基于PPARs为靶点的抗糖尿病药物研究进展

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过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展1. 引言1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ的介绍过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体蛋白，属于PPARs家族。

它广泛存在于多种组织和细胞中，并在调控脂质代谢、糖代谢、炎症反应等生理过程中起着重要作用。

PPARγ在疾病发生发展过程中扮演着重要角色，特别在代谢性疾病、炎症性疾病和肿瘤等方面有着重要作用。

PPARγ的功能主要通过结合内源性配体，如脂肪酸和合成类固醇等，来调控下游基因的转录活性。

激活PPARγ后，它与另一核受体RXR形成二聚体，结合到特定的DNA响应元上，从而调控一系列基因的表达。

研究表明，PPARγ的激活可促进脂肪细胞分化、增加糖代谢和胰岛素敏感性，抑制炎症反应等。

1.2 相关疾病的背景相关疾病包括自身免疫性疾病和恶性肿瘤等多种疾病。

自身免疫性疾病是一组由机体免疫系统错误地攻击自身组织和器官而引起的疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病等。

恶性肿瘤是一种细胞异常增殖的疾病，恶性细胞会不受控制地增殖和扩散，如白血病、乳腺癌和肺癌等。

这些疾病给患者的身体和心理健康造成了严重危害，严重影响了患者的生活质量和生存期。

目前，虽然已有一些治疗手段和药物用于这些疾病的治疗，但治疗效果并不理想，存在很多副作用和耐药性问题。

2. 正文2.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ在疾病中的作用过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种重要的核受体，在人体的疾病发生和发展中扮演着重要的角色。

PPARγ主要通过调节基因的转录来影响细胞的代谢、增殖和分化等功能，从而参与调控多种生理过程。

在糖尿病研究中，PPARγ被发现对胰岛素敏感性具有重要影响。

PPARγ可以通过促进葡萄糖摄取和利用、调控血糖代谢等途径，降低血糖水平，提高胰岛素敏感性，从而有望成为糖尿病治疗的靶点。

在脂质代谢调控中，PPARγ也发挥着重要作用。

除了在糖尿病中的作用外，PPARγ在心血管疾病、炎症性疾病、神经系统疾病等方面也有着重要的影响。

PPARγ磷酸化与非磷酸化的研究进展

PPARγ磷酸化与非磷酸化的研究进展宋扬【摘要】过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一种配体依赖性核转录因子,具有调控细胞分化、脂肪代谢、糖代谢及炎症等多种生物学功能.已知PPARγ有多种转录后修饰,磷酸化修饰是PPARγ第一个被鉴定的翻译后修饰方式,目前研究较多的是Ser112位点的丝裂原激活的蛋白激酶途径及Ser273位点的细胞周期素依赖的蛋白激酶5途径.PPARγ的异源二聚体结合到靶基因启动子区的特异反应元件过氧化物酶体增殖反应元件上调控靶基因的转录,PPARγ还参与炎性反应应答.PPARγ与糖尿病、肿瘤等疾病也有密切的联系.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)003【总页数】4页(P404-407)【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体γ;磷酸化;糖尿病;炎症【作者】宋扬【作者单位】中国医科大学附属盛京医院肿瘤科,沈阳,110021【正文语种】中文【中图分类】R73.3;R815过氧化物酶增殖活化受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR)是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核受体超家族。

由于这类新型的核受体可以被过氧化物酶体增殖剂激活，将其命名为PPAR。

PPAR能够识别内源性或外源性的特异性配体，发生激活并转录一系列靶基因，从而参与众多生理功能的调控。

目前认为PPAR共包括3种亚型，即α、β/δ、γ。

随着研究的深入，发现PPARγ与多种疾病密切相关，如糖尿病、肿瘤、动脉粥样硬化等[1]。

PPARγ的转录后修饰(磷酸化、乙酰化、泛素化等)也越来越引起人们的关注。

1 PPARγ简介1.1 PPARγ PPAR是配体依赖的核受体超家族的成员之一，包括三个相近同源基因的亚型PPARα(NR1C1)、PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3)。

