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乙肝疫苗的“前世今生”从“澳抗”到乙肝疫苗在20世纪六七十年代，如果一个人被告知“澳抗”阳性，则无异于一声惊雷，甚至意味着大祸临头，因为这表示他感染了乙肝病毒。
北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉博士因在推动乙肝科研和治疗方面作出的杰出贡献，荣获全球乙肝研究和治疗领域最高奖——巴鲁克布隆伯格奖。
这是迄今为止，我国科学家首次获此殊荣。
听到乙肝，大家可能会想到我们都接种过的乙肝疫苗。
但对于“澳抗”这个词，当下的一些年轻人可能比较陌生了。
在20世纪六七十年代，如果一个人被告知“澳抗”阳性，则无异于一声惊雷，甚至意味着大祸临头，因为这表示他感染了乙肝病毒。
那么到底什么是“澳抗”呢？惊喜，“澳抗”的发现自从20世纪40年代发现血液能传播乙型肝炎后，医学家们就开始寻找引起乙肝的病原微生物，但是花了20多年的时间仍没有结果。
1963年，巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）博士在筛选血样时偶然发现，一位血友病患者的血清可以与一位澳大利亚土著人的血清发生反应。
于是他就把存在于后者血清中的这种神秘物质称为“澳大利亚抗原”（Australia antigen，简称“澳抗”）。
在当时，澳抗的实际意义尚不得而知。
通过进行更多的实验后，布隆伯格等人在1966年底发表论文，提出澳大利亚抗原与急性病毒性肝炎之间有密切关系，可能通过输血传染。
由于这个发现，他与丹尼尔·卡尔顿·盖杜谢克一起获得了1976年的诺贝尔生理学或医学奖。
众所周知，肝炎是肝脏炎症的统称，可由病毒、细菌、化学毒物、酒精等多种致病因素所引起。
病毒性肝炎对人类健康危害最大，目前已确定的肝炎病毒有五型，甲型和戊型主要表现为急性肝炎，乙型、丙型、丁型主要表现为慢性肝炎，并且可发展成肝硬化和肝癌。
澳大利亚抗原的发现为后来乙肝疫苗的发明奠定了基础，但当时的医学界并不知道这种抗原属于什么病毒。
乙肝疫苗定义：一种预防乙型肝炎的疫苗。
即从乙型肝炎病毒携带者血浆中分离乙肝表面抗原(HbsAg)，经处理后而制成。
乙肝疫苗是用于预防乙肝的特殊药物。
疫苗接种后，可刺激免疫系统产生保护性抗体，这种抗体存在于人的体液之中，乙肝病毒一旦出现，抗体会立即作用，将其清除，阻止感染，并不会伤害肝脏，从而使人体具有了预防乙肝的免疫力，从而达到预防乙肝感染的目的。
接种乙肝疫苗是预防乙肝病毒感染的最有效方法。
一、为何要打乙肝疫苗?注射乙肝疫苗乙肝疫苗可以成功预防乙肝病毒的感染，新生儿一出生就接种乙肝疫苗，基本可以确保将来不得乙肝。
现有的肝硬化、肝癌多从乙肝发展而来，成功地预防乙肝，实际就是防硬化、防肝癌第一针。
目前乙肝疫苗较便宜，每支几元钱，民众都能接受。
乙肝疫苗能预防乙肝的原理简单的说就是：乙肝疫苗其实就是制备乙肝病毒表面的某些有效蛋白，这些蛋白接种人体后，免疫细胞会产生“特异性武器”（抗体）来对抗乙肝病毒，而接种者本身不会被感染。
当人体接触乙肝病毒的时候，这种早已存在于体内的“特异性武器”就会立即“开火”，清除病毒，抵御感染。
二、乙肝疫苗是如何制备的？如何选用?目前使用的乙肝疫苗是基因工程疫苗--重组酵母乙肝疫苗和重组CHO乙肝疫苗，其主要成分是乙肝病毒的表面乙肝病毒抗原，即一种乙肝病毒外衣壳蛋白，并非完整病毒。
这种表面抗原不含有病毒遗传物质，不具备感染性和致病性，但保留了免疫原性，即刺激机体产生保护性抗体的能力。
乙肝表面抗原曾经是从乙肝病毒携带者的血液，经纯化灭活等严格工序制备而来，即血源性疫苗，该疫苗由于安全、来源和成本等原因已被淘汰(如，有引起血源性疾病的嫌疑和浪费大量的血浆)。
基因工程乙肝疫苗是采用基因工程技术生产的，即构建含有乙肝表面抗原基因的重组质粒，然后转染相应的宿主细胞，如酵母、CHO细胞，生产乙肝表面抗原蛋白。
利用重组酵母生产的叫重组酵母乙肝疫苗，利用CHO细胞生产的叫重组CHO乙肝疫苗，剂量为每支5微克。
1989年，中国和美国默克公司签订了一份价值700万元的重组乙肝疫苗技术转让协议。
这份协议也被叫做默克公司送给中国的礼物。
协议的签订有两个背景：一是中国虽然70年代已经成功研制出第一代血源性乙肝疫苗，但血源性疫苗在80年代初突然被怀疑跟艾滋病有关，而受到了安全性质疑，更重要的是，虽然疫苗研制成功，但一直到1986年，中国仍不具备大规模生产的能力；二是中国当时是世界乙肝大国，平均每10个人里面有一个乙肝病毒感染者，每年2000万新生儿的感染率也接近10%。
