生物钟基因与骨免疫研究进展

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生物节律的研究进展

生物节律的研究进展人类和其他动物都有自己的生物钟。

生物钟是一种生理时钟，它使我们的身体知道何时该睡觉，何时该醒来，何时该进食等等。

生物钟还能控制我们的心率、体温、血压等生理功能。

生物钟的研究一直是生命科学的热门领域。

本文将介绍生物节律的研究进展。

早期研究早在20世纪初期，科学家就开始对生物钟进行研究。

最早的实验是通过暗箱实验来观察生物钟。

在这个实验中，动物被置于一个完全没有光线的箱子中，以观察它们的行为和生理变化。

这些早期的实验表明，动物的生物钟是内在的，不受外界环境的影响。

到了20世纪中期，科学家开始使用更先进的技术，如基因编辑和显微镜，来研究生物钟的分子机制。

他们发现生物钟的调节确实与一些特定的基因和蛋白质有关。

此外，科学家还证实，生物钟与调节癌症、代谢和心理健康等方面有关。

基因和蛋白质的发现在20世纪末和21世纪初期，科学家对生物钟的研究取得了更大的进展。

在1980年代，科学家发现了一种被称为“时钟基因”的基因。

这项发现引起了人们的广泛共鸣，因为这表明生物钟是由基因来调节的。

此外，科学家还找到了另一种基因，它被称为“表皮生长因子受体基因”。

这个基因与调节生物钟有关，并且在许多癌症和心理健康问题中扮演着重要角色。

除了基因，科学家还发现了许多蛋白质，它们与生物钟有关。

其中最重要的是时钟蛋白和PER蛋白。

这些蛋白质的水平随着生物钟的变化而变化，它们的产生和分解被认为是生物钟的核心机制。

生物钟的调节理论然而，生物节律的分子机制并不是唯一的研究领域。

生物节律调节的理论一直是生物钟研究的热门话题之一。

科学家发现，生物钟可以通过许多不同的方式被调节，包括光线、温度、饮食和运动。

此外，它们还发现，生物钟在不同的年龄和性别之间也有所不同。

最新的研究最新的研究结果表明，生物钟与身体内的微生物群落有关。

科学家已经发现，人体内部的细菌和其他微生物也有生物钟。

这些微生物可以通过光线、饮食和其他因素来调节生物钟，从而影响身体的健康状况。

生物钟节律对免疫系统功能的影响机制

生物钟节律对免疫系统功能的影响机制随着现代生活的快节奏和24小时不休息的社会，越来越多的人感到自己的生物钟被打乱，从而影响到身体的健康。

而生物钟与免疫系统之间的关系也越来越受到科学家们的重视。

研究表明，生物钟节律对免疫系统功能有着明显的影响，而它的影响机制又是什么呢？一、生物钟节律对免疫系统功能的影响生物钟是指机体一系列生理和行为活动在24小时内呈现出来的规律性变化。

生物钟的主要调控中枢在大脑中的基底节和杏仁核区域。

生物钟的主要执行器是内源性生物钟基因，这些基因受环境因素和社会时间的影响而表达，产生调节生物钟的分子物质，进而影响生理和行为节律。

而生物钟节律对免疫系统功能的影响主要表现在以下两个方面：1.免疫细胞的数量和功能随生物钟节律变化生物钟节律可以影响免疫系统中各种免疫细胞的数量和功能。

研究发现，嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞等免疫细胞的数量和功能在不同时间点呈现出不同的节律变化。

例如，T细胞的增殖及其功能受到著明显的节律变化，而重要的免疫因子IL-12以及各种免疫化学物质的产生及其生物活性也与生物钟节律有关。

2.免疫系统功能随生物钟节律变化生物钟节律与免疫系统的互动关系是在机体对抗外界侵害的过程中形成的。

免疫系统在应对病原菌入侵等外界因素时会产生炎症反应，而这些炎症反应的程度和持续时间也与生物钟节律有关。

在白天，机体的免疫系统处于亢奋状态，对外界侵害的应对能力较强，而在晚上，机体的免疫系统处于相对抑制状态，身体对于感染的容忍性较高。

因此，生物钟节律对免疫系统的功能有着明显的影响。

二、影响机制生物钟节律与免疫系统之间的相互影响是由神经内分泌系统调控的。

主要表现在以下两个方面：1.神经内分泌系统对免疫细胞的调控神经内分泌系统通过神经调节和内分泌调节对免疫系统产生影响。

例如，交感神经能够促进免疫细胞的活化和抗原呈递，而副交感神经则具有免疫抑制作用。

内分泌激素也可影响免疫细胞的分化和功能。

生物钟研究进展及与人类健康的关系

生物学教学2021年(第46卷)第1期生物钟研究进展及与人类健康的关系路依凡禹娜* (华东师范大学教师教育学院上海2〇〇〇62)摘要生物钟是生物长期进化过程中适应环境周期性变化而演化出的一种内在计时机制，具有重要的生理调节功能。

生物钟领域的研究对于揭示生命运行规律具有重要作用。

本文对生物钟研究的发展历程以及生物钟与人类健康的关系进行了综述,以期为生物学课堂教学中贯穿健康生活理念、落实社会责任提供素材。

关键词生物钟生物节律生物钟紊乱疾病健康生活社会责任日出而作、日落而息是人类在与大自然“和解”过程中形成的行为。

其实不仅仅是人类，世间万物都在顺应着既定规律生长，一座无形的“钟”指引着生物体精巧地配合着大自然的运行规律，这就是生物钟。

地球有昼夜、季节等周期性更替，相应地，地球上生活着的生物也进化出一系列调控机体周期性生理生化过程的机制，以适应地球环境的变化。

生物体表现出的这种周期性变化特征被称为生物节律（b io lo g ica l r h y th m s)，而生物钟（b io lo g ica l clock)正是生物体感知环境信号并调控周期性生物节律产生的内源计时机制[1]。

它帮助生物预测并适应昼夜节律变化，使其更好地在地球环境中生存。

科学家为了揭示生物钟工作的内在机制，开展了大量的工作。

1生物钟研究的发展历程1.1早期生物节律现象与决定因素的探索科学家对生物钟开展的研究始于植物，1729年法国天文学家 deMarnn注意到了含羞草叶片的昼开夜合变化，引发了他对含羞草叶片开合规律的思考与探究。

他将含羞草放在持续黑暗环境中，观察到其叶片依旧会进行周期性开合，由此提出含羞草叶子的周期性运动受内在 “时钟”控制的见解。

随后，其他研究者发现动物和人体内同样存在类似的生物钟，昼夜节律（ciradmn r h y th m)、月节律（lu n a r r h y th m)、年节律（c ira n n u a l rh y th m)等概念也被相继提出。

钟基因的分子研究进展_何远清

钟基因的分子研究进展何远清1,储明星2,王金玉1(1.扬州大学动物科学与技术学院,扬州　225009;2.中国农业科学院畜牧研究所,北京　100094)摘要:作者综述了钟基因(clock g ene)的位置、结构和遗传变异,并初步探讨了clock基因的调控机制及与生理节律的关系。

关键词:钟基因;遗传变异;调控机制中图分类号:Q953 文献标识码:A 文章编号:1671-7236(2006)05-0036-02 生物的许多行为和生理现象有周期性波动,称为生物节律。

生物节律是指生物在自然选择、长期进化过程中保存下来的适应性现象,生物钟则是让前者显现的结构机制(Dunlap,1996;King等,1997)。

有研究结果表明clock基因在调控生物节律系统中起着重要作用,并有可能调控其它几个生物钟基因的表达(King等,1997;Lincoln等,2003)。

1　cloc k基因的位置与结构1.1　clock基因的位置　Takahashi研究组成员用N-乙基-N-亚硝基脲(EN U)对小鼠进行化学诱变,创造了生物钟周期比正常小鼠生物钟周期长的小鼠;分析其遗传方式,得知此表型是由于常染色体半显性突变所引起,并将此基因命名为钟基因(clock g ene)(Ta kahashi等,1995)。

经连锁分析结果证实该基因位于小鼠5号染色体中部(King等,1997)。

Dietrich等(1992)首先通过测定突变和遗传标记的连锁情况,用单链长度多态(SSLP)法将该基因定位于D5Mit307和D5Mit112两个相距0.2cM的分子标记间非重组区域内。

Steev es等(1999)通过对N CBI核酸数据库中小鼠clock基因ES Ts的搜索在人上找到了3个同源的克隆,对这些DN A克隆测序并与小鼠clock基因对比,确认这些克隆为从clock基因开放阅读框(ORF)的中部开始到3'U T R。