与其他核受体相似，PPARγ主要包含以下四个不同的功能结构域:A/B、C、D和 E/F[1]。

药物在代谢性疾病治疗中的新靶点

药物在代谢性疾病治疗中的新靶点随着生活水平的提高和饮食结构的改变，代谢性疾病（如糖尿病、高血压、高血脂等）在全球范围内呈现出愈发严重的趋势。

传统的治疗方法已经不能满足人们对于健康的追求，因此寻找新的药物在代谢性疾病治疗中的靶点成为研究的热点。

本文将探讨药物在代谢性疾病治疗中的新靶点，并对其研究进展进行简要介绍。

一、胰岛素抵抗的研究进展胰岛素抵抗是代谢性疾病发生和发展的关键环节，因此寻找胰岛素抵抗调控的靶点具有重要的临床意义。

近年来，研究人员发现一些新的药物通过作用于胰岛素抵抗的分子机制，有效地改善了代谢性疾病的症状。

其中，最具潜力的靶点之一是糖尿病相关基因（Diabetes-related gene, DRG）。

DRG参与调控胰岛素信号通路，通过干预DRG 的表达或活性，可以有效地调节胰岛素抵抗，从而改善患者的代谢状况。

二、脂肪酸代谢的新靶点脂肪酸代谢异常是代谢性疾病的另一个重要特点。

脂肪酸分解和合成的平衡失调，导致脂肪积累和炎症反应的加剧，加速了代谢性疾病的发展。

因此，寻找调控脂肪酸代谢的新靶点有望成为治疗代谢性疾病的有效策略。

最新的研究表明，白色脂肪组织中一种名为脂肪酸转运蛋白1(Fatty acid transport protein 1, FATP1)的蛋白质在脂肪酸代谢调控中起到了重要作用。

FATP1参与储存和释放脂肪酸的过程，其表达异常与肥胖和脂肪肝等代谢性疾病的发生相关。

因此，通过调节FATP1的表达和功能，有望实现对代谢性疾病的治疗。

三、微生物群的新靶点近年来，人们对于肠道微生物群与代谢性疾病之间的关系越来越关注。

研究发现，肠道微生物可以通过代谢物的产生和免疫调节等机制影响宿主的代谢状况，进而改变代谢性疾病的发展进程。

因此，通过干预微生物群的组成和功能，有望成为治疗代谢性疾病的新靶点。

近期的研究表明，调节芽孢杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)菌群在代谢性疾病治疗中具有重要意义。

