第十六章靶向制剂

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磁性制剂
一、磁性制剂的含义
将药物与磁铁性载体包于或分散， 在机体中利用体外磁场效应引导药物在 体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。 主要用作抗癌药物的载体。
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二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球(几十~几百μm)注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球(几十或几 μm )，注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向性。
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2. 磁性微囊： 囊膜吸附法 内包囊法
3. 磁性片剂： 药物与磁性物及附加剂 糊和制片、包控释衣即得
4. 磁性胶囊： 将磁性物质装于：
胶囊内或掺入囊壳中或用 磁铁制备胶囊。
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存在问题：
在生理方面，较大微球在局部 引起栓塞，较小微球都将在到 达靶组织之前被清除。 另一问题是，磁性微球制备要 求技术高，涉及技术面广。
• 分为： 单室脂质体 多室脂质体
大多孔脂质体 • 脂质体的特点
• 脂质体的组成与结构
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
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二、脂质体的特点
1.靶向性： 被巨噬细胞吞噬
2.缓释性：
3.组织相容性与细胞亲和性： 本身结构与生物 膜类似
4.降低药物毒性： 改变体内分布，减少在心、 肾脏和其他正常组织中的药物浓度
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物理化学靶向制剂
用物理方法或化学方法使靶向制剂在特 定部位发挥药效 – 磁性靶向制剂 – 热敏感靶向制剂 – pH敏感靶向制剂 – 栓塞性靶向制剂
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四、靶向制剂的制备方法
l按制备剂型分类 1. 脂质体 2. 磁性制剂 3. 毫微型胶囊 4. 靶向给药乳剂

主动靶向制剂与细胞膜受体的结合 凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳水化 合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种特异性糖 基专一性结合的能力，如刀豆素与α—D—吡喃糖基甘露糖（α—D— Mannopyranosy）结合；麦芽素与N—乙酰糖胺（N—acetyl glucosamine）结合。
第十六章 靶向制剂 第二十章 靶向制剂
targeted drug delivery system（TDDS）
CONTENTS
01 概述 02 被动靶向原理 03 主动靶向原理 04 靶向给药系统简介 05 靶向性评价
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)
栓塞微球、栓塞复乳
栓塞、靶向化疗双作用
三、热敏靶向制剂
通过外界热源对靶区进行加热，使靶区温度稍高于周围未加热区，实 现载体中药物在靶区释放的一类制剂。
热 敏 脂 质 体
相转变温度
当升高温度时，脂质体双 分子层中的疏水链可从有 序排列变为无序排列，从 而引起脂质膜物理性质的 一系列变化，膜从胶晶态 变为液晶态，厚度减小、 流动性增加，造成药物释 放
<7 μm
200~400 nm 100~200 nm 50~100 nm <50 nm
进入肝实质细胞
通过肝内皮细胞或淋巴进入脾骨髓中
微粒表面性质：
单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要通过微粒表面的 调理素和吞噬细胞上的受体完成，而微粒表面性质决定了吸 附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径
微粒表面： 亲水性==不易被调理素调理==血液中长循环 疏水性（如吸附了免疫球蛋白）==易被吞噬从血肿清除

1.剂量：一般不能超过0.5g，因此，必须通 过各种手段对中药进行精制，尽可能除去无 效成分和杂质。
2.理化性质：下述药物一般不宜制成口服缓 释控释制剂：
在水中溶解度小于0.01mg/ml的药物；
溶解度与胃肠道生理pH值关系密切的药物；
在胃肠道中易水解、易被消化道酶分解的药 物。
3.药物动力学性质
表16-1 不同半衰期药物的缓释-速释剂量比
半衰期（h） 缓释6h 缓释8小时 缓释12h
1
4.60
5.54
8.32
2
2.08
2.77
4.16
3
1.39
1.85
2.77
4
1.01
1.29
2.08
5
0.83
1.11
1.66
6
0.69
0.92
1.39
7
0.59
0.79
1.19
8
0.52
0.69
1.04
9
0.46
0.62
0.92
10
0.42
0.55
0.83
▪ 如某药t1/2=3小时，常用剂量为200mg，希望
C
K
0 r
(1 eKt )
K
0 r
(eKt eKat )
KV
(Ka K)V
（16-5）
同式（16-4）
(3)如果控释部分以零级速率释放药物，同时有速
释部分剂量Di
C
FDi Ka
(e Kt
eKat )
K
0 r
(1 eKt )
（16-6）
(Ka K)V
KV
速释部分
正常控释部分