1.2　clock基因的结构　小鼠clock基因长约100 kb,含有24个外显子,cDN A全长约10kb。

生物钟的探索与研究进展

生物钟的探索与研究进展生物钟，就是指生物体内自我节律性的变化。

这种变化不受外界环境和人为干扰，主要是由基因和蛋白质等生物分子的作用所致。

生物钟是人们长期以来探索和研究的一个重要前沿方向，也是生命科学研究的重要领域之一。

一、生物钟的基本机制生物钟的本质是生物体内自我组织与自我调节的一种内在机制。

该机制主要涉及基因和蛋白质等生物分子的相互作用。

具体来说，生物钟机制主要由三个部分组成：时钟基因、调节因子和时针蛋白。

其中，时钟基因和调节因子作为生物钟的“遗传机器”，共同控制着时针蛋白的表达和调控，从而完成生物体内自我节律性的调节。

在生物钟的基本机制中，时钟基因的作用是至关重要的。

几乎所有生物钟相关研究都揭示了基因的重要性。

研究表明，基因编码的蛋白质在生物钟机制中发挥重要作用，即抑制或促进时钟基因的转录和翻译过程。

这些基因的调节作用包括调节生物钟机制中蛋白质浓度和稳态，以及维持生物钟机制的稳定性和可适应性。

此外，还存在一些与生物钟相关的影响因素，如灯光、代谢、温度和干扰等。

这些因素都可能直接或间接影响生物钟机制的运作，从而导致生物体内节律性的改变。

例如，光线暴露可以直接调整人体内的生物钟，促进我们的睡眠和醒来时间。

另外，运动和饮食习惯、社交和工作压力等都会对个体的内在生物节律性产生影响，进一步影响生物体的健康和生活质量。

二、生物钟的历史早在1644年，法国数学家和发明家Pierre de Fermat就提出了生物钟中“最小路线”问题。

很长一段时间，人们对生物钟只有简单的认知，即生物体的生理节奏有其自身规律性。

直到20世纪初期，生物学家才开始深入探究生物钟的作用和机制。

此后，生物钟的相关研究逐渐成为生命科学领域的重要研究方向。

二战期间，美国空军飞行员在长时间飞行中发现，他们的机体内部出现了某种失调状态。

这一现象引起了生物学家的广泛关注，进而成为了生物钟研究中的重要课题。

20世纪40年代和50年代，生物学家开始通过肾上腺素和甲状腺素等激素物质的作用，探究生物钟的作用和机理。

生物钟研究的最新进展

生物钟研究的最新进展生命的本质是什么？人们对这个问题有不同的看法，然而，无论是哪种看法，生命都是由时间驱动的。

所有生命体都有一种内在的生物钟，它决定了每个细胞和每个生物在什么时候应该做什么事情。

生物钟精准的掌控着生物的身体过程、代谢、行为和能源消耗。

因此，生物钟研究一直是生命科学领域的热门话题，许多科学家致力于揭示生物钟的奥秘。

生物钟的历史早在公元前1000年，中国就出现了“黄钟”和“大钟”的时钟，这些时钟在历史上成为最早记录时间的工具。

生物钟最早被发现是在1729年，法国科学家约瑟夫-加利莫德在一次实验中发现，一种昆虫蜜蜂，即使没有日光照射，也能在每天特定的时间找到蜜源。

经过多年的研究，人们发现，许多动物都有生物钟，而生物钟控制着它们的活动、睡眠、繁殖以及其他行为。

最新生物钟研究成果瑞士苏黎世大学研究团队最近宣布，他们通过研究发现人体钟在夜间与运动的连接，极大地改变了我们关于人体钟和运动之间的了解。

该研究团队在一项名为“活动和生物钟管理”的研究中，跟踪了33名健康成年人进行三周的监测，研究人员将受试者分为三组。

第一组在日出前进行50分钟的运动，第二组在日出之后进行耗时约1小时的运动，第三组则没有进行运动。

研究结果表明，参与了运动的两组人的生物钟都发生了变化，而对照组则没有变化。

此外，欧洲生物学实验舱中的一项实验研究发现，地球上的生物钟似乎会在太空环境中变化。

科学家在载人卫星上进行的研究表明，太空环境中的重力和辐射水平变化，可能将生物钟“重置”为不同的24小时周期。

最后，美国国立心理健康研究所（NIMH）的一项研究发现，晚睡晚起的人可能会面临着比其他人更高的精神疾病风险。

这项研究对38名健康的年轻成年人进行了为期两周的研究，其中半数被禁止使用电子设备，以削减睡眠时的干扰，研究结果表明，晚睡晚起的人更可能出现焦虑和抑郁等精神疾病的症状。

结论生物钟研究现在是非常活跃的领域，科学家们正在致力于揭示它的各种奥秘。

生物钟研究进展及重要前沿科学问题

" ) "
的生物调控过程具有重要的帮助 " 生物钟蛋白磷酸化等翻译后修饰的研究 ! 为深入了解磷酸化的机制与生物学功能提供了重要证据 " 对于生物钟核心基因遗传密码偏好性的研究 ! 则对深入理解遗传密码未知的新功能具有重要意义 " 在分子水平上 ! 由正调控元件和负调控元件构成的负反馈通路是生物钟最为核心的调节机制
# 尚很不清楚有待于进一步的深入研究
对于生物钟调控机制的研究也会对理解生物学的一些基本问题做出重要贡献比如生物钟是一个很好的基因自主调节模型对于理解其他复杂

第!期郭金虎等 .生物钟研究进展及重要前沿科学问题
第!期中国科学基金
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! 学科进展 !
生物钟研究进展及重要前沿科学问题ห้องสมุดไป่ตู้
郭金虎" 何群: 徐璎& 殷文璇# 张二荃! 冯雪莲# 王晗' 杜生明#
" 中山大学广州 : " $ $ $ # & 南京大学模式动物研究所南京 & " $ $ ! & ! 北京生命科学研究所北京 " $ & & $ # ' 苏州大学生物钟研究中心苏州 & " : " & ! : 中国农业大学生物学院北京 " $ $ " % ! # 国家自然科学基金委员会生命科学部北京 " $ $ $ ) : 摘要. 具有重要的生理功能生物钟的紊生物钟是生物适应环境周期性变化的一种内在机制乱会严重影响健康或生存生物钟研究以同时考察时间和空间四维尺度的方式来研究生命现象的可以更为准确地揭示生命现象的规律及内在机制近 & 生物钟研究领域节律性动态变化 $ 年来快速发展涌现出许多重要的科学发现与成果成为生命科学研究中与其他学科交叉和协同最广泛我国从事生物钟相关研究的力量也不断成长壮大在各自和最受重视的基础学科之一近年来的研究方向上取得了一系列重要的研究成果本文基于主题为生物钟及其前沿科学问题的探讨的双清论坛讨论内容从生物钟的调控机制生物钟与代谢及生理稳态生物钟与睡眠生物钟与疾病生物钟与农业及生态环境特殊和极端环境下的生物钟等方面综述了生物钟研究进展并提出主要科学问题和研究方向关键词 . 近日节律 ! 睡眠 ! 代谢 ! 环境 ! 时间生物学生物钟 ! 一切生命都必须依赖和适应环境才能生存 " 地球因自转而导致光照 # 温度# 湿度等环境因素具有这种环境因素的周期性变化对于 & ' 小时的周期性 ! 地球上生物的生理和行为都具有重要的影响 ! 生物钟就是生物用以预测时间变化和调整生理稳态的一种内在机制 ! 是生物体的一个重要的基本特征

生物领域新发现研究人类寿命的生物钟

生物领域新发现研究人类寿命的生物钟在生物领域的新发现中，研究人类寿命的生物钟日益受到关注。

生物钟是一种内部节律系统，控制着生物在24小时周期内的行为和生理活动。

近年来的研究表明，人类寿命与生物钟的关系备受科学家的关注，并取得了一些重要的发现。

一、生物钟的基本概念和作用机制生物钟是一种内部时钟，控制着生物体内各种活动的周期性发生。

它通过感受光线、温度和其他外部刺激，调节体内的代谢过程。

生物钟的存在可以帮助生物适应环境的变化，维持生理机能的平衡。

生物钟的作用机制主要是通过基因表达的调节来实现的。

一些特定的基因在生物体内表达的程度会随着时间的推移而变化，从而导致生物体的行为和生理活动发生周期性的变化。

这些基因通常被称为“节律基因”，它们在生物体内形成了一个复杂的调控网络，参与到调节生物钟的正常功能中。

二、生物钟与人类寿命的关系近年来的研究表明，生物钟与人类寿命之间存在着密切的关系。

一项对于老鼠的研究发现，当生物钟的功能被干扰或破坏时，老鼠的寿命会显著缩短。

进一步的实验证明，通过调整老鼠的生物钟功能，可以延长它们的寿命。

类似的研究也在人类中进行。

科学家们对长寿族群的研究发现，这些人群通常拥有较为健康的生物钟功能。

与此相反，当生物钟受到干扰或破坏时，会导致人体的代谢紊乱、免疫系统失调等一系列健康问题的发生。

三、生物钟与抗衰老的相关机制生物钟的正常功能不仅与寿命有关，还与抗衰老的相关机制息息相关。

研究表明，生物钟能够调控细胞修复和再生的过程，减少DNA损伤的积累，从而延缓衰老进程。

生物钟与抗衰老机制的关系主要通过两个途径实现。

首先，生物钟调控了细胞的修复和再生过程，保持细胞的正常功能。

其次，生物钟参与到了细胞的自噬过程中，帮助细胞清除垃圾和损坏的蛋白质，维持细胞的健康状态。

四、生物钟研究的应用前景生物钟研究对于人类寿命的延长和抗衰老疗法的开发具有重要的应用前景。

通过深入了解生物钟的作用机制，科学家们可以寻找调控生物钟的关键因子，开发针对生物钟的干预手段。

人类时钟基因的研究进展

人类时钟基因的研究进展时钟基因是一类对于生物体的生理周期调控至关重要的基因。

这些基因控制着生物的时序性活动，确保生物在适宜的时间内完成特定的生理过程。

人类时钟基因的研究进展，为我们深入了解人类生物钟的机制提供了宝贵的线索，也为治疗与生物钟相关的疾病提供了新的思路。

生物钟是一种与自然界环境呈现周期性变化的生理现象。

人类的生物钟调节着一系列重要的生理过程，如睡眠、代谢、免疫反应等。

过去几十年的研究发现，人类时钟基因的突变往往会导致生物钟紊乱，进而引发一系列健康问题。

因此，解析人类时钟基因的机制对于寻找治疗与生物钟相关疾病的方法至关重要。

人类时钟基因的最早发现可以追溯到20世纪60年代。

在那个时候，科学家通过研究昼夜节律动物（如果蝇）的行为发现了一些与生物钟调控相关的基因。

后来，研究人员发现，人类与昼夜节律动物的生物钟机制有很多相似之处。

随着技术的不断进步，我们对于人类时钟基因的认识也逐渐深入。

首先，人类时钟基因的一项重要发现就是调控节律的核心“钟表基因”BMAL1和CLOCK。

这两个基因的突变会导致人们的生物钟完全失调。

BMAL1和CLOCK的蛋白质产物能够结合成复合物，启动一系列下游基因的表达，从而调控生物节律的生成和维持。

近年来的研究还发现，BMAL1和CLOCK与多种疾病相关，如肿瘤、心脑血管疾病等，这为进一步探讨生物钟与疾病之间的关系提供了新的切入点。

其次，人类时钟基因的研究还揭示了许多与社会行为节律相关的基因。

例如，PER1和PER2基因通过调控脑部神经元活动，影响睡眠周期和精神状态。

人类的社会行为节律与生理节律密切相关，因此，通过研究这些基因能够帮助我们更好地理解人类的行为习惯和心理健康。

此外，人类时钟基因的研究还向我们揭示了与年龄相关的生物钟变化。

随着年龄的增长，人体的生物钟逐渐迟缓，导致许多老年人出现失眠、抑郁等问题。

对于老年人的生活质量和健康管理来说，了解和干预人类时钟基因的变化具有重要意义。

生物钟节律与机体睡眠及免疫力交互作用的研究进展

生物钟节律与机体睡眠及免疫力交互作用的研究进展第一篇范文生物钟节律与机体睡眠及免疫力交互作用的研究进展在错综复杂的生物学世界里，生物钟节律、睡眠以及免疫力三者之间存在着精密且神秘的交互作用。

随着科学技术的进步，研究者逐渐揭开了这一领域的层层面纱，为我们揭示了生命活动背后的一些基本规律。

生物钟，又称作昼夜节律，是生物体内的一种内在计时机制，它影响着生物体的生理和行为活动，与地球的日夜更替相对应。

近年来，研究者发现生物钟与睡眠质量、免疫力之间存在紧密的联系。

首先，生物钟节律对睡眠的调控作用不可忽视。

人的睡眠周期受生物钟的指挥，夜晚睡眠和白天清醒的节律使人体得以合理分配能量，保证生理功能的正常运行。

而生物钟的紊乱，如睡眠剥夺或作息不规律，会导致睡眠质量下降，进而影响生物体的健康。

进一步的研究表明，生物钟与免疫力之间也存在着动态的交互作用。

免疫系统在一天之中不同时间段的活性有所不同，而这种活性受生物钟的调控。

例如，某些免疫细胞在白天更为活跃，而另一些则在夜间发挥作用。

生物钟的破坏可能会导致免疫功能下降，使机体更易受到病原体的侵袭。

此外，睡眠障碍不仅会影响生物钟的正常运行，还会对免疫力产生负面影响。

睡眠不足或睡眠结构紊乱，都会削弱免疫系统的监控和防御功能，增加多种疾病的风险。

在分子层面，研究者发现生物钟的核心分子机制——周期蛋白和转录因子，它们通过调控基因表达来影响免疫细胞的分化和功能。

例如，circadian rhythm mutants in Drosophila have been shown to have compromised immune response, highlighting the importance of a properly functioning biological clock in maintaining a robust immune system【15†source】【16†source】【17†source】。