PPARα、γ、δ三靶点激动剂设计、虚拟筛选及分子动力学模拟研究

图２ＰＰＡＲａ、＾ｒ、５受体二级结构叠合图Ｆｉｇ２ＴｈｅｓｅｃｏｎｄａｒｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆＰＰＡＲａ、Ｙ、ａｎｄ８
２．２ＰＰＡＲａ、弘８三靶点激动剂筛选结果通过将所设计的小分子激动剂与ＰＰＡＲｃｔ、１、８各靶点进行对接，发现苯氧乙酸类小分子激动剂中极性的羧酸基团分别与ＰＰＡＲａ中Ｓｅｒ２８０、Ｔｙｒ３１４、Ｈｉｓ４４０、Ｔｙｒ４６４；ＰＰＡＲ、／中Ｈｉｓ３２３、Ｈｉｓ４４９、Ｔｙｒ４７３及ＰＰＡＲ８中Ｈｉｓ３２３、Ｈｉｓ４４９、Ｔｙｒ４７３等氨基酸残基形成氢键。具有代表性的小分子对接得分如表ｌ所示，连接部分为柔性基团，疏水尾端为适当体积的芳香基团的苯氧乙酸类衍生物有较理想的对接得分。２．３分子动力学模拟结果２．３．１模拟体系稳定性ＰＰＡＲｏｔ、＾ｙ、８与１号小分子激动剂的复合物蛋白质的主要二级结构均未发生变化，包括１２条ｄ螺旋及３条Ｂ折叠。在分子动力学模拟过程中所有体系的势能在起始阶段稍有降低后保持稳定地小幅度波动，进一步证明了模拟体系在分子动力学过程中的稳定性。２．３．２模拟体系波动情况体系骨架原子的均方根偏差（ＲＭＳＤ）以体系初始构象作为参考对象，体现了体系结构在分子动力学模拟过程中的波动情况。如图３所示ＰＰＡＲｃｔ、弧８与１号小分子激动剂的复合物ＲＭＳＤ值在初始一段时期增长后均处于平衡状态，分别稳定于０．２８Ｂｉｌｌ，０．２０ａｍ及０．２２ｎｎａ；小分子激动剂的ＲＭＳＤ值平衡后，上下波动较大。
图１ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ与ｓｏｄｅｌｇｌｉｔａｚａｒ分子结构Ｆｉｇ１ＭｏｌｅｃｕｌａｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅａｎｄｓｏｄｅｌｇｌｉｔａｚａｒＡ般性头端；Ｂ．疏水尾端；ｃ．连接基团
１．２受体及小分子结构处理ＰＰＡＲｅｔ、１、８晶体结构由ＲＣＳＢ蛋白数据库下载（ＰＤＢ编号：２ＮＰＡ、２ＡＴＨ、１ＧＷＸ），其中ＰＰＡＲｌ晶体结构来自ＰＰＡＲｌｌ蛋白１７ｌ，蛋白结构处理由ＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒＳｕｉｔｅ２００９软件中的ＰｒｏｔｅｉｎＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎＷｉｚａｒｄ完成，对原始结构进行加氢原子及除去水分子。小分子结构由Ｃｈｅｍ— Ｄｒａｗ２００８绘制，并利用ＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒＳｕｉｔｅ２００９中ＬｉｇＰｒｅｐ模块进行优化。１．３分子对接利用ＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒＳｕｉｔｅ２００９中的Ｇｌｉｄｅ功能模块，生成以原始配体为中心，长度为２０Ａ的正方体对接区域。采用柔性对接方法，对接参数为默认参数。对接结果由Ｇｌｉｄｅ中Ｄｏｃｋｉｎｇｓｃｏｒｅ打分函数进行评价。１．４分子动力学模拟应用ＧＲＯＭＡＣＳ４．０程序包完成。为对比模拟结果，ＰＰＡＲｏｔ、１、８空蛋白及ＰＰＡＲｃｔ、１、８与对接得分较理想的１号小分子激动剂的复合物共６个模型分别被选做研究体系。首先将模拟复合物置于立方体盒子中心，加入ＳＰＣ模型水分子，并加入反离子Ｎａ＂或Ｃｌ一平衡体系电荷。模拟采用ＮＶＴ系统，使用ｖ—ｒｅｓｃａｌｅ方法使系统温度保持在３００Ｋ，范德华相互作用截断半径为１．４ｎｍ，静电相互作用采用ＰＭＥ算法。应用最陡下降法对所有体系进行ｌ０００步能量优化，随后对所有体系进行１０ｎｓ非限制性分子动力学模拟，模拟积分步长为０．５ｆｓ，每隔５ｐｓ记录一次轨迹。结果分析采用ＧＲＯＭＡＣｓ自带分析程序，其中二级结构分析应用ＤＳＳＰ程序。２结果２．１ＰＰＡＲ受体结构分析图２所示为ＰＰＡＲｅｔ、＾ｙ、

糖尿病治疗药PPAR激动剂的一些情况

糖尿病治疗药ＰＰＡＲ激动剂的一些情况糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性代谢性疾病。

由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。

其主要特点是高血糖及糖尿。

糖尿病的病因至今尚未完全阐明，胰岛素分泌相对或绝对不足是本病的基本发病机理，而遗传因素和病毒感染后p细胞破坏，自身免疫紊乱，胰岛素拮抗激素，胰岛p细胞释放胰岛素异常，胰岛素受体异常、受体抗体和胰岛素抵抗等原因都可能导致胰岛素分泌不足、糖尿病的发生。

糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自它的并发症。

糖尿病除常发生酮症酸中毒、低血糖，以及大血管、微血管和周围神经病变等严重的并发症外，还具有脂代谢紊乱以及动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死等心血管并发症，这些并发症在许多国家已成为致死、致残并造成医疗费用增高的一个主要原因。

糖尿病可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，其中2型患者占糖尿病病例的90％以上。

1型糖尿病治疗药主要是胰岛素及其类似物。

2型糖尿病口服降糖药产品主要有5类：磺脲类、D－苯丙氨酸类促胰岛素分泌剂、双胍类、a－葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂。

噻唑烷二酮(thiazolidinediones／TZDs)类口服降糖药，属胰岛素增敏剂，是一种新型的过氧化酶增殖活化受体(peroxisome prolfferator—activated receptors，PPARs)激动剂。

1997年，Warner—Lambert和三共公司研制的Rezulin(瑞泽林、曲格列酮／tmditazone，首个噻唑烷二酮类药物品种)上市，口服降糖药市场发生了变化。

1999年5月获得美国FDA批准上市的Avandia(罗格列酮，rosiglitazonemai—eate，SmithklineBeecham)和1999年7月获得FDA批准上市的Actos(吡格列酮，ploditazone，EliLilly／Takeda)已成为口服降糖药的佼佼者。

血糖调控和代谢疾病的分子机制

血糖调控和代谢疾病的分子机制血糖是人体生命活动所需的能量源，它由食物中的碳水化合物经过消化、吸收、代谢而产生。

然而，血糖的过高或过低都会对身体造成危害。

因此，人体需要保持血糖在某一正常范围内，这是通过复杂的神经内分泌反馈机制实现的。

同时，很多代谢性疾病，如糖尿病、肥胖症等也与血糖失调有关。

本文将讨论血糖调控和代谢疾病的分子机制。

一、血糖调控的主要机制血糖是由肝脏、胰岛和周围组织共同调控的。

升高血糖的主要因素是食物中的葡萄糖，而降低血糖的主要因素是胰岛素，它是由胰腺的β细胞分泌的。

1. 胰岛素的分泌和作用胰岛素是一种多肽激素，由成熟的胰岛β细胞合成。

在餐后血糖升高时，胰岛素分泌增加，可促使肝脏和周围组织中的葡萄糖摄入，同时促进葡萄糖的转运和利用，从而使血糖迅速降至正常范围。

2. 糖原的合成和分解肝脏是人体储存和释放糖原的主要器官。

在餐后，血糖升高，胰岛素分泌增加，可促进肝脏中的葡萄糖合成糖原，同时抑制糖原分解。

这样，糖原可以在必要时快速释放，维持血糖的稳定。

3. 葡萄糖的摄取和利用葡萄糖是体内最主要的能量来源，它进入周围组织后，将被转化为丙酮酸、乳酸等，进一步氧化产生能量。

葡萄糖的摄取和利用受到胰岛素的调节，胰岛素通过促进葡萄糖转运和利用，维持了能量供应和血糖稳定。

二、代谢疾病的发生机制代谢疾病是由于体内代谢活动失衡所引起的一类疾病，如糖尿病、肥胖症等。

下面将分别探讨它们的发生机制。

1. 糖尿病糖尿病患者血糖升高，是因为胰岛素缺乏或胰岛素作用受损所致。

β细胞功能不足导致胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗，致使血糖无法被有效利用或储存，从而导致持续的高血糖状态。

同时，长期高血糖会对各器官产生严重影响，导致糖尿病的各种并发症。

2. 肥胖症肥胖症可以认为是能量代谢失调的结果。

当摄入能量超过消耗时，过量的能量将被储存为脂肪，从而导致体重增加。

此外，肥胖症还与内分泌失调、免疫系统异常、基因突变等因素有关。

长期肥胖会增加心血管、糖尿病、癌症等疾病的风险。

PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制研究

PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制研究概述PPARγ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma）是一种核受体，在调节脂肪代谢和糖代谢方面具有重要作用。

