盐酸多西环素可溶性粉质量标准

盐酸多西环素可溶性粉生产工艺验证方案目的：制定盐酸多西环素可溶性粉生产过程验证的一系列文件，用以验证盐酸多西环素可溶性粉生产过程的可靠性和重现性。

适用范围：盐酸多西环素可溶性粉生产过程的关键工序。

责任人：验证小组成员、生产操作人员、化验员。

1 验证的目的及要求。

盐酸多西环素可溶性粉工艺规程是我公司根据农业部第1435号公告盐酸多西环素可溶性粉项下有关内容制订的，在此验证之前已对生产设备设施、计量器具等进行了验证；所用原辅材料、包装材料经检验合格，本验证方案对盐酸多西环素可溶性粉生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序进行验证，也是对以上各系统联合起来的复验证，以证明在规定的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。

2 生产过程和各部分生产过程的说明，流程图，关键工序可能存在的危险。

2.1 生产过程和各部分生产过程的说明：盐酸多西环素可溶性粉是由盐酸多西环素与无水葡萄糖组成，盐酸多西环素、无水葡萄糖水分均符合质量标准要求。

其制法是：按生产指令单领取盐酸多西环素原料药和无水葡萄糖。

分别过80目筛后（剩余少量不合格同批原辅料汇总粉碎处理过80目筛），按处方量将盐酸多西环素与无水葡萄糖粉按等量递增法混合均匀，定量分装即可。

2.2盐酸多西环素可溶性粉生产工艺流程图2.3 关键工序可能存在的危险。

2.3.1过筛：因无水葡萄糖易结块、原料粒度大不符合要求影响产品质量，因此通过过80目筛验证原辅料需不需要过筛。

2.3.2 混合：混合为盐酸多西环素可溶性粉生产中的一道重要工序，混匀与否直接影响着成品的质量，为防止有效成分含量有偏差，因此应对混合搅拌工序进行验证。

2.3.3 分装：此工序为盐酸多西环素可溶性粉的成型工序，因为装量差异在生产时不可能一直测定，只能每隔20分钟测定一次，装量可能在两次测定之间发生较大偏差。

因此应对分装工序进行验证。

2.3.4 包装：包装为盐酸多西环素可溶性粉最后一道生产工序，包装的好坏直接影响产品的质量，因此应对包装的过程全面验证，用以证明现行的工艺条件能始终如一生产出合格的产品。

验证文件编号：YB200910%盐酸多西环素可溶性粉工艺验证报告（2019年）报告批准程序以上签名表示您对该报告已审阅并同意执行****股份有限公司盐酸多西环素可溶性粉工艺验证报告一、引言1、概述：10%盐酸多西环素可溶性粉为我公司可溶性粉剂产品。

为生产出合格的产品，特制订本验证方案。

并以标准操作规程、检验结果为依据，连续生产三批，以证实该生产工艺的稳定性和重现性、产品质量的均一性和符合性。

2、验收小组成员及职责：3、方案制定的依据与生产工艺验证程序依据：本公司成品内控质量标准。

程序：验证方案起草→ 验证方案审核→ 验证方案批准→ 实施验证→ 填写验证报告→ 批准验证报告二、验证目的：通过对生产工艺的验证来评价生产工艺规程是否适合于现有生产条件，产品质量是否稳定，生产的各项指标是否符合质量标准。

三、验证计划及进度：1、通过对盐酸多西环素可溶性粉生产工艺的确认，验证其在正常情况下各项性能指标能否满足兽药GMP的需要，确保公司所生产的产品质量能达到兽药GMP生产要求。

2、验证进度：在工艺验证之前公司已对生产设备、计量器具等进行了验证；所用原辅料、包装材料经检验合格，本验证方案对盐酸多西环素可溶性粉生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序进行验证，也是对以上各系统联合起来的复验证，以证明在规定的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。

由相关部门人员与生产技术人员共同对本工艺进行连续三批产品的验证。

具体时间如下：工艺验证确认：年月日至年月日四、产品概述1、产品名称：盐酸多西环素可溶性粉含量规格：10%包装规格：100g/袋×100袋/箱2、处方及依据2.1处方：以1000g计盐酸多西环素（折成含量100%纯品） 100g无水葡萄糖加至1000g2.2依据《兽药质量标准》2017年版化学药品卷盐酸多西环素可溶性粉质量标准。

3、与该产品生产与质量管理相关的主要技术支持文件3.1《盐酸多西环素可溶性粉生产工艺规程》3.2《盐酸多西环素可溶性粉半成品内控质量标准》3.3《盐酸多西环素可溶性粉成品内控质量标准》3.4主要原辅料及包材质量标准（见下表）4、生产工艺流程5、主要生产设备6、生产操作过程概述6.1领料备料：根据生产指令单，按《物料准备岗位操作规程》，准备盐酸多西环素原料、无水葡萄糖、包装材料。