生物钟的研究进展

生物钟的研究进展近年来，随着科技的不断进步和研究人员的探索，生物钟这一领域取得了重要的研究进展。

生物钟,也被称为内生节律，是指生物体在没有外界节律刺激的情况下，自身具有的一种自动调节机制，能够控制生物体的一系列生理和行为活动。

本文将从分子机制、调控因素和应用等方面介绍生物钟的最新研究进展。

一、分子机制的研究进展生物钟的分子机制得到了广泛研究，并且被证明是一种高度保守的进化现象。

关键的研究对象是生物钟基因，其中最具代表性的是Period（Per）、Cryptochrome（Cry）和Clock基因。

这些基因编码的蛋白质在生物钟机制中起着重要的作用。

研究人员发现，Per和Cry蛋白质会在一天周期内发生周期性的合成和降解，从而产生了这种自循环调节的效应。

同时，Clock基因编码的蛋白也参与了这个自循环调节的过程中。

通过这种基因表达的自循环调节，生物钟能够在没有外界刺激的情况下，精确地维持24小时的节律。

除了这种自循环调节的机制，一些研究还发现了其他与生物钟调控相关的分子信号通路。

比如，研究人员发现了RAS-ERK信号通路在果蝇的生物钟调控中的作用。

这些新的研究成果为我们深入了解生物钟的分子机制提供了重要的线索。

二、调控因素的研究进展生物钟的调控不仅仅受到基因的影响，还受到一系列内外环境因素的调控。

研究人员对于这些调控因素进行了广泛的研究，包括光照、温度、饮食、社交生活等。

在研究光照调控方面，研究人员发现，生物钟的调节与光照强度和谱线密切相关。

光照强度和谱线的改变都会对生物钟的节律产生影响。

此外，光照强度和谱线也被证明可以调节生物钟基因的表达水平。

温度也是一种常见的生物钟调控因素。

研究人员发现，温度的变化可以影响生物钟的周期，进而改变生物体的活动节律。

温度对于生物钟的调控机制还在进一步的研究中。

此外，饮食和社交生活等因素也与生物钟的调节密切相关。

不同的饮食结构和社交生活方式都会对生物钟产生影响，进而影响生物体的生理活动。

动物生物钟基因研究进展

动物生物钟基因研究进展
张丽;李天鹏;陈秀梅;陈宏
【期刊名称】《中国牛业科学》
【年(卷),期】2005(031)004
【摘要】昼夜节律生物钟是一种以近似24小时为周期的自主维持的振荡器,由输人通路、中央振荡器和输出通路三部分组成的.生物钟机制的研究已深入到分子水平.生物钟相关基因相继被分离鉴定,它们及其编码的蛋白质产物构成的自主调节的转录和翻译反馈环是生物钟运转的分子机制.本文介绍了果蝇和小鼠主要生物钟基因的发现以及其突变体对生物昼夜节律的影响,展望了揭示生物钟调节机制在遗传学上的重要意义.
【总页数】4页(P48-51)
【作者】张丽;李天鹏;陈秀梅;陈宏
【作者单位】西北农林科技大学,陕西杨凌,712100;河南省安阳县畜牧局,河南安阳,455000;河南省安阳县畜牧局,河南安阳,455000;西北农林科技大学,陕西杨凌,712100;徐州师范大学,细胞与分子生物学研究所,江苏徐州,221116
【正文语种】中文
【中图分类】S813.1
【相关文献】
1.生物钟基因与哺乳动物生殖 [J], 李瑞文;成姝婷;王正荣
2.生物钟基因与口腔相关疾病关系的研究进展 [J], 夏蔚文; 吴融慧; 宋亚杰
3.生物钟基因Bmal1与骨代谢相关性的研究进展 [J], 余明芳;刘旭光;吴晓
4.动物的生物钟基因 [J],
5.生物钟基因在胶质瘤中的作用研究进展 [J], 安亚文;刘汉清;袁波;王建春;李炜昕;王诚
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生物钟在调节免疫应答中的作用及其机制

生物钟在调节免疫应答中的作用及其机制生物钟是生物体内对环境周期性变化的内在节律调节系统，包括中枢时钟和外周时钟，它们通过一系列跨膜转运蛋白、转录因子、核糖体和转化酶等蛋白质参与调控各种基础生理过程。

近年来，不断有研究发现生物钟与免疫系统之间存在密切联系，生物钟可调节免疫细胞免疫应答的时机和强度，进一步影响炎症反应、自身免疫病及肿瘤等疾病的发病，以下将详细介绍其作用及机制。

生物钟调节免疫应答的作用生物钟对免疫应答的调节是由于免疫细胞和其他免疫相关细胞中存在着生物钟组分——一些基因表达在环周期中出现明显变化的蛋白质，这些生物钟组分以自我维持和互作网络的形式组成生物钟。

研究表明，人体内的免疫细胞中存在生物钟组分PER1、CLOCK和BMAL1等，它们可以调节多种基本免疫应答，包括细胞介导的免疫、体液免疫及自身免疫等，其具体作用如下：1. 调节炎症反应生物钟可以调节炎症反应的时机和强度，研究发现，当免疫细胞处于活跃状态时，CLOCK、BMAL1和PER可以增强NF-κB信号通路，从而促进炎症反应；反之，当免疫细胞处于困倦状态时，CLOCK可以结合特定的转录因子，抑制NF-κB 信号通路，降低炎症反应。

此外，研究还发现，白细胞中PER1的表达水平和IL-6浓度呈现正相关关系，提示PER1可能是调节炎症反应的关键因子。

2. 调节体液免疫细胞因子在组织中分泌和调节免疫反应，而每种细胞因子的表达都与生物钟相关，研究发现，某些细胞因子表达会受生物钟调控而产生周期性变化。

例如，白血球分泌的IL-12在白天时分泌较多，晚上则较少，而T细胞分泌的IL-2在晚上时分泌较多，白天则较少。

这些时钟基因的调节使得体液免疫变得更具有时机性和节律性，进一步调节体内免疫调节分子的产生。

3. 调节自身免疫病自身免疫病是由于机体自身的免疫系统异常，攻击自身正常组织而引起的疾病。

研究表明，自身免疫病患者往往存在生物钟失调，其免疫系统反应强度和时机异常，可能由于免疫细胞及其因子的高表达导致。

免疫系统和生物时钟的相互作用及对机体健康的影响

免疫系统和生物时钟的相互作用及对机体健康的影响人体的免疫系统和生物时钟在维护机体健康方面起着非常关键的作用。

免疫系统是一组高度复杂的器官、细胞和分子，它能够识别和消灭外来入侵的病原体。

而生物时钟则控制着我们身体的各种生理和行为节律，如睡眠、饮食、体温等。

这两个系统之间的相互作用非常紧密，一方面，免疫系统会收到生物时钟的控制和调节，从而产生一定的时间差异；另一方面，免疫系统也会对生物时钟的节律产生影响，进而影响我们的身体健康。

在我们的身体内部，有一组名为“生物钟基因”的基因组合控制着我们的生理节律。

这一组基因能够导致基因表达的变化，从而调节饮食、睡眠和其他行为。

实验研究表明，当生物钟基因的发挥被毁坏或打乱时，会导致一系列健康问题。

比如，长期的睡眠不足或夜班工作，会干扰我们的生物钟，增加患糖尿病、高血压、抑郁症、肥胖等疾病的风险。

而放宽食欲的固定节律会导致肠胃疾病等疾病的流行，而这些疾病对我们的免疫系统也会产生影响。

免疫系统也会受到生物钟的控制和调节。

研究发现，两个免疫相关的分子——interleukin-6（IL-6）和tumor necrosis factor-α（TNF-α）的分泌水平，都会受到生物钟的影响。

一般来说，这些分子的分泌都会在白天最高的时候达到峰值，而在夜间则降到最低水平。

这与机体免疫系统的抵御病原体的能力有关，因为白天我们的身体会更容易受到各种细菌和病毒等侵入。

这也表明，当人们长期遵循规律生活，而不是经常熬夜或打破自己的生物节律时，他们的免疫系统更有可能持续健康和保护身体。

另一方面，免疫系统也会对生物钟产生影响。

一些研究表明，慢性炎症可能会扰乱生物钟的正常功能，从而增加疾病的风险。

与此同时，研究还表明，T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞，也能够通过分泌信号分子，调节生物钟的节律，加强免疫防御能力。

这表明，拥有一个健康稳定的免疫系统，不仅可以保护人们的身体免受各种疾病的威胁，还能够帮助人们保持健康、持续稳定地生存。

生物钟对人类健康和免疫调节机制的影响研究

生物钟对人类健康和免疫调节机制的影响研究人体拥有自身的生物钟，它可以调节我们的生理和行为活动，帮助我们适应不同的环境和生活方式，同时也对我们的健康和免疫调节机制产生着深远的影响。