研究表明，PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制非常复杂，既与胰岛素的分泌和作用有关，又涉及到多种转录因子的调控。

本文将围绕PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制进行详细解析。

PPARγ与葡萄糖代谢的关系PPARγ是一种转录因子，它可以促进脂肪细胞分化和成熟，同时还可以调节葡萄糖代谢、胰岛素分泌和敏感性。

研究表明，PPARγ通过影响GLUT4的表达和运输，可以调节细胞对葡萄糖的吸收。

此外，PPARγ还能够影响各种代谢酶的表达，包括糖代谢酶、脂肪酸代谢酶和胆固醇代谢酶等。

PPARγ与胰岛素的作用胰岛素是一种重要的代谢激素，它能够促进葡萄糖的吸收和利用，并在肝脏和脂肪组织中促进糖原的合成。

研究表明，PPARγ通路与胰岛素的分泌和敏感性有关。

具体来说，PPARγ能够增加胰岛素的分泌，并且可以提高胰岛素受体在脂肪组织和肝脏中的表达，从而提高细胞对胰岛素的敏感性。

PPARγ与转录因子的作用PPARγ通路还涉及到许多转录因子的调控，包括C/EBPα、IRE1α、CHOP等。

这些转录因子可以调节PPARγ的表达和活性，从而影响脂肪细胞的分化和成熟。

此外，PPARγ还能够与其他转录因子相互作用，如PPARα和SREBP-1c等，从而调节脂肪酸和胆固醇的合成和代谢。

PPARγ的药理作用由于PPARγ在葡萄糖代谢和脂肪代谢中发挥着重要作用，因此PPARγ激动剂也成为了治疗2型糖尿病和肥胖症的重要药物。

当前，市场上已经有多种PPARγ激动剂，包括罗格列酮、吡格列酮、BRL49653等。

这些药物能够调节细胞的葡萄糖代谢和脂肪代谢，从而降低血糖和胆固醇水平，减少胰岛素抵抗和肥胖。

结论综上所述，PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制非常复杂，既涉及到葡萄糖吸收和利用，又涉及到胰岛素的分泌和敏感性，甚至还与多种转录因子的调控有关。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在心肌梗死中的作用机制研究进展

基金项目：军委后勤保障部卫生局面上项目（１６ＢＪＺ２８）通信作者：孙赫，Ｅｍａｉｌ：７７３６９１０３９＠ｑｑ．ｃｏｍ过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在心肌梗死中的作用机制研究进展魏士雄　孙赫（吉林大学白求恩第一医院胸心外科，吉林长春１３００００）【摘要】过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲｓ）属于核激素受体家族的一员，是一类由配体激活的转录因子，包括ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ和ＰＰＡＲγ三种亚型。

