化合物。
CH3
O CH3
NH2
Mexiletine
3.1 钠离子阻滞剂 IA: 主要与心肌细胞膜上的钠通道蛋
白相结合，使钠通道狭窄或关闭，阻止 钠离子内流，又称膜稳定剂。
有奎尼丁(quinidine)，普鲁卡因胺 (procainamide)等。前者临床用于治疗 心房颤动，阵发性心动过速和早搏，为
(8R,9S)-(+)-构型。其(8S,9R)-构型被
称为奎宁。二氢奎尼丁也应用于临床。
H
HO
NR
H
MeO
H
R= vinyl, Quinidine
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，
6
9
，
4
8
N
1
2
H2SO4 2H2O
N，
1
2
奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱。
奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。 微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎 尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿， 不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋 度不同， [α]D25+212°(95%乙醇)， [α]D25+260°(HCl)。1%的硫酸盐水溶液 的pH6.0~6.8。
一、钠通道阻滞剂
主要是抑制Na+内流 –抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 –使其传导速度减慢，延长有效不应期
钠通道阻滞剂的应用
属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的Ⅰ 类抗心律失常药
补充：抗心率失常药分类
（Vaughan Williams）法 –Ⅰ类：钠通道阻滞剂
Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc， –Ⅱ类：β-肾上腺素受体阻滞剂 –Ⅲ类：钾通道阻滞剂 –Ⅳ类：钙通道阻滞剂
二、钾通道阻滞剂
广泛存在且最为复杂的一大类离子通道 种类多，有几十种亚型
钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba++，阻滞钾通道 后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
钾通道阻滞剂也称延长动作电位时程的 药物，属Ⅲ类抗心律失常药。此类药物 选择性作用于心肌细胞K+通道，阻止K+ 外流，从而延长心肌细胞的动作电位时
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通 道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广 谱抗心律失常药
Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对 浦顷野纤维起作用，属窄普药，只用于室性 心律失常
Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制 心肌的自律性、传导性，延长有效不应期， 在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作 用，亦属广普抗心律失常药
本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味， mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇，溶于 乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不 溶于水。 本品固态较为稳定，但应避光密闭贮藏；水 溶液可发生不同程度的降解；有机溶液(如甲 醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液 好。
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，1972年才发现其 有抗心律失常作用.
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
O
NH2 HC l
1、结构与命名
1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙 胺盐酸盐
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2propanamine hydrochloride
O
NH2 .HCl
2、合成
3、理化物质
烃胺结构—生物碱沉淀试剂 碘试液
–成复盐↓ 与四苯硼钠反应
–成四苯硼烃胺盐↓
4、药代动力学
口服几乎100%吸收 主要在肝脏代谢 –大部分则被代谢成为各种羟基化物 3%~15%以原形从尿液排出 –在酸性尿中排泄加快（pKa(HB+) 9.1 ）
第三节 钠，钾通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channels Blockers
4 循环系统药物
心律失常分为心动过速型和心动过缓型，
对心动过缓型心律失常可采用肾上腺素
或阿托品类药物治疗。抗心动过速型心 律失常的药物可分为四类：I类为钠通道 阻滞剂；Ⅱ类为β-受体阻断剂；III类为 钾通道阻滞剂又称延长动作电位时程药 物；Ⅳ类为钙拮抗剂。其中，I、III、Ⅳ 均与离子通道有关，统称为作用于离子 通道的抗心律失常药。
奎尼丁分子中喹啉环和喹核碱中各含有一个氮 原子，喹核碱的叔氮原子碱性较强。因而可制 成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、 葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。硫酸盐水溶 性小，只适宜于制作片剂；二盐酸盐水溶性大， 但酸性强，注射剂刺激性大，易引起局部炎症； 葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性小适于制成注 射液。
程，减慢心率。代表药物有胺碘酮 (amiodarone)、托西溴苄铵(bretylium tosilate)、氯非铵(clofilium)、索他洛尔 (sotalol)等。
主要学习药物（代表药物）
盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride 又名：胺碘达隆,乙胺碘呋酮
O
. HCl I
,
4
8
1
H
2
乙烯基
碱性氮原子
N
喹啉环基
1,
Quinidine ( 3R, 4S, 8R ,9S )
2、硫酸喹尼丁化学名
（9S）-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐 二水合物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-
ol sulfate dihydrate） 5
64
H7
H
3
O
HO
O2
3
3I
.HCl
O
N
4O
I
2、胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛 发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
1970s作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常
3、盐酸胺胺碘酮化学名
化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨 基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐（(2Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanone hydrochloride）。
本品能产生典型的绿奎宁反应，即在1滴 样品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴的 橙色消失而溶液变黄时，再加入过量的 氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐， 该反应为奎宁生物碱的特征反应。
3、硫酸喹尼丁应用
奎尼丁抑制钠通道的开放，延长通道失 活恢复所需时间，降低细胞膜的钠离子 通透性而起作用，但不明显影响钾和钙 离子的通透。临床用于：a、治疗心房颤 动；b、阵发性心动过速；c、心房扑动。 大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。
（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5
O
64
H7
HO
，
6
9
，
4
8
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
1、喹尼丁结构特点
喹核碱环
羟甲基
甲氧基
O
6,
5
64
HO
H
7
N
H
3
9