近年来，生物钟对人类健康和免疫调节机制的影响研究备受关注。

一、什么是生物钟生物钟是指人体自然的日周节律，它由内生节律和外生节律两部分组成。

内生节律是指人体内部自我调节的节律，比如我们的体温、心率、血压和激素水平等都随着时间的流逝而有规律的变化。

外生节律是指环境因素对人体生理和行为活动的影响，比如光线、温度和食物等。

我们通常以天亮天黑来判断时间，这是外生节律对我们生物钟的影响。

二、生物钟与人类健康的关系生物钟与人类健康密切相关。

人内在的生物钟可以帮助我们在不同时间段充分发挥身体的各种功能，从而更好地完成各项日常生活。

对于大多数人而言，早上是最为活跃的时期，人的注意力、思维能力和反应速度都最佳。

随着一天的进程，人的身体逐渐疲劳，晚上则是休息、放松和准备入睡的时间。

生物钟如果被打破，会导致人体内分泌系统紊乱、免疫力下降等一系列健康问题。

举个例子，如果晚上熬夜，睡眠时间被打乱，我们第二天的精神状态和身体健康都会受到影响。

三、生物钟和免疫调节机制的关系生物钟调节着我们的免疫调节机制，影响我们的免疫系统的功能。

免疫系统是我们身体的第一道防线，它对抗和预防各类疾病的入侵。

免疫细胞对于某些细菌或病毒是有昼夜节律差异的，例如，白细胞、神经元和抗病毒蛋白等都在一天中的不同时间表现出不同的活性。

这是因为人体的免疫细胞、激素和细胞介素会随着时间而有规律的变化。

研究发现，破坏人体生物钟的环境因素，如长时间的轮班工作、夜班和慢性睡眠剥夺，可以导致免疫系统功能下降、易感染疾病以及癌症等发病率增加。

免疫细胞的昼夜节律变化具有重要的意义，因为这不仅影响了体内抗感染和抗肿瘤的免疫应答，还影响了人体的免疫耐受性和自身免疫病。

四、生物钟调节方法为了保持一个健康的生物钟节律，我们需要注意以下几点：1.规律的睡眠时间：每天保持相同的睡眠时间和起床时间，努力形成良好的睡眠习惯。

免疫细胞生物钟调控免疫反应的机制研究

免疫细胞生物钟调控免疫反应的机制研究从古至今，一直有这样一句话：清晨的氧气比晚上更新鲜，推荐早起晨练。

然而，这说法有没有科学依据呢？答案是肯定的。

现代医学研究发现，人体内每一个细胞都有自己的“生物钟”，它会决定我们的生理与行为状态。

不仅如此，人体内的免疫系统也有它的“生物钟”，掌控着我们的免疫反应。

研究表明，免疫细胞的生物钟对于维持免疫系统的稳定具有重要作用。

那么这个“生物钟”是如何控制免疫细胞的免疫反应的呢？首先，我们需要了解一下，什么是“免疫细胞的生物钟”。

简而言之，它就是指免疫细胞内部的一些蛋白质，在特定的时间点会发生变化，形成一种“周期性”。

这种周期性与时间有关，被称为“节律”。

因此我们可以说，免疫细胞的“生物钟”就是指这种节律性质。

免疫细胞的“生物钟”对免疫反应具有重要影响。

研究发现，在特定的时间点，免疫细胞会表现出不同的免疫反应。

比如，在白天或者早晨这个时段，免疫细胞对外界的刺激更加敏感，免疫反应也更加积极。

而在晚上，免疫细胞对于外界刺激的反应会减弱，更加安静。

这种“生物钟”表现的现象，也可以用科学方法来证实。

通过实验，研究人员发现，在不同的照明条件下，基因表达也会产生很大差异。

而这些基因的表达与免疫细胞的免疫反应有很大关系。

研究结果显示，基于免疫细胞生物钟的时间调控，可以有效减轻细胞受到各种刺激造成的免疫过度反应。

在这样的背景下，免疫细胞的生物钟成为了人们研究的热点。

研究人员通过分析免疫细胞的基因表达模式，揭示了细胞内生物钟系统在运作中，对免疫系统的调控机制。

在免疫细胞内部，有一种蛋白质叫做“BMAL1”，它起着非常重要的作用。

BMAL1会搭配另一种蛋白质“CLOCK”，共同构成一种“褪黑素激素-激素受体”复合体，来控制免疫细胞的生物钟。

除此之外，免疫细胞内还有一种被称为“哺乳动物静脉烷酸A激酶”的酶，它的作用是用于“激活”或“关闭”生物钟传递的信号。

研究表明，当生物钟被“关闭”时，体内细胞的免疫反应也会随之下降。

生物钟对免疫系统的影响及其生物学机制

生物钟对免疫系统的影响及其生物学机制人的生物钟是一种内在的时钟机制，它可以控制人体自然的生理节律，如睡眠、饮食、代谢等。

生物钟主要由大脑中的时钟细胞和周围组织的相互作用组成。

生物钟对人类生理活动产生了极为重要的影响，然而近年来的研究表明，它还能够调控人体的免疫系统，进而影响人的健康。

生物钟对免疫系统的影响实现机制包括两个方面：一是调节免疫细胞的数量和功能；二是控制病原体入侵的时间和范围。

1. 调节免疫细胞的数量和功能生物钟可以通过影响生物体内的免疫细胞数量和功能来调节免疫系统。

研究发现，某些免疫细胞数量在一天中的变化是具有周期性的，例如嗜酸性粒细胞、单核细胞和NK细胞等，这些免疫细胞数量会在晚上或夜间明显增多，而在白天则数量相对较少。

同时，免疫细胞的功能也会随着时间的推移而不同，例如白细胞细胞内杀菌能力的表现，白细胞的吞噬能力在夜间时更高。

2. 控制病原体入侵的时间和范围生物钟还可以控制病原体入侵的时间和范围。

研究发现，生物钟可以控制某些仲裁性分子的分泌，这些分子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18等，它们在响应感染时充当免疫系统的信使。

同时，生物钟可以影响单核细胞和树突状细胞等重要的抗原递呈细胞的功能，这些细胞可以转化物质并激活免疫细胞来进行病原体控制。

生物钟与免疫系统之间的联系是双向的。

一方面，免疫反应本身可以影响生物钟的节律性。

在感染、自身免疫、肿瘤等过程中，免疫细胞可以通过产生不同的杀菌因子和系泊因子的协作来引起生物钟变化。

另一方面，人们的生活和身体状态也可以影响生物钟和免疫系统的相互作用。

例如，不良的睡眠质量和专注力不足的生活方式可能会扰乱个体的生物钟，进而增加炎症风险，导致免疫系统受到不同程度的损害。

总之，人体的生物钟和免疫系统之间的关系已经成为新兴的跨学科研究领域。

在有限的研究中，我们已经看到了免疫和时钟在卫生和疾病方面所发挥的作用。

不过，仍有大量的未知领域需要深入挖掘，例如生物钟在免疫细胞亚群中扮演的角色，免疫功能障碍对生物钟的影响等等。

生物钟基因BMAL1调控颌骨及全身骨发育的研究进展

生物钟基因BMAL1调控颌骨及全身骨发育的研究进展
胥鹏;唐丁炫;张疆弢
【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》
【年(卷),期】2023(29)2
【摘要】脑和肌肉ARNT样蛋白1(brain and muscle arntlike 1,BMAL1)基因作为昼夜生物钟的核心组成部分,在多种信号通路的介导下参与并调控体内各项生理
活动。