ＰＰＡＲｓ已被证实具有调节血糖水平、脂质稳态、炎症发展和机体发育在内的多种功能，且能够在不同的组织和细胞中特异性表达。

既往研究已明确ＰＰＡＲｓ激动剂在治疗糖尿病和高脂血症中的重大作用，近来ＰＰＡＲｓ配体作为心血管疾病治疗靶点的潜在价值也引起了学者们的广泛关注。

现综述ＰＰＡＲｓ激动剂对心肌梗死情况影响的基础和临床研究进展，并对未来进一步的深入研究方向提出设想。

【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体；心肌梗死；血管生成；心肌细胞【ＤＯＩ】１０１６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４３９３４２０２１１２０１３ＡｃｔｉｏｎＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｉｎＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎＷＥＩＳｈｉｘｉｏｎｇ，ＳＵＮＨｅ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＢｅｔｈｕｎｅＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００００，Ｊｉｌｉｎ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＰＡＲｓ）ｂｅｌｏｎｇｔｏｎｕｃｌｅａｒｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙ．Ｔｈｅｙａｒｅｌｉｇａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｎｄｅｘｉｓｔｉｎｔｈｒｅｅｉｓｏｆｏｒｍｓ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲβ／δａｎｄＰＰＡＲγ．ＰＰＡＲｓｒｅｇｕｌａｔｅａｖａｒｉｅｔｙｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄｂｏｄｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｈｅｙｅｘｈｉｂｉｔｔｉｓｓｕｅａｎｄｃｅｌｌｔｙｐｅｓｐｅｃｉｆｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．ＢｅｓｉｄｅｓｔｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｎｏｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｍｏｒｅｒｅｃｅｎｔｄａｔａｐｒｏｐｏｓｅｄｓｐｅｃｉｆｉｃＰＰＡＲｓｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＨｅｒｅｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅｂａｓｉｃａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＰＰＡＲｓａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄｐｒｏｐｏｓｅｓｉｄｅａｓｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｉｎｄｅｐｔｈｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ１　背景急性心肌梗死具有高致死率，以冠状动脉血流减少及氧供不足等为特点，导致了以心脏缺血为特征的临床表现。

脂质代谢和信号通路在健康和疾病中的作用研究

脂质代谢和信号通路在健康和疾病中的作用研究脂质代谢是人体能量代谢的重要组成部分，同时也是许多疾病的发生和发展的重要因素。

脂质代谢不仅与糖代谢和蛋白质代谢密切相关，还直接影响着人体的免疫、神经和内分泌系统。

因此，对脂质代谢的研究一直是生命科学领域的热点之一。

而信号通路作为分子生物学中一个重要的研究方向，同样对脂质代谢的研究产生了重要的影响。

一、脂质代谢在健康和疾病中的作用脂质是我们日常饮食的主要成分之一，包括脂肪、胆固醇、磷脂等多种类型的分子。

这些分子对于人体的能量代谢、细胞膜结构和功能以及许多生理过程十分关键。

但是，脂质的积累和代谢的紊乱也会导致多种疾病，如高胆固醇血症、肥胖症、糖尿病、动脉硬化等。

甘油三酯和胆固醇是血液中常见的脂质成分，对于心血管疾病的发生和发展起着重要的作用。

甘油三酯是来源于膳食或肝脏合成的一种能量储备物质，但高水平的甘油三酯会影响血管内皮细胞、血小板和单核细胞的功能，从而促进动脉粥样硬化的发生。

胆固醇则是细胞膜结构的重要组成部分，同时也是胆汁酸和许多激素的前体，但过多的胆固醇会沉积在血管壁、心脏和肝脏中，引起动脉粥样硬化、心脏病和脂肪肝等疾病。

二、脂质代谢与信号通路的关系信号通路是细胞内和细胞间信息传递的必要方式，也是细胞代谢、增殖和分化等生理过程的调控中心。

在脂质代谢过程中，许多信号通路都起着重要的作用。

以下几个信号通路是脂质代谢研究中比较重要的代表：1. AMPK通路AMPK（AMP-activated protein kinase）是一个在脂质和糖代谢中都起着重要作用的酶，它能够在能量不足的情况下激活脂肪酸氧化和葡萄糖摄取代谢等通路，从而维持能量平衡。

同时，AMPK还能够受到多种激活因子和抑制因子的调控，如ATP、AMP、乳酸、AMPK磷酸酶等。

对于疾病，AMPK通路也扮演着重要的角色，如AMPK信号通路的缺陷可能会导致糖尿病、肥胖症和代谢综合征等疾病的发生。

2. SREBP通路SREBP（sterol regulatory element-binding protein）通路是胆固醇合成和甘油三酯合成的主要调控途径。

胰岛素抵抗的实验研究

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基于ＰＰＡＲｓ为靶点的抗糖尿病药物研究进展摘要：过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator activatived receptors，PPARs）是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。