GMP管理文件一．目的：为规定盐酸多西环素的检查方法和操作要求，特制定此标准。

二．适用范围：适用于本公司盐酸多西环素的质量检测。

三．责任者：检验员四．正文【检品名称】盐酸多西环素【引用标准】盐酸多西环素内控质量标准【使用仪器】旋光仪酸度计分光光度计干燥箱马弗炉高效液相色谱仪【操作内容】【性状】本品为淡黄色至黄色结晶性粉末；无臭，味苦。

本品在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。

比旋度取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）溶乙醇物计算，经旋度为-105°至-120°。

【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

（3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。

【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定，PH值应为～。

吸光度取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）溶解并稀释成每1ml中含10ug的溶液，照紫外-可见分光光度法，在349nm的波长处测定，吸光度为～。

有关物质取本品适量，加l盐酸溶液溶解并制成每1ml中含的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加l盐酸溶液稀释成每1ml 中含4ug的溶液，作为对照溶液。

照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%，精密量取供试品溶液及对照溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，土霉素面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（%），美他环素与B-多西环素峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积（%）。

杂质吸光度取本品，精密稳定，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）溶解制成每1ml中含10mg的溶液，照紫外-可见分光光度法，在490nm的波长和测定，吸光度不得过。

MP管理文件一、目的：为规定盐酸多西环素片生产过程中的质量控制和检验操作要求，特制定此操作规程。

二、适用范围：适用于盐酸多西环素片成品的检验。

三、责任者：生产部经理、检验员、生产人员四、正文：质量标准：见盐酸多西环素片（成品）内控质量标准操作内容：【性状】本品为淡黄色片。

【鉴别】（1）取本品的细粉适量（约相当于多西环素0.5mg），加硫酸2ml，即显黄色。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

【检查】杂质吸光度取本品5片，研细，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）制成每1ml中含10mg溶液，滤过，取续滤液，照紫外-可见光光度法，在490nm的波长处测定，吸光度不得过0.20。

有关物质取本品细粉适量，加0.01mol/l盐酸溶液溶解并制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加0.01mol/l盐酸溶液制成每1ml中含4ug的溶液，作为对照溶液。

照盐酸多西环素项下的方法测定，应符合规定。

溶出度取本品，照溶出度测定法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水稀释成每1ml中约含20ug的溶液，照紫外-可见分光光度法，在276nm的波长处测定吸光度，另取盐酸多西环素对照品适量，用水制成每1ml中含20ug的溶液，同法测定，计算每片的溶量。

限度为标示量的88%，应符合规定。

其他应符合片剂项下有关的各项规定。

【含量测定】取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于多西环素40mg），置50ml量瓶中，加0.01mol/l盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取20ul，注入液相色谱仪，照盐酸多西环素项下的方法测定，即得。

盐酸多西环素质量标准制定人: 日期: 审核人: 日期: 批准人: 批准日期:生效日期:盐酸多西环素Yansuan DuoxihuansuDoxycyclin HyclateC22H24N2O8²HCl²1/2C2H5OH²1/2H2O 512.93本品为6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，10，12，12a，-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。

按无水、无乙醇物计算，含多西环素（C22H24N2O8）应为88.0%～94.0%。

[性状]本品为淡黄色至黄色结晶性粉末；无臭，味苦。

本品在水或甲醇中易溶；在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。

比旋度取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）溶解并稀释成每1ml中含10mg的溶液，在25℃时，依法测定（附录47页），按无水、无乙醇物计算，比旋度为-105°至-120°。

[鉴别]（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰保留时间一致。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

（3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录22页）。

[检查] 酸度取本品,加水制成每1ml中含10mg的溶液,依法测定(附录51页),PH值应为2.0～3.0。

吸光度取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）溶解并稀释成每1ml中含有10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录23页），在349nm的波长处测定，吸光度为0.28～0.31.有关物质取本品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加0.01mol/L盐酸溶液稀释成每1ml中含0.4μg的溶液，作为对照溶液。

照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%，精密量取供试品溶液及对照溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

盐酸多西环素YansuanDuoxihuansuDoxycycline Hyclate本品为6-甲基-4-（二甲氨基）-3,5,10,12,12α-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4α，5,5α，6,11,12α-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。

按无水与无水乙醇物计算，含多西环素（C22H24N2O8）应为88.0%~94.0%。

【性状】本品为淡黄色或黄色结晶性粉末；无臭，味苦。

本品在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。

比旋度取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）溶解并定量稀释制成每1ml 中含10mg的溶液，在25℃时，依法测定（附录53页），按无水与无醇物计算，比旋度为－105°至-120°。

【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（2）取本品适量，加甲醇溶解并稀释定量稀释制成每1ml中含20μg的溶液，照紫外线-可见分光光度法（附录26页）测定，在269nm和354nm的波长处有最大吸收，在234nm 和296nm的波长处最小吸收。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

（4）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录25页）。

【检查】酸度取本品，加水定量稀释制成每1ml 中含10mg的溶液，依法测定（附录56页），pH值应为2.0 ～3.0。

有关物质取本品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加0.01mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1ml 中含多西环素4μg的溶液，作为对照溶液。