BMAL1基因的失活可以抑制软骨细胞和成骨细胞并促进破骨细胞的分化,阻碍软骨内成骨、膜内成骨及骨代谢,造成颌骨发育畸形、骨关节炎及骨质疏松等骨
骼疾病。

因此,笔者就BMAL1基因调控骨骼发育的研究进展作一综述,探讨其在颌
骨及全身骨发育中可能发挥的作用及分子机制,以期为寻求新的防治方法提供思路。

【总页数】6页(P303-308)
【作者】胥鹏;唐丁炫;张疆弢
【作者单位】遵义医科大学附属口腔医院正畸科一组
【正文语种】中文
【中图分类】R782;R336
【相关文献】
1.BMAL1基因对骨髓间充质干细胞成骨分化的调控作用
2.生物钟基因
Clock/Bmal1与动脉粥样硬化相关性研究进展3.生物钟Bmal1基因与肿瘤治疗的研究进展及未来新思路4.生物钟基因Bmal1与骨代谢相关性的研究进展5.时钟基因Bmal1对牙体硬组织生长发育影响的研究进展
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㊃综述㊃基金项目：国家自然科学基金（８１５０３６６２）∗通信作者：马文彬，Ｅｍａｉｌ：８１９７５４７２５＠ｑｑ．ｃｏｍ生物钟基因与骨免疫研究进展景中坤㊀吴晓㊀马文彬∗成都中医药大学，四川成都６１００７５中图分类号：Ｒ３３６㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００６⁃７１０８（２０１８）１０⁃１３６９⁃０６摘要：昼夜节律是生命体为适应自然环境而产生的一种生物特性，生物钟基因调节着生命体的节律，Ｂｍａｌ１㊁Ｃｌｏｃｋ㊁ＰＥＲｓ㊁ＣＲＹｓ㊁Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα等生物钟基因及下游的钟控基因发挥了重要作用㊂免疫细胞与骨细胞之间通过共同的细胞因子和信号通路相互作用，调节骨代谢平衡，免疫紊乱会导致骨代谢异常㊂骨免疫学的诞生有利于深入研究骨骼系统与免疫系统的相互作用，骨免疫参与了许多骨科疾病和免疫性疾病的发生和进展㊂生理状态下，生物钟基因通过调控骨骼系统与免疫系统的生物节律，在维持骨免疫的平衡状态中发挥着重要作用㊂病理状态下，生物钟基因功能异常不但导致骨骼系统和免疫系统的节律紊乱，进一步导致骨量丢失和免疫炎症反应，而且通过ＩＬ－１㊁ＩＬ⁃６㊁ＴＮＦ⁃α㊁ＲＡＮＫＬ等骨免疫因子对骨代谢产生作用㊂反过来，免疫炎症反应也会对生物钟基因正常功能产生影响，进而影响骨代谢㊂根据生物钟基因和骨代谢自身的特点，认识生理病理状态下生物钟基因与骨免疫的相互作用，对骨骼系统疾病和免疫系统疾病的防治有一定的指导意义㊂关键词：生物钟基因；骨免疫；骨代谢；免疫细胞因子ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓａｎｄｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙＪＩＮＧＺｈｏｎｇｋｕｎ，ＷＵＸｉａｏ，ＭＡＷｅｎｂｉｎ∗ＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴＣＭ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００７５，Ｃｈｉｎａ∗Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＭＡＷｅｎｂｉｎ，Ｅｍａｉｌ：８１９７５４７２５＠ｑｑ．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍｉｓａｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｏｆｌｉｖｉｎｇｏｒｇａｎｉｓｍｓｉｎｏｒｄｅｒｔｏａｄａｐｔｔｏｔｈｅｎａｔｕｒａｌｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．ＴｈｅｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓｓｕｃｈａｓＢｍａｌ１，Ｃｌｏｃｋ，ＰＥＲｓ，ＣＲＹｓ，Ｒｅｖ⁃ｅｒｂαａｎｄｃｌｏｃｋｃｏｎｔｒｏｌｇｅｎｅｓｅｘｅｒｔｖｉｔａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓａｎｄｂｏｎｅｃｅｌｌｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｃｏｍｍｏｎｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ，ａｎｄｉｍｍｕｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｃｏｕｌｄｃａｕｓｅａｂｎｏｒｍａｌｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｔｈｅｂｉｒｔｈｏｆｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｉｓｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｔｏｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍａｎｄｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｎｙｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｅ，ｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍａｎｄｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｅ，ｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｎｏｔｏｎｌｙｃａｕｓｅｓｔｈｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍｏｆｔｈｅｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍａｎｄｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ，ｉｔｆｕｒｔｈｅｒｌｅａｄｓｔｏｌｏｓｓｏｆｂｏｎｅｍａｓｓａｎｄｉｍｍｕｎｏ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅａｃｔｉｏｎｓ．ＩｔａｌｓｏｅｘｅｒｔｓｅｆｆｅｃｔｓｏｎｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｈｒｏｕｇｈｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓＩＬ⁃１，ＩＬ⁃６，ＴＮＦ⁃αａｎｄＲＡＮＫＬ．Ｔｈｅｉｍｍｕｎｏ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅａｃｔｉｏｎｓａｌｓｏａｆｆｅｃｔｔｈｅｎｏｒｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓ，ｗｈｉｃｈｉｎｔｕｒｎａｆｆｅｃｔｓｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓａｎｄｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓａｎｄｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｕｎｄｅｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｉｌｌｈａｖｅｃｅｒｔａｉｎｇｕｉｄｉｎｇｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓ；ｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；ｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｃｙｔｏｋｉｎｅｓ㊀㊀生物体的生命活动受到生物钟的调控，包括睡眠⁃觉醒周期㊁体温㊁心率㊁血压㊁激素水平和认知的变化等㊂哺乳动物生物钟的中枢起搏器位于下丘脑视交叉上核，外周的器官㊁组织㊁细胞的生物钟同步于中枢生物钟节律㊂生物钟的形成需要钟基因的参与㊂首先，Ｂｍａｌ１（ｂｒａｉｎａｎｄｍｕｓｃｌｅＡＲＮＴ⁃ｌｉｋｅ⁃１，Ｂｍａｌ１）基因与Ｃｌｏｃｋ基因形成异二聚体，与周期基因（Ｐｅｒｉｏｄ，ｐｅｒ１⁃３）和隐花色素基因（Ｃｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅ，ｃｒｙ１⁃２）启动子的Ｅ⁃ｂｏｘ结合，驱动ＰＥＲｓ和ＣＲＹｓ基因的表达，同时形成ＰＥＲ／ＣＲＹ蛋白复合物㊂ＰＥＲ／９６３１中国骨质疏松杂志㊀２０１８年１０月第２４卷第１０期㊀ＣｈｉｎＪＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１８，Ｖｏｌ２４，Ｎｏ．１０Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｌｉｎｅｗｗｗ．ｗａｎｆａｎｇｄａｔｅ．ｃｏｍ．ｃｎ㊀ｄｏｉ：１０３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６⁃７１０８２０１８１００２１ＣＲＹ蛋白复合物先聚集在细胞质中，随后磷酸化迁移到细胞核中，抑制Ｃｌｏｃｋ⁃Ｂｍａｌ１的活性，关闭ＰＥＲ／ＣＲＹ转录㊂这个反馈环路由核受体Ｒｅｖ⁃Ｅｒｂα通过抑制Ｂｍａｌ１的转录调节实现［１］㊂当细胞核中的ＰＥＲ／ＣＲＹ复合物降解后，ＰＥＲ／ＣＲＹ蛋白复合物对Ｃｌｏｃｋ⁃Ｂｍａｌ１的抑制消除，开始新的昼夜循环㊂迄今人们已经发现１０多种核心生物钟基因，主要包括Ｂｍａｌ１㊁Ｃｌｏｃｋ㊁ＰＥＲｓ㊁ＣＲＹｓ㊁Ｃｓｎｋ１㊁Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα㊁ＲＯＲγｔ等以及转录翻译后的产物㊂外界光㊁摄食等信号输入中枢节律起搏器后，通过生物钟基因转录㊁翻译，然后与输出系统构成一个完整的负反馈节律通路㊂Ｂｍａｌ１和Ｃｌｏｃｋ是生物钟的主要正向调控元件，Ｃｒｙ１㊁Ｃｒｙ２㊁Ｐｅｒ１和Ｐｅｒ２则是主要的负向调控元件㊂生物钟基因参与了细胞生长㊁能量代谢㊁免疫调节㊁肿瘤形成等众多的生理过程，生物钟基因异常会直接导致生命体昼夜节律紊乱，还会使心血管疾病㊁代谢性疾病㊁免疫系统疾病和肿瘤等疾病的发生风险增大㊂１㊀骨代谢的自身调控特点人体骨骼是一个不断更新的动态过程，成年人每年约有１０％的骨骼会发生骨重塑，以维持骨骼的内稳态㊂骨吸收和骨形成的动态平衡在骨稳态中发挥着关键作用，成骨细胞（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ，ＯＢ）和破骨细胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ，ＯＣ）介导了这一过程㊂ＯＣ起源于单核⁃巨噬细胞产生的多核巨细胞㊂核因子⁃κＢ受体活化因子配体（ｒｅｃｅｐｔｏｒｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＮＦ⁃κＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）是ＯＣ的分化成熟的重要因子㊂ＯＢ㊁软骨细胞㊁Ｔ细胞㊁Ｂ细胞等均表达ＲＡＮＫＬ㊂在肿瘤坏死因子受体相关因子⁃６存在时，ＲＡＮＫＬ与其受体核因子κＢ受体活化因子（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＲＡＮＫ）结合并激活核转录因子⁃κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ，ＮＦ⁃κＢ），上调ｃ⁃ｆｏｓ基因㊁活化Ｔ细胞核因子ｃ（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＴｃｅｌｌｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｃ，ＮＦＡＴｃ）活性，促进ＯＣ分化㊂ＲＡＮＫＬ活性同样受到骨保护素（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｇｅｔｅｒｉｎ，ＯＰＧ）调控，ＯＢ和基质细胞分泌的ＯＰＧ可作为诱饵受体通过结合ＲＡＮＫＬ而阻止ＲＡＮＫＬ与ＲＡＮＫ结合，在体外阻断ＯＣ分化成熟㊂所以，ＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ系统是调节骨代谢的重要反应器㊂许多细胞因子能对ＯＣ的活性产生作用，如白介素⁃１（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１，ＩＬ⁃１）㊁白介素⁃６（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃６，ＩＬ⁃６）㊁白介素⁃１７（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１７，ＩＬ⁃１７）㊁肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α）㊁１，２５二羟基维生素Ｄ３［１，２５ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤ３，１，２５（ＯＨ）２Ｄ３］㊁ＲＡＮＫＬ等诱导ＯＣ分化；白介素⁃４（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃，ＩＬ⁃４）㊁白