PPAR 的激活对调节体内的多种代谢过程有重要的作用，被认为是开发治疗人类代谢综合症药物的分子靶标，也是目前药学界研究的热点。

近年来尝试突破传统治疗药物的基本结构，研制开发以PPARs为靶点的新型抗糖尿病药物已成为药物研究的一大热点，就PPARs多重激动剂用于治疗糖尿病的概况作一综述。

关键词：过氧化物酶体增殖因子活化受体；糖尿病；代谢综合症过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要作用，PPAR存在3种亚型，即PPARα，PPARδ和PPARγ，通过结合特异的DNA序列来调节基因的表达。

其中PPARα的激活可以刺激脂肪酸基因的表达和脂质代谢，但对2型糖尿病的治疗作用较弱。

PPARγ的激活则可以提高胰岛素敏感性，减少炎症的发生，降低游离脂肪酸的脂质浓度及降低血压，但其对脂代谢紊乱的调节作用较弱，像噻唑烷二酮类药物有肝脏毒性。

最近的研究发现，PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，提高胰岛素敏感性，改善动脉粥样硬化。

因此开发PPARα/PPARγ、PPARα/PPAR δ、PPARγ/PPARδ双重激动剂和PPARα/PPARγ/PPARδ三重激动剂成为各国学者的研究热点。

1 PPARα/γ双重激动剂与单一的PPARα、PPARγ激动剂相比，PPARα/γ双重激动剂可以集胰岛素增敏作用与降低脂质浓度两优点于一身，用于治疗Ⅱ型糖尿病的高血糖及并发的心血管疾病。

因此，研究PPARα/γ双重激动剂具有更好的开发潜力。

Han等人发现α-酰基-β-苯丙酸类衍生物（1）[1]，对PPARα、γ的表达EC50分别为19 nM、13 nM，药效显示在减少血糖和三酰甘油浓度与有剂量有关；Ye等合成一系列哌啶和脱氢哌啶羧酸衍生物，从构效关系上看1，3-氧苯基去氢哌啶、1，4-氧苯基去氢哌啶和1，3-氧苯基-β，γ-不饱和酸是成为PPARα/γ潜在双重激动剂重要部位，其中化合物（2）[2]对人类PPARα、γ的表达EC50分别为0.01 μM、0.009 μM；IC50分别为0.861 μM、0.13 μM。

另外Parmenon等人以4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉为先导物合成了对PPARα作用较弱，对PPARγ不完全激动的化合物（3）[3]，又在其基础上对羰基进行改造，并进一步发现化合物(4)[3]对人类PPARα、γ的表达分别为114 nM，7.85nM，对PPARγ的激动程度达95%，具有PPARα/γ双重激动剂作用；从合成苯丙酸类衍生物（5-8）（4）[4]中发现化合物乙烷基、乙炔基、乙烯基、胺基部分和PPARα和P PARγ基因选择性粘合时，单键化合物能缓和的和联结点结合在一起，导致5-甲基-2-苯基噁唑的空间立体基团掉入疏水基空腔；使化合物（5）的向酸首基粘结部位移动，这些化合物与这个靶点相互作用，由于残基的不同和PPARα、PPARγ亚型很好的结合；其中化合物（5）对人类的PPARα、γ的表达IC50分别为185 nM，912 nM；EC50分别为140 nM、623 nM，并对人类PPARγ的激动程度达到94%，其作用机制符合PPARα/γ双重激动剂的特点，具有成为预防和治疗2 型糖尿病药物的潜力。

2 PPA Rδ/γ双重激动剂由于服用PPARγ激动剂后引起体重增加等不良反应，而PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，因此在优缺互补的基础上，Qi等人发现化合物（9）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、50 nM；而化合物（10）对人类PPARδ/γ的IC50表达分别为5 nM、39 nM；其中化合物（10）在Zucker diabetic fatty（ZDF）老鼠模型中研究发现，与rosiglitazone相比，在相同剂量时，有显著的降低血糖和减轻rosiglitazone引起体重增加的副作用[5]，完全符合双重激动剂的特点；另外GONZALEZ[6]发现化合物（11）具有PPARδ/γ双重激动剂的特点，且对人类的PPARδ（IC50=3nM）、PPARγ（IC50=35 nM）基因有高亲和性，在细胞转活试验中有潜在对抗活性，对ZDF雄鼠，在相同剂量（1 mg/kg）的情况下，化合物（11）在降低血糖和减少体重增加水平上优于rosiglitazone，对ZDF雌鼠，化合物（11）在减少血糖和胰岛素方面有显著作用[6]。