照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20%，精密量取供试品溶液及对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。

Q/HNSMT 河南赛美腾生物科技有限公司Q/HNSMT 009—2019饲料原料 盐酸多西环素可溶性粉2019—10—21发布 2019—10—25实施河南赛美腾生物科技有限公司前言本标准编制所依据的起草规则为 GB/T 1.1-2009《标准化工作导则 第 1 部分：标准的结构和编写》 编写。

本企业对本标准的合法性、真实性、准确性、技术合理性和实施后果负责。

本标准由河南赛美腾生物科技有限公司提出并负责起草。

本标准主要起草人：郑军利饲料原料 盐酸多西环素可溶性粉1、范 围本标准规定了盐酸多西环素粉的要求、试验方法、检验规则和标志、包装、运输和贮存。

本标准适用于本公司的盐酸多西环素粉。

2、规 范 性 引 用 文 件下列文件中的条款，通过本标准的引用而成为本标准的条款。

凡是注日期的引用文件其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。

凡是不注日期的引用文件其最新版本适用于本标准。

GB/T 191 包装储运图示标志GB/T 3051 无机化工产品中氯化物含量测定的通用方法汞量法GB/T 6678化工产品采样总则GB/T 6682分析实验室用水规格和试验方法GB/T 6284化工产品中水分测定的通用方法干燥减量法GB/T 601 化学试剂标准滴定溶液的制备GB/T 603 化学试剂试验方法中所用制剂及制品的制备GB/T 1250极限数值的表示方法和判定方法。

国家技术监督局（2005）75 号令《定量包装商品计量监督规定》3、要 求3.1 外观要求：本品外观为淡黄色至黄色粉末。

3.2 理化指标应符合表 1 规定。

表 1 产品技术指标项 目 指 标盐酸多西环素含量，% ≥ 20.0水分 ≤ 10.03.3 净含量符合《定量包装商品计量监督管理办法》的规定。

4 试验方法除另有说明，本标准所有的试剂均为分析纯，溶液均为水溶液，水应符合GB/T6682中的三级规定或相应纯度的水。

GMP管理文件一、目的：为规定盐酸多西环素的质量标准控制范围，特制定本标准。

二、标准依据：《中华人民共和国兽药典》2010版一部。

三、适用范围：适用于盐酸多西环素的检验。

四、责任者：质管部经理、检验员。

五、正文：1 代号：X0022 品名：盐酸多西环素3 分子式：C22H24N2O8·HCl·21 C2H5OH·21H2O 分子量：512.934 性状：4.1物理外观：本品为淡黄色至黄色结晶性粉末；无臭，味苦。

4.2比旋度：取本品，精密称定，加盐酸溶液(9→100)的甲醇溶液(1→100)溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，在25℃时，依法测定(附录53页)，以无水与无醇物计算，比旋度为-105°至-120°。

5 鉴别5.1在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

5.2取本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在269nm和354nm的波长处有最大吸收，在234nm和296nm的波长处有最小吸收。

5.3本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

5.4本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。

6 检查6.1酸度取本品，加水制成每lml中含10mg的溶液，依法测定(附录56页)，pH值应为2.O～3.0。

6.2有关物质取本品，加0.01mol／L盐酸溶液溶解并稀释制成每lml中含多西环素0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加0.01mol／L盐酸溶液定量稀释制成每lml中含多西环素4μg的溶液，作为对照溶液。

照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的蜂高约为记录仪满量程的20%，精密量取供试品溶液及对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。

供试品溶液色谱如显杂质峰，美他环素与β-多西环素峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积(2.0%)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(1.0%)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（4.0%）。

GMP管理文件一．目的：为规定盐酸多西环素的检查方法和操作要求，特制定此标准。

二．适用范围：适用于本公司盐酸多西环素的质量检测。

三．责任者：检验员四．正文【检品名称】盐酸多西环素【引用标准】盐酸多西环素内控质量标准【使用仪器】旋光仪酸度计分光光度计干燥箱马弗炉高效液相色谱仪【操作内容】【性状】本品为淡黄色至黄色结晶性粉末；无臭，味苦。

本品在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。

比旋度取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）溶乙醇物计算，经旋度为-105°至-120°。

【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

（3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。

【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定，PH值应为2.0～3.0。

吸光度取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）溶解并稀释成每1ml中含10ug的溶液，照紫外-可见分光光度法，在349nm的波长处测定，吸光度为0.28～0.31。

有关物质取本品适量，加0.01m0l/l盐酸溶液溶解并制成每1ml 中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加0.01mol/l 盐酸溶液稀释成每1ml中含4ug的溶液，作为对照溶液。

照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%，精密量取供试品溶液及对照溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，土霉素面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（1.0%），美他环素与B-多西环素峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积（2.0%）。

杂质吸光度取本品，精密稳定，加盐酸溶液（9→100）的甲醇溶液（1→100）溶解制成每1ml中含10mg的溶液，照紫外-可见分光光度法，在490nm的波长和测定，吸光度不得过0.12。