介素⁃１０（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１０，ＩＬ⁃１０）㊁干扰素⁃γ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ⁃γ，ＩＦＮ⁃γ）㊁转化生长因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃β，ＴＧＦ⁃β）㊁ＯＰＧ等对ＯＣ的活性产生负向调控；ＩＬ⁃６和ＴＧＦ⁃β因ＯＣ分化的阶段产生不同影响㊂不同的基因㊁生长因子㊁细胞因子等通过ＮＦ⁃κＢ㊁ＢＭＰ／Ｓｍａｄｓ㊁Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ及ＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ等信号通路对骨代谢结局产生不同影响㊂２㊀免疫系统对骨代谢的调节作用免疫与骨代谢关系复杂多样，为了从细胞分子水平研究两者的相互作用和机制，诞生了骨免疫学㊂骨细胞和免疫细胞均从骨髓间充质干细胞（ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓ，ＢＭＳＣｓ）分化而来，巨噬细胞㊁髓样树突细胞与ＯＣ共同来源于髓系前体细胞，ＯＢ㊁血液细胞和免疫细胞均来源于骨髓中的造血干细胞㊂生理条件下，Ｔ细胞通过ＣＤ４０配体与ＣＤ４０结合可促进Ｂ细胞产生ＯＰＧ，骨髓中４５％的ＯＰＧ来源于成熟Ｂ细胞㊂Ｂ细胞可直接参与ＯＣ的生成，也可通过ＲＡＮＫＬ介导ＯＣ分化［２］㊂Ｂ细胞敲除的小鼠出现骨质疏松症和骨髓ＯＰＧ缺陷，Ｔ细胞缺陷的老鼠同样如此，导致骨吸收增强［３］㊂但活化的Ｔ细胞和Ｂ细胞分泌促进ＯＣ的生成因子，包括促进骨丢失的ＲＡＮＫＬ㊁ＩＬ⁃１７Ａ和ＴＮＦ⁃α等炎症因子，骨吸收作用增强㊂Ｔ细胞分泌的细胞因子中，ＲＡＮＫＬ㊁ＴＮＦ⁃α㊁ＩＬ⁃６等促进骨吸收，ＴＧＦ⁃β㊁ＩＬ⁃４㊁ＩＬ⁃１０和ＩＦＮ⁃γ等阻碍骨吸收㊂Ｔ细胞活化后激活ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ信号通路，对骨吸收产生正向调控㊂源自ＣＤ４＋Ｔ细胞中的ＴＮＦ⁃α㊁ＲＡＮＫＬ可诱导ＯＣ的形成增加，ＴＮＦ⁃α是炎症中产生ＯＣ最有效的因子之一，在存在正常水平的ＲＡＮＫＬ的情况下，ＴＮＦ⁃α直接刺激巨噬细胞和ＯＣ的分化［４］㊂ＩＬ⁃６被认为是炎症反应中生物效应的放大因子，是ＲＡＮＫＬ表达的受体激活剂㊂滑膜细胞产生的ＩＬ⁃６可以作为ＲＡＮＫＬ表达的受体激活剂，激活粘附分子，将白细胞募集到骨关节处，破坏细胞外基质㊂ＲＡＮＫＬ可以使基质金属蛋白酶９㊁组织蛋白酶Ｋ㊁酒石酸盐酸性磷酸酶㊁碳酸酐酶ＩＩ对ＩＬ⁃１产生反应，共同上调ＮＦＡＴｃ１的表达，诱导滑膜细胞增殖和ＯＣ分化［５］㊂研究表明［６］，ＴＮＦ／ＩＬ⁃６复合物可以通过ＩＬ⁃６Ｒ㊁ＮＦＡＴｃ１㊁ＤＮＡＸ活化蛋白１２和细胞增殖途径，诱导ＯＣ在ＲＡＮＫ敲除小鼠的骨髓和滑膜培养物中产生㊂同时，ＩＬ⁃６㊁白血病抑制因子㊁制瘤素Ｍ在炎症性关节炎的滑膜中表达增加㊂说明ＴＮＦ与ＩＬ⁃６类细胞因子可以通过非ＲＡＮＫＬ依赖性途径诱导的ＯＣ产生，导致骨破坏㊂Ｗｎｔ信号与成骨密切相关，ＩＬ⁃６与ＴＮＦ⁃α可以一起抑制滑膜细胞和ＯＢ中Ｗｎｔ信号的激活㊂而ｓｈＲＮＡ介导的ＩＬ⁃６基因敲除的小鼠可以在炎症环境中促进骨形态发生蛋白异源二聚体的表达，诱导ＯＢ的发生［７］㊂用重组小鼠ＩＬ⁃６和ＩＬ⁃６Ｒ处理骨样细胞ＭＬＯ⁃Ｙ４并与ＯＣ前体细胞共培养，发现ＩＬ⁃６和ＩＬ⁃６受体在骨样细胞ＭＬＯ⁃Ｙ４的ｍＲＮＡ和蛋白水平上增强了ＲＡＮＫＬ的表达和ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ表达比㊂但使用ＪＡＫ２抑制剂后发现ＯＣ分化能力下降㊂这表明ＩＬ⁃６也可通过激活ＪＡＫ２和ＲＡＮＫＬ介导ＯＣ分化［８］㊂对比健康人群与类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）患者发现［９］，ＲＡ患者更容易发生骨质疏松，这与ＲＡ患者体内的免疫细胞因子水平升高相关㊂同时，ＲＡ患者的Ｉ型胶原羧基端交联肽（Ｃ⁃ｔｅｒｍｉｎａｌｔｅｌｏｐｅｐｔｉｄｅｓｃｏｌｌａｇｅｎ，ＣＴＸ）水平升高，Ⅰ型前胶原Ｎ端前肽（Ｎ⁃ｔｅｒｍｉｎａｌｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅｏｆｔｙｐｅ１ｐｒｅｃｏｌｌａｇｅｎ，Ｐ１ＮＰ）水平降低，这也增加了骨质疏松发生的几率㊂３㊀生物钟基因参与骨节律和骨代谢３１㊀生物钟基因调节骨组织的节律骨组织具有自己的生物钟，受到Ｂｍａｌ１㊁Ｃｌｏｃｋ㊁ＰＥＲｓ等时钟基因的调控㊂将离体小鼠的软骨细胞置于三维海绵上培养后，通过分析胞浆㊁胞核和细胞骨架的１２０００多种基因的微点阵，均能发现节律钟基因Ｃｌｏｃｋ㊁Ｐｅｒ１和Ｐｅｒ２在软骨细胞上的表达，并呈现明显的节律性［１０］㊂在３９周龄小鼠的股骨中发现［１１］，Ｐｅｒ２基因转录的节律明显，并且对由于外界影响导致的节律紊乱具有可逆性，表明在骨组织具有相对稳定的生物钟㊂将小鼠进行光暗周期处理，从松质骨提取ｍＲＮＡ并分析ＯＣ相关基因和时钟基因，ＯＣ相关基因显示出与时钟基因Ｐｅｒ１㊁Ｐｅｒ２和Ｂｍａｌ１同步的节律性㊂研究表明［１２］，ＯＣ上Ｂｍａｌ１基因和酪氨酸激酶家族相互作用进而与ＮＦＡＴｃ１启动子结合控制骨吸收㊂时钟基因Ｂｍａｌｌ的功能蛋白与ＮＦＡＴｃ１启动子上的Ｅ⁃ｂｏｘ结合，上调钙调神经磷酸酶的活性，使ＮＦＡＴｃ去磷酸化，激活ＣＮ／ＮＦＡＴｃ信号通路㊂许多骨转换标志物在血浆或尿液中表现出昼夜变化㊂研究通过每间隔２ｈ测量１０名健康男性血清中的硬骨素㊁ＣＴＸ和Ｐ１ＮＰ，ＣＴＸ存在明显的昼夜节律，并且在５：３０达到峰值［１３］㊂研究人员通过对志愿者进行３周的睡眠限制，对比了２０２７岁的年轻人与５５６５岁的老年人之间４种骨生物标志物，包括ＣＴＸ㊁Ｐ１ＮＰ㊁硬骨素和成纤维细胞生长因子２３㊂发现年轻人Ｐ１ＮＰ的下降幅度比老年人更大，骨形成减少但骨吸收不变，表明昼夜节律紊乱可能在成年早期对骨代谢影响更大［１４］㊂３２㊀生物钟基因破坏对骨代谢的影响时钟基因功能异常会影响骨量㊂研究发现Ｐｅｒ２基因突变和Ｃｒｙ２基因敲除的小鼠在１２周龄时骨量显著增加，骨转换率增高㊂并且Ｃｒｙ２和Ｐｅｒ２通过不同的途径调节骨体积，Ｃｒｙ２主要影响ＯＣ，而Ｐｅｒ２作用于ＯＢ［１５］㊂从妊娠４５ｄ的Ｐｅｒ２转基因大鼠分离子宫内膜间质细胞，Ｐｅｒ２⁃ｄＬｕｃ生物发光活性显著下降㊂用Ｂｍａｌ１特异性ｓｉＲＮＡ转染的子宫内膜间质细胞发现，Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα表达下调，骨形态发生蛋白（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＢＭＰｓ）中ＢＭＰ２㊁ＢＭＰ４和ＢＭＰ６上调，其中Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα在ＢＭＰｓ基因转录沉默中起重要作用㊂表明ＢＭＰｓ基因通过生物钟基因的衰减而上调，有利于向软骨组织和骨组织分化［１６］㊂研究者通过转录组测序在小鼠椎间盘中发现６０７个基因的表达在生理状态中具有节律性㊂敲除Ｂｍａｌ１的小鼠表现出与年龄正相关的椎间盘退变，说明了生物钟基因的破坏可能会影响椎间盘生理病理［１７］㊂随着机体的衰老，老化的ＢＭＳＣｓ会减弱向骨细胞分化增殖的能力，导致骨骼衰老㊂当Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα过表达时，会促使ＢＭＳＣｓ提前衰老，细胞增殖能力下降，进而导致骨形成减少，表明Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα与机体衰老有一定关系［１８］㊂在Ｂｍａｌ１过表达的小鼠胚胎成纤维细胞中，Ｂｍａｌ１蛋白水平与ＢＭＳＣｓ增殖活性之间呈正相关㊂这可能是由于Ｂｍａｌ１的过表达激活了经典Ｗｎｔ途径中β⁃ｃａｔｅｎｉｎ因子，使其表达增加［１９］㊂另外，研究者通过敲低Ｃｌｏｃｋ和Ｐｅｒ２两个主要时钟基因，观察到ＢＭＳＣｓ分化成脂肪细胞的能力受到显著抑制，而ＯＢ分化能力没有改变［２０］㊂１，２５（ＯＨ）２Ｄ３对ＯＣ和ＯＢ形成均有调节作用㊂在Ｂｍａｌ１缺陷型骨细胞中，１，２５（ＯＨ）２Ｄ３可以诱导ＲＡＮＫＬ的活性增强，导致骨破坏，而Ｂｍａｌ１／Ｃｌｏｃｋ的过表达则可以在ＯＢ中抑制这种情况［２１］㊂Ｃｌｏｃｋ基因作为重要的节律调控基因，也可以控制１，２５（ＯＨ）２Ｄ３的受体蛋白质二硫键异构酶Ａ３的转录，调节骨的形成㊂蛋白二硫键异构酶Ａ３也被证明是一种钟控基因，受上游节律钟基因的控制㊂而Ｃｌｏｃｋ基因突变导致小鼠细胞凋亡增加，骨密度明显降低［２２］㊂４㊀免疫与生物钟基因相互作用影响骨免疫４１㊀生物钟基因调控免疫系统的节律生理状态下，免疫系统具有昼夜节律，免疫功能一定程度上受到生物钟基因的调控㊂巨噬细胞㊁ＮＫ细胞㊁肥大细胞㊁Ｔ细胞和Ｂ细胞等细胞的昼夜节律受时钟基因的调节，并且ＴＮＦ⁃α㊁ＩＬ⁃６㊁ＩＬ⁃１３㊁ＩＦＮ⁃γ等细胞因子分泌的节律同样受到生物钟基因的调控㊂在健康人的ＣＤ４＋Ｔ细胞中发现时钟基因Ｅ４ｂｐ４㊁Ｐｅｒ２㊁Ｐｅｒ３㊁Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα和Ｒｏｒα的ｍＲＮＡ表达，在时钟基因的刺激下，ＩＬ⁃２㊁ＩＬ⁃４和ＩＦＮ⁃γ的表达具有稳定的节律性［２３］㊂ＩＬ⁃１７是连接Ｔ细胞活化和ＯＣ的Ｔｈ细胞亚群，主要由辅助性Ｔ细胞１７（Ｔｈｅｌｐｃｅｌｌ１７，Ｔｈ１７）产生㊂在野生小鼠小肠固有层中发现，Ｔｈ１７细胞的节律受到Ｃｌｏｃｋ基因的调节［２４］㊂时钟基因Ｅ４ｂｐ４参与了Ｔｈ１７细胞的发育㊂Ｅ４ｂｐ４通过与ＲＯＲγｔ结合会抑制Ｔｈ１７细胞的发育，但Ｅ４ｂｐ４可以通过Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα将Ｔｈ１７细胞发育与生物钟网络相连接［２５⁃２６］㊂４２㊀抑制生物钟基因能够促进免疫炎症反应Ｃｒｙ１过度表达则抑制昼夜节律紊乱导致的血管炎症，这与ＮＦ⁃κＢ信号通路和ｃＡＭＰ／ＰＫＡ途径激活有关［２７］㊂时钟基因Ｃｒｙ１和Ｃｒｙ２的缺失会引起蛋白激酶Ａ活化，介导ｐ６５磷酸化，诱导ＮＦ⁃κＢ活化和ＩＬ⁃６㊁ＴＮＦ⁃α的表达［２８］㊂Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα是具有改变时钟功能的核激素受体之一，主要参与脂质代谢㊁脂肪形成和炎症反应㊂Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα可在炎症状态下直接抑制Ｃｃｌ２启动子中的Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα结合区域，抑制Ｃｃｌ２下游的ＭＡＰＫ／ＥＲＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ信号介导的炎症反应，调节巨噬细胞的炎症浸润，Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα缺损的小鼠巨噬细胞中Ｃｃｌ２表达增加证实了Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα的作用［２９］㊂脂多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ＬＰＳ）能够刺激ＴＮＦ⁃α㊁ＩＬ⁃２和ＩＦＮ⁃γ等细胞因子的表达，导致炎症反应㊂实验表明［３０］，Ｐｅｒ２是ＮＫ细胞节律功能的重要调节因子㊂用ＬＰＳ攻击Ｐｅｒ２缺陷小鼠，与野生型小鼠相比，Ｐｅｒ２缺陷小鼠血清中促炎细胞因子ＩＦＮ⁃γ和ＩＬ⁃１β的水平明显降低，而ＴＮＦ⁃α㊁ＩＬ⁃６和ＩＬ⁃１０大致正常㊂肝癌骨质疏松发病率明显升高，且发病率随肝功能损害的逐渐加重而逐渐升高㊂在Ｐｅｒ２突变的肝癌小鼠模型上发现［３１］，肝脏ＩＬ⁃６蛋白浓度的失常，肝脏增殖基因包括ｃ⁃Ｍｙｃ㊁Ｗｅｅ１㊁Ｃｃｎｂ１和Ｋ⁃ｒａｓｍＲＮＡ的表达失调，同时炎症反应增强㊂在ＲＡ缺氧的关节腔内，Ｃｌｏｃｋ可诱导血管氧化损伤㊁炎症反应和骨质破坏㊂进一步研究发现这是通过上调ＩＬ⁃１β㊁ＩＬ⁃６㊁ＴＮＦ⁃α㊁细胞间粘附分子１的表达水平，随后激活ＮＦ⁃κＢ信号，对ＯＣ产生调控，导致骨吸收增强［３２］㊂４３㊀免疫炎症反应使生物钟基因功能障碍进而影响骨代谢免疫反应也能通过影响生物钟基因对骨代谢产生影响㊂成纤维样滑膜细胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ⁃ｌｉｋｅｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ，ＦＬＳ）是人类和动物ＲＡ模型中的炎症介质之一㊂在炎症环境中ＦＬＳｓ被激活，导致其表观遗传修饰，侵袭性增强，释放多种细胞因子和生长因子，破坏软骨和骨［３３］㊂在ＲＡ小鼠模型上发现［３４］，黑暗条件下两个负性调控的时钟基因ＣＲＹ１和ＣＲＹ２抑制了ＦＬＳｓ介导的炎症反应㊂在ＲＡ和骨关节炎患者身上发现［３５］，炎症刺激扰乱了ＦＬＳｓ的节律，并且在生物钟重置之后ＩＬ⁃６和ＩＬ⁃１β分泌的昼夜节律破坏，而ＡＲＮＴＬ２和ＮＰＡＳ２似乎是炎症条件下受影响最大的时钟基因㊂其中，ＴＮＦ⁃α能直接干扰ＦＬＳｓ的时钟基因表达［３６］㊂表明炎症状态使时钟基因功能障碍，影响正常的生物节律㊂在ＲＡ滑膜细胞中进一步发现，ＴＮＦ⁃α还增强Ｂｍａｌ１和Ｃｒｙ１的ｍＲＮＡ表达，但不影响Ｃｌｏｃｋ㊁Ｐｅｒ１和Ｃｒｙ２的表达［３７］㊂另外，ＴＮＦ⁃α在滑膜成纤维细胞中以ＮＦ⁃κＢ依赖性方式在ｍＲＮＡ和蛋白质水平上刺激钟控基因ＤＥＣ２的表达［３８］㊂但在钙信号存在时，ＴＮＦ⁃α与ＴＮＦＲ１相互作用导致Ｄｂｐ表达快速下调，时钟基因Ｐｅｒ１㊁Ｃｒｙ１上调，同时使分化型胚胎软骨发育基因１表达增强，有利于向软骨细胞分化［３９］㊂研究显示，ＴＮＦ和ＩＬ⁃１β可以抑制Ｐｅｒ１⁃３㊁Ｃｒｙ１⁃２㊁ＰＡＲ⁃ｂＺｉｐ等多种时钟基因以及钟控基因的表达［４０］㊂这是由于ＴＮＦ导致Ｔｗｉｓｔ１的过表达与ＣＬＯＣＫ竞争性结合ＰＥＲｓ和Ｄｂｐ的Ｅ⁃ｂｏｘ，导致时钟基因转录受阻［４１］㊂在衰老小鼠ＯＡ模型中，Ｐｅｒ２转录的昼夜节律性在软骨组织中显著降低［４２］㊂除了年龄的影响，还由于炎症状态下，ＩＬ⁃１β消除Ｃｒｙ１转录和Ｐｅｒ２转录表达的昼夜节律，而ＮＦ⁃κＢ信号通过干扰Ｃｌｏｃｋ／Ｂｍａｌ１复合物的功能参与了这一过程［４３］㊂５　结语免疫系统与骨骼系统有复杂的关系，免疫系统对骨代谢结局有双向作用，细胞因子的种类起着关键作用㊂生物钟基因既能调节免疫系统和骨骼系统的生物节律，也可以直接对骨免疫产生影响，还可以通过骨免疫相关的细胞因子对骨量产生不同作用㊂免疫反应也能抑制或增强生物钟基因的功能，从而影响骨代谢㊂但由于生物钟基因众多，目前的研究对生物钟基因的功能尚不能完全解释㊂同时，骨免疫过程生理机制复杂多变，免疫系统的细胞因子与骨细胞的关系需更多研究阐明，生物钟基因如何影响骨免疫来调节骨细胞功能的机制需深入研究㊂ʌ参考文献ɔ［１］㊀ＹａｍａｊｕｋｕＤ，ＳｈｉｂａｔａＹ，ＫｉｔａｚａｗａＭ，ｅｔａｌ．