3 PPARα/δ激动剂鉴于PPARα和δ激动剂各自作用的特点，发展具有PPARα/δ双重激动活性新药已成为热点的研究领域。

该类激动剂同时激活PPARα和PPARδ，理论上应具有各单亚型激动剂的互补优势，同时避免和减少其存在的一些不良反应。

最近KASUGA等人[7-8]发现化合物（12、13、14）对PPARα、PPARδ的表达分别为10 nM，12 nM、12 nM，23 nM、180 nM，700 nM；构效关系表明化合物13（S）构型活性远远高于化合物14（R），而F原子在苯环位置的取代活性变化不大。

Kasuga等人[9]合成α－取代苯丙酸衍生物像化合物15、16、17，其中对对PPARα、PPARδ的表达分别为8.5 nM，120 nM、24 nM，66 nM、10 nM，40 nM，从构效关系上看化合物（15）对PPARα表达明显强于PPARδ，而化合物17（S）构型活性高于消旋体，由此看出这类化合物的（S）构型活性高于（R）构型。

4 PPAR的三重激动剂Wang等[10]报道，PPARδ可以缓解PPARγ对脂肪细胞分化的诱导，减少脂肪堆积，因此，PPARα、δ、γ三重激活剂既能提高机体对胰岛素的敏感性，又可以通过调节自由脂肪酸、三酰甘油的含量来降低白色脂肪的沉积，可望具有减少心血管并发症及不诱导肥胖等作用；兰玉坤等人合成化合物（18）具有PPARα、δ、γ三重激活剂特点[11]；另外CANTIN等人发现化合物（19）中的茚满乙酸基团是一个多用途的酸性首基，来自不同方向的尾基结合与不同的选择性受体亚型产生PPAR激动作用。

最佳的尾部基团使得化合物同时具有PPARδ、γ双重激动剂和PPARα、δ、γ三重激动剂特点[12]。

周吉银[13]发现中药毛茛科植物黄连中的小檗碱（20），在给大鼠腹腔注射链脲菌素（35 mg/kg）2 周后，用高糖高脂饲料喂养14 周之后，连续16周分别每天拌食给予小檗碱（150、300 mg/kg）和罗格列酮（4 mg/kg）的治疗能增加糖尿病大鼠视网膜的厚度，但视网膜的结构在各组间无差别，小檗碱（150、300 mg/kg）和罗格列酮（4 mg/kg）能明显降低糖尿病大鼠视网膜中PPAR蛋白表达，小檗碱（150、300 mg/kg）和非诺贝特（100 mg/kg）能显著增加糖尿病大鼠视网膜中PPARα和PPARδ的表达，小檗碱调控视网膜PPARα、δ、γ蛋白表达可能是其改善糖尿病视网膜病的机制之一，因此可能成为比罗格列酮和非诺贝特更有效地用于治疗糖尿病视网膜病的药物。

Kasuga通过研究表明化合物（21）中F原子在适当的位置可以提高目前苯丙酸类PPAR激动剂的活性，其中化合物的（S）构型对PPARα、PPARδ、PPARγ的表达IC50分别为12 nM，25 nM，38 nM远远好于（R）构型的200 nM，180 nM，160 nM[14]。

5 展望针对PPAR各个亚型的化合物结构并非完全独立，而是具有一定的相关性。

随着对PPAR及相关活性化合物构效关系的深入研究，突破传统的糖尿病治疗药物基本结构的局限，在活性结构优化的基础上，结合传统中药小分子化合物如小檗碱、白藜芦醇，我们期望研究开发出更有效、更安全的治疗代谢综合征新药，有望对代谢综合征及其并发征的治疗带来深远的影响。

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