药代动力学参数的测定
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
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靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。

•
（一）脂质体 • 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物 而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬 细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩 散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单 核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的 毒性。 • 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜 相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服 耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用 机制有吸附、脂制成微球后主要特点是缓释长效和 靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材 料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 • 小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞 摄取，大于7 μm的微球通常被肺的最小毛 细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄 取进入肺组织或肺气泡。 • 微球中药物的释放机制为扩散、材料的 溶解和材料的降解。
一、概述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环 而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细 胞内结构的给药系统。
利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH 值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器 官、组织或细胞。
（二）乳剂
乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳 滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度 浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具 有淋巴靶向性。 • W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但 两者程度不同。 • 乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、 通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油 膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。 • 乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂 的类型对靶向性有影响。 •
靶向制剂的三要素：

➢ 单核－巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液 中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合 素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调 理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化 作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。
➢ 被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、 微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule 和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、 提高疗效和降低毒副作用的特点)等。
➢ 式中，AUCi: 由浓度-时间曲线求得的第i个器官或 组织的药时曲线下面积；脚注p和s: 药物制剂和药 物溶液。
➢ re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。 ➢ 相对摄取率代表了不同制剂对同一组织或器官的
选择性。
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➢ (2)靶向效率te te=(AUC)靶 / (AUC)非靶
➢ 式中，te: 表示药物制剂和药物溶液对靶器官的 选择性。
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三、主动靶向制剂
1、修饰的药物载体 ➢ 修饰的脂质体 ➢ 修饰的纳米乳 ➢ 修饰的微球 ➢ 修饰的纳米球
2、前体药物和药物大分子复合物 ➢ 前体药物（prodrug） ➢ 药物大分子复合物
四、物理化学靶向制剂
➢ 磁性靶向制剂 ➢ 栓塞靶向制剂 ➢ 热敏靶向制集定位于靶组织、靶器官、靶细胞 或细胞内结构的给药系统。
靶向制剂要求：定位浓集 控制释药 无毒，可生物降解
➢ 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的 结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系 统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊 化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁 场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。
定位浓集控制释药无毒可生物降解利用人体生物学特性如ph梯度口服制剂的结肠靶向毛细血管直径差异免疫防卫系统特殊酶降解受体反应病变部位的特殊化学环境如

二、靶向制剂的体内作用机制和分类
根据靶向制剂载体内所达到的部位，可以分为 ： ①第一级到达特定的靶组织或靶器官，如靶向至 肝脏或肺粘膜组织的靶向制剂 ②第二级到达特定的靶细胞，可靶向浓集与肿瘤 细胞，在增加药效的同时降低对其他实质细胞 的伤害。 ③第三级到达细胞内的特定部位，表面修饰主动 靶向因子。
4、按照靶向给药机制分为： 被动、主动、物理化学靶向制剂三种。
2017年10月10日
• (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)
• 是将药物包裹或镶嵌入各种类型的微粒中，根据 机体内不同组织、器官或细胞对不同微粒具有不 同的滞留性而靶向富集的制剂。 • 利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物 体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交 换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细 血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。
• 二、影响因素： • 粒径是影响被动靶向制剂体内分布的首要因素。 • 例如：粒径>7μm的微粒通常被肺部毛细血管截 留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺泡；而<7μm 的微粒一般被肝、脾中的巨噬细胞吞噬二富集于 这两个组织。 • 微粒的表面性质对于体内分布也有较为重要的作 用。单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要 通过微粒表面的调理苏和吞噬细胞上的受体完 成。 • 若微粒表面为亲水性，则不易被调理素调理，能 在血液中长期循环，但若吸附了免疫球蛋白，则 其表面具有疏水性，易于被吞噬而新宿从血液中 清除。
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• (3)物理化学靶向制剂 通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应 于某些物理或化学条件而释放药物。 磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)； 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(脂质体、口服结肠定位给药系

• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配 体，③连接单克隆抗体。此外还有一些靶 组织特异性的酶响应型载体系统。
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。

2. 前体药物 prodrug
Drug
modifier
特定部位酶
抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物)； 脑部靶向(增加脂溶性)； 结肠靶向
基本条件：
Ø 转化酶仅在靶区存在或表现活性 Ø 前体药物与药物受体充分接近 Ø 足够量的酶→足够量的活性药物 Ø 滞留足够时间 Ø 双重前体药物（前体再衍生化→改善稳定性和转运）
2. 温度敏感 温度敏感脂质体，热敏免疫脂质体
3. pH敏感 pH敏感脂质体、pH敏感口服结肠定位给药系统
4. 栓塞（阻断靶区的供血和营养） 栓塞微球、栓塞微乳
Ø 修饰的药物载体 Ø 前体药物 Ø 大分子复合物
1. 修饰的药物载体
PEG修饰 → 长循环（非肝脾组织靶向） 免疫修饰（抗原-抗体、配体-受体） 糖（残）基修饰：半乳糖残基→肝实质细胞
甘露糖残基→肝K细胞 氨基甘露糖→肺
载体：脂质体、乳剂、微球、纳米粒 进一步进行表面修饰 长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰脂质体 长循环免疫脂质体
3. 大分子复合物
Drug
聚合物
modifier抗体 配体主要用于肿瘤靶向研究——EPR效应 举例：环孢菌素C -琥珀酰壳聚糖
CPU
三、物理化学靶向制剂（physical and chemical targeting
preparation） 应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效 1. 磁敏感（Fe2O3 ） 磁性脂质体、磁性纳米粒、磁性微球
第16章 靶向制剂
片段2
16.2节——靶向制剂类别
一、被动靶向制剂 (passive targeting preparation)
即自然靶向制剂，载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨 噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，因此是通过 正常生理过程送至肝、脾等器官，若要求达到其它的靶 部位就有困难。

物理化学靶向制剂
——用某些物理化学方法可使靶向制剂在 特定部位发挥药效。包括：磁性靶向制剂、 栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、PH敏感靶 向制剂
磁性靶向制剂
利用体外磁场响应 导向至靶部位的制剂 （磁性微球、微囊、 脂质体、乳剂等）治 疗离表皮较近的癌症 有明显效果
动脉栓塞靶向制剂
动脉栓塞是通过插 入动脉的导管将栓塞 物输到靶组织或靶器 官的医疗技术。目的 是阻断对靶区的血供 和营养，使靶区的肿 瘤细胞坏死（类型： 栓塞微球、栓塞复乳）
被动靶向制剂
——利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋 白质、生物材料等作为载体，将药物包裹 或嵌入其中制成的各类胶体或混悬微粒系 统，即自然靶向制剂。
这类靶向制剂主要有脂质体、乳剂（微乳 或复乳）、微球、纳米球和纳米囊等 被动靶向制剂的微粒经静脉注射后将聚集 于肝、脾、肺或淋巴等部位 <100nm的可缓慢积聚于骨髓 <3μm的可被肝、脾中的巨噬细胞摄取 < 7μm的通常被肺的毛细血管截留，被单 核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡
靶向性和淋巴定向性 缓释性 细胞亲和性与组织相容性 降低药物毒性 保护药物提高稳定性
脂质体作为药物载体的应用
脂质体作为药物载体，具有靶 向 性，适合于生物体内降解、无毒性 和无免疫原性，已越来越得到广泛 应用。

作为抗肿瘤药物的载体， 脂质体具有能增加与癌细胞 的亲和力，克服耐药性，增 加药物被癌细胞的摄取量， 降低用药剂量，降低毒副作 用的特点
作为前体药物的基本条件
使前体药物转化的反应物或酶应仅在靶部位 才存在或表现活性； 前体药物能同药物的受体充分接近； 酶须有足够的能量产生足够的活性物质； 产生的活性药物应能在靶部位滞留而不漏入 循环系统。