ＣｅｌｌｕｌａｒＤＢＰａｎｄＥ４ＢＰ４ｐｒｏｔｅｉｎｓａｒｅｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｔｈｅｐｅｒｉｏｄｌｅｎｇｔｈｏｆｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ［Ｊ］．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，２０１１，５８５（１４）：２２１７⁃２２２２．［２］㊀ＬｉＹ，ＴｏｒａｌｄｏＧ，ＬｉＡ，ｅｔａｌ．ＢｃｅｌｌｓａｎｄＴｃｅｌｌｓａｒｅｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒｔｈｅｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄａｔｔａｉｎｍｅｎｔｏｆｐｅａｋｂｏｎｅｍａｓｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００７，１０９（９）：３８３９⁃３８４８．［３］㊀ＭａｎａｂｅＮ，ＫａｗａｇｕｃｈｉＨ，ＣｈｉｋｕｄａＨ，ｅｔａｌ．ＣｏｎｎｅｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＢｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，１６７（５）：２６２５⁃２６３１．［４］㊀ＳａｋａｉＥ，ＡｏｋｉＹ，ＹｏｓｈｉｍａｔｓｕＭ，ｅｔａｌ．ＳａｎｇｕｉｉｎＨ⁃６，ａｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｏｆＲｕｂｕｓｐａｒｖｉｆｏｌｉｕｓＬ，ｉｎｈｉｂｉｔｓｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ⁃κＢｌｉｇａｎｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，２３（８）：８２８⁃８３７．［５］㊀ＪｕｌｅｓＪ，ＺｈａｎｇＰ，ＡｓｈｌｅｙＪＷ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｆｏｒｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１２，２８７（１９）：１５７２８⁃１５７３８．［６］㊀Ｏ＇ＢｒｉｅｎＷ，ＦｉｓｓｅｌＢＭ，ＭａｅｄａＹ，ｅｔａｌ．ＲＡＮＫ⁃ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｂｏｎｅｅｒｏｓｉｏｎｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１６，６８（１２）：２８８９⁃２９００．［７］㊀ＭａｌｙｓｈｅｖａＫ，ＤｅＲＫ，ＬｏｗｉｋＣＷ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ６／Ｗｎｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ６ｉｎｈｉｂｉｔｓＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｓｙｎｏｖｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＣｒｏａｔＭｅｄＪ，２０１６，５７（２）：８９⁃９８．［８］㊀ＷｕＱ，ＺｈｏｕＸ，ＨｕａｎｇＤ，ｅｔａｌ．ＩＬ⁃６ｅｎｈａｎｃｅｓｏｓｔｅｏｃｙｔｅ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇＪＡＫ２ａｎｄＲＡＮＫＬａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１７，４１（４）：１３６０⁃１３６９．［９］㊀徐慧敏，黄传兵，毛古燧，等．类风湿关节炎患者血清骨代谢标志物水平及炎症因子变化研究［Ｊ］．中国骨质疏松杂志，２０１８，２４（２）：１５２⁃１５５，１６９．［１０］㊀ＭｃＤｅａｒｍｏｎＥＬ，ＰａｔｅｌＫＮ，ＫｏＣＨ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｓｅｃｔｉｎｇｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｃｌｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎＢＭＡＬ１ｂｙｔｉｓｓｕｅ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｓｃｕｅｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１４（５８０３）：１３０４⁃１３０８．［１１］㊀ＮａｏｋｉＯ，ＹｏｉｃｈｉＭ，ＨｉｒｏｙｏｓｈｉＦ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｉｎｍｏｕｓｅｅｘｖｉｖｏｂｏｎｅｃｕｌｔｕｒｅｒｅｖｅａｌｅｄｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍｓｉｎａｒｔｉｃｕｌａｒｃａｒｔｉｌａｇｅｓａｎｄｇｒｏｗｔｈｐｌａｔｅｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８（１１）：ｅ７８３０６．［１２］㊀ＸｕＣ，ＯｃｈｉＨ，ＦｕｋｕｄａＴ，ｅｔａｌ．Ｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２０１６，３１（７）：１３４４⁃１３５５．［１３］㊀ＳｗａｎｓｏｎＣ，ＳｈｅａＳＡ，ＷｏｌｆｅＰ，ｅｔａｌ．２４⁃ｈｏｕｒｐｒｏｆｉｌｅｏｆｓｅｒｕｍｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎａｎｄｉｔｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｂｏｎｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｍｅｎ［Ｊ］．ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓＩｎｔ，２０１７，２８（１１）：３２０５⁃３２１３．［１４］㊀ＳｗａｎｓｏｎＣＭ，ＳｈｅａＳＡ，ＷｏｌｆｅＰ，ｅｔａｌ．Ｂｏｎｅｔｕｒｎｏｖｅｒｍａｒｋｅｒｓａｆｔｅｒｓｌｅｅｐｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎａｎｄｃｉｒｃａｄｉａｎｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ：Ａｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｓｌｅｅｐ⁃ｒｅｌａｔｅｄｂｏｎｅｌｏｓｓｉｎｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１７，１０２（１０）：３７２２⁃３７３０．［１５］㊀ＭａｒｏｎｄｅＥ，ＳｃｈｉｌｌｉｎｇＡＦ，ＳｅｉｔｚＳ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓｐｅｒｉｏｄ２ａｎｄｃｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅ２ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｂａｌａｎｃｅｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１０，５（７）：ｅ１１５２７．［１６］㊀ＴａｓａｋｉＨ，ＺｈａｏＬ，ＩｓａｙａｍａＫ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙｒｏｌｅｏｆＲＥＶ⁃ＥＲＢαｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅｆａｍｉｌｙｉｎｒａｔｕｔｅｒｕｓｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１５，３０８（７）：５２８⁃５３８．［１７］㊀ＤｕｄｅｋＭ，ＹａｎｇＮ，ＲｕｃｋｓｈａｎｔｈｉＪＰ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌｄｉｓｃｃｏｎｔａｉｎｓｉｎｔｒｉｎｓｉｃｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｓｔｈａｔａｒｅｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙａｇｅａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｌｉｎｋｅｄｔｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓ，２０１７，７６（３）：５７６⁃５８４．［１８］㊀ＨｅＹ，ＬｉｎＦ，ＣｈｅｎＹ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｇｅｎｅｒｅｖ⁃ｅｒｂαａｆｆｅｃｔｓｍｕｒｉｎｅｂｏｎｅｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＤｅｖ，２０１５，２４（１０）：１１９４⁃１２０４．［１９］㊀ＬｉｎＦ，ＣｈｅｎＹ，ＬｉＸ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒ⁃ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｇｅｎｅＢｍａｌ１ａｆｆｅｃｔｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｃａｎｏｎｉｃａｌＷｎｔｐａｔｈｗａｙｉｎＮＩＨ⁃３Ｔ３ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍＦｕｎｃｔ，２０１３，３１（２）：１６６⁃１７２．［２０］㊀ＢｏｕｃｈｅｒＨ，ＶａｎｎｅａｕｘＶ，ＤｏｍｅｔＴ，ｅｔａｌ．Ｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓｍｏｄｕｌａｔｅｈｕｍａｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＭｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄＣｅｌｌＣｙｃｌｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（１）：ｅ０１４６６７４．［２１］㊀ＴａｋａｒａｄａＴ，ＸｕＣ，ＯｃｈｉＨ，ｅｔａｌ．Ｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｉｎｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２０１７，３２（４）：８７２⁃８８１．［２２］㊀ＹｕａｎＧ，ＨｕａＢ，ＹａｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｇｅｎｅｃｌｏｃｋｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｖｉａＰＤＩＡ３［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２０１７，３２（４）：８６１⁃８７１．［２３］㊀ＢｏｌｌｉｎｇｅｒＴ，ＬｅｕｔｚＡ，ＬｅｌｉａｖｓｋｉＡ，ｅｔａｌ．ＣｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｓｉｎｍｏｕｓｅａｎｄｈｕｍａｎＣＤ４＋ＴＣｅｌｌｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１１，６（１２）：ｅ２９８０１．［２４］㊀ＴｈｕＬｅＨＰ，ＮａｋａｍｕｒａＹ，Ｏｈ⁃ＯｋａＫ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆＴｈ１７ｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｓｍａｌｌｉｎｔｅｓｔｉｎｅｅｘｈｉｂｉｔｓａｄａｙ⁃ｎｉｇｈｔｖａｒｉａｔｉｏｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１７，４９０（２）：２９０⁃２９５．［２５］㊀ＹｕＸ，ＲｏｌｌｉｎｓＤ，ＲｕｈｎＫＡ，ｅｔａｌ．ＴＨ１７ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４２（６１５９）：７２７⁃７３０．［２６］㊀ＳｋｅｐｎｅｒＪ，ＴｒｏｃｈａＭ，ＲａｍｅｓｈＲ，ｅｔａｌ．ＩｎｖｉｖｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＴｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅ１７ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙＲＯＲγｔｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１５，１４５（３）：３４７⁃３５６．［２７］㊀ＱｉｎＢ，ＤｅｎｇＹ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎｃｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅ（ＣＲＹ）１ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｓｌｅｅｐｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｖａｓｃｕｌａｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＩｍｍｕｎｏｌＬｅｔｔ，２０１５，１６３（１）：７６⁃８３．［２８］㊀ＮａｒａｓｉｍａｍｕｒｔｈｙＲ，ＨａｔｏｒｉＭ，ＮａｙａｋＳＫ，ｅｔａｌ．Ｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎｃｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１２，１０９（３１）：１２６６２⁃１２６６７．［２９］㊀ＳａｔｏＳ，ＳａｋｕｒａｉＴ，ＯｇａｓａｗａｒａＪ，ｅｔａｌ．Ａｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｇｅｎｅ，Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα，ｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＣｃｌ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１９２（１）：４０７⁃４１７．［３０］㊀ＬｉｕＪ，ＭａｌｋａｎｉＧ，ＳｈｉＸ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋＰｅｒｉｏｄ２ｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｅｓｇａｍｍａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＮＫｃｅｌｌｓｉｎｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｏｘｉｃｓｈｏｃｋ［Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎ，２００６，７４（８）：４７５０⁃４７５６．［３１］㊀ＡｌｉＭｔｅｙｒｅｋ，ＥｌｉｓａｂｅｔｈＦｉｌｉｐｓｋｉ，ＣａｔｈｅｒｉｎｅＧｕｅｔｔｉｅｒ，ｅｔａｌ．ＣｌｏｃｋｇｅｎｅＰｅｒ２ａｓａｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｏｆｌｉｖｅｒｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（５２）：８５８３２⁃８５８４７．［３２］㊀ＴａｎｇＸ，ＧｕｏＤ，ＬｉｎＣ，ｅｔａｌ．ｈＣＬＯＣＫｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｈｙｐｏｘｉａｐｒｏｍｏｔｅｓｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＮＦ⁃κＢｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｄＲｅｐ，２０１７，１５（３）：１４０１⁃１４０６．［３３］㊀ＢｏｔｔｉｎｉＮ，ＦｉｒｅｓｔｅｉｎＧＳ．Ｄｕａｌｉｔｙｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ⁃ｌｉｋｅｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓｉｎＲＡ：ｐａｓｓｉｖｅｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓａｎｄｉｍｐｒｉｎｔｅｄａｇｇｒｅｓｓｏｒｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１３，９（１）：２４⁃３３．［３４］㊀ＬａｕｒａＥＨ，ＴｈｏｍａｓＷＨ，ＳｕｚａｎｎａＨＤ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｒｅｇｕｌａｔｅｓｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢＪ，２０１６，３０（１１）：３７５９⁃３７７０．［３５］㊀ＫｏｕｒｉＶＰ，ＯｌｋｋｏｎｅｎＪ，ＫａｉｖｏｓｏｊａＥ，ｅｔａｌ．Ｃｉｒｃａｄｉａｎｔｉｍｅｋｅｅｐｉｎｇｉｓｄｉｓｔｕｒｂｅｄｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓａｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｅｖｅｌ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８（１）：ｅ５４０４９．［３６］㊀ＢｅｃｋｅｒＴ，Ｔｏｈｉｄａｓｔ⁃ＡｋｒａｄＭ，ＨｕｍｐｅｌｅｒＳ，ｅｔａｌ．Ｃｌｏｃｋｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｙｎｏｖｉａｌｃｅｌｌｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＨｉｓｔｏｃｈｅｍ，２０１４，１１６（７）：１１９９⁃１２０７．［３７］㊀ＹｏｓｈｉｄａＫ，ＨａｓｈｉｒａｍｏｔｏＡ，ＯｋａｎｏＴ，ｅｔａｌ．ＴＮＦ⁃αｍｏｄｕｌａｔｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｇｅｎｅＰｅｒ２ｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｓｙｎｏｖｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＳｃａｎｄＪＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１３，４２（４）：２７６⁃２８０．［３８］㊀ＯｌｋｋｏｎｅｎＪ，ＫｏｕｒｉＶＰ，ＨｙｎｎｉｎｅｎＪ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ２（ＤＥＣ２）ｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ⁃１βａｎｄｉｓａｂｕｎｄａｎｔｌｙｐｒｅｓｅｎｔｉｎｓｙｎｏｖｉａｌｍｅｍｂｒａｎｅｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，１０（１２）：ｅ０１４５２７９．［３９］㊀ＰｅｔｒｚｉｌｋａＳ，ＴａｒａｂｏｒｒｅｌｌｉＣ，ＣａｖａｄｉｎｉＧ，ｅｔａｌ．ＣｌｏｃｋｇｅｎｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙＴＮＦ⁃ａｌｐｈａｄｅｐｅｎｄｓｏｎｃａｌｃｉｕｍａｎｄｐ３８ＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＲｈｙｔｈｍｓ，２００９，２４（４）：２８３⁃２９４．［４０］㊀ＣａｖａｄｉｎｉＧ，ＰｅｔｒｚｉｌｋａＳ，ＫｏｈｌｅｒＰ，ｅｔａｌ．ＴＮＦ⁃ａｌｐｈａｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓｂｙｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｗｉｔｈＥ⁃ｂｏｘ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００７，１０４（３１）：１２８４３⁃１２８４８．［４１］㊀ＤａｎｉｅｌＭｅｉｅｒ，ＭａｒｔｉｎＬｏｐｅｚ，ＰａｕｌＦｒａｎｋｅｎ，ｅｔａｌ．Ｔｗｉｓｔ１ＩｓａＴＮＦ⁃ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｃｌｏｃｋｍｅｄｉａｔｅｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｅｒｉｏｄｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，１０（９）：ｅ０１３７２２９．［４２］㊀ＧｏｓｓａｎＮ，ＺｅｅｆＬ，ＨｅｎｓｍａｎＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｉｎｍｕｒｉｎｅｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｇｅｎｅｓｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｋｅｙａｓｐｅｃｔｓｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２０１３，６５（９）：２３３４⁃２３４５．［４３］㊀ＧｕｏＢ，ＹａｎｇＮ，ＢｏｒｙｓｉｅｗｉｃｚＥ，ｅｔａｌ．Ｃａｔａｂｏｌｉｃｃｙｔｏｋｉｎｅｓｄｉｓｒｕｐｔｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｌｏｃｋ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｇｅｎｅｓｉｎｃａｒｔｉｌａｇｅｖｉａａｎＮＦкＢ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＳｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓＣａｒｔｉｌａｇｅ，２０１５，２３（１１）：１９８１⁃１９８８．（收稿日期：２０１８⁃０２⁃０５；修回日期：２０１８⁃０３⁃３０）（上接第１３４０页）［１０］㊀ＤｉｎｇＹ，ＺｅｎｇＪＣ，ＹｉｎＦ，ｅｔａｌ．Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙｏｎｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅ⁃ｐｈａｓｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｆｔｅｒｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ５ｍｇｉｎＣｈｉｎｅｓｅｗｏｍｅｎｗｉｔｈｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＯｒｔｈｏｐＳｕｒｇ，２０１７，９（３）：２８４⁃２８９．［１１］㊀ＤｅＳａｎｔｉｓＭ，ＣａｖａｃｉｏｃｃｈｉＦ，ＣｅｒｉｂｅｌｌｉＡ，ｅｔａｌ．Ｇａｍｍａ⁃ｄｅｌｔａＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｎｄ２５⁃ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤｌｅｖｅｌｓａｓｋｅｙｆａｃｔｏｒｓｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｔｈｅｃａｓｅｏｆｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｐｈａｓｅｒｅａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｌｕｐｕｓ，２０１５，２４（４⁃５）：４４２⁃４４７．［１２］㊀ＢｅｋｔａｓＡ，ＳｃｈｕｒｍａｎＳＨ，ＳｅｎＲ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎＴｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｇｉｎｇ［Ｊ］．ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ，２０１７，１０２（４）：９７７⁃９８８．［１３］㊀ＤｈｉｌｌｏｎＳ．Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ（Ｒｅｃｌａｓｔ®，Ａｃｌａｓｔａ®）：Ａｒｅｖｉｅｗｉｎｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２０１６，７６（１７）：１６８３⁃１６９７．（收稿日期：２０１８⁃０４⁃０５；修回日期：２０１８⁃０４⁃２５）。