88年秋天，中国政府刚去美国谈乙肝疫苗的引进时，默克公司本来是想直接卖疫苗给中国政府的，一只乙肝疫苗在美国的售价是100美元，作为乙肝大国的中国，得是一个多大的市场啊。
但谈着谈着默克公司发现，中国那时候全民免疫体系还非常不完善，乙肝疫苗在中国不是免费接种项目，他们卖给中国政府的疫苗，普通人用不起。
于是默克公司最终决定将疫苗技术当作一件礼物，以象征性的700万美元的价格转让给中国。
事实上，默克公司这个举动不仅意味着放弃了专利费和中国市场的巨额利润，甚至象征性收取的700万美元，连培训中方技术人员和支付派遣到中国的专家费用都包不住。
双方在合同中约定：默克公司负责提供生产重组乙肝疫苗的全套生产工艺、技术和装备设计等、培训中方人员，确保在中国生产出同等质量的乙肝疫苗；中国负责设计、建造年产量4000万剂的乙肝疫苗生产线，以保证可以免疫全部新生儿。
1992年，在卫生部和广东省的牵头下，深圳泰康生物公司成立，成为承接默克公司乙肝疫苗技术转让生产的企业。
同一年，卫生部宣布乙肝疫苗被纳入国家计划免疫项目。
但这只是这个故事的前半部分。
卫生部把乙肝疫苗纳入国家计划免疫项目后的10年里，乙肝疫苗的接种并不免费，而是由家长支付。
一直到2005年，国内才开始真正实现全国新生儿免费接种乙肝疫苗，又过了四年，到2009年，才宣布为所有15岁以下人群补种乙肝疫苗。
从89年签订合同算起，默克公司期待中那个“没有乙肝的中国”，整整用了20年才开始慢慢成为现实。
乙肝疫苗的接种原理是
乙肝疫苗的接种原理是通过引入乙肝病毒表面抗原（HBsAg）来激发免疫系统产生抗体，从而使人体产生对乙肝病毒的保护作用。
乙肝疫苗主要包含乙肝病毒表面抗原（HBsAg），它是乙肝
病毒外壳蛋白的一部分。
当乙肝疫苗被注射到人体内，其中的HBsAg会被人体的免疫系统识别为外来物质，并开始产生特
异性的抗体，即乙肝病毒表面抗体（anti-HBs）。
这些抗体可
以与乙肝病毒结合并中和病毒的活性，从而阻止乙肝病毒的侵入和繁殖。
在接种乙肝疫苗后，人体的免疫系统会记住HBsAg的结构，
以便今后再次遇到乙肝病毒时能迅速产生抗体并清除病毒。
这种免疫记忆能够为个体提供长期的保护，降低乙肝病毒感染的风险。
乙肝疫苗通常建议分为三剂接种，分别在0（即第一剂）、1
个月和6个月进行。
这种多剂次接种的策略旨在促进抗体的产生和维持，提高接种者对乙肝疫苗的免疫力。
总之，乙肝疫苗通过引入乙肝病毒表面抗原，诱导人体的免疫系统产生特异性抗体，从而达到预防乙肝病毒感染和发病的目的。
这一接种原理可以有效保护人体免受乙肝病毒的侵害。
乙肝疫苗产生作用的原理乙肝疫苗是用于预防乙型肝炎的一种疫苗，其原理是通过引入乙肝病毒的表面抗原，激发人体的免疫系统产生特异性的免疫反应，从而使人体获得对乙肝病毒的保护。
乙肝疫苗的产生作用的原理主要包括：病毒提取、抗原制备、免疫应答等多个方面。
首先，在乙肝疫苗的制备过程中，乙肝病毒的表面抗原是必不可少的。
这些表面抗原主要有乙肝病毒的表面蛋白HBsAg，它是乙肝病毒的外壳蛋白，也是免疫系统辨识病毒的主要目标。
这些表面抗原可以通过多种方法从乙肝病毒颗粒中提取出来，或通过基因工程手段在细胞中合成，制备成疫苗的活性成分。
其次，在接种乙肝疫苗后，疫苗中的表面抗原会进入人体，激活免疫系统的应答过程。
这一过程主要分为两个阶段：识别和应答。
首先，免疫系统中的特异性细胞，如树突状细胞和B淋巴细胞，会识别疫苗中的表面抗原，将其转化为抗原呈递细胞。
这些抗原呈递细胞会将抗原结合到自身的表面分子上，并将其呈递给其他免疫细胞，如T淋巴细胞。
接着，T淋巴细胞通过与抗原结合，激活并扩增，进一步引发免疫应答。
这些T淋巴细胞会分化为多种类型细胞，包括CD4+辅助T细胞和CD8+细胞。
CD4+辅助T细胞会分泌细胞因子，调控其他免疫细胞的活性，促进B细胞产生抗体。
CD8+细胞则具有杀伤感染的细胞的能力，可以通过识别并击杀感染乙肝病毒的人体细胞。
最后，免疫系统对乙肝病毒产生特异性的免疫反应。
在接种乙肝疫苗后，免疫系统会对乙肝病毒的表面抗原产生特异性的抗体反应。
这些抗体主要为IgG类抗体，可以与乙肝病毒结合，阻止病毒进入和侵染人体细胞。
此外，免疫系统还会生成细胞免疫应答，即通过杀伤感染乙肝病毒的细胞来清除病毒。
这些特异性的免疫反应为乙肝病毒感染提供了保护，预防了乙型肝炎的发生和发展。
总的来说，乙肝疫苗产生作用的原理主要包括病毒提取、抗原制备和免疫应答等方面。
通过引入乙肝病毒的表面抗原，激活免疫系统的应答，产生特异性的抗体和细胞免疫反应，从而保护人体免受乙型肝炎的感染和发病。
乙肝疫苗生产工艺乙肝疫苗是一种预防乙型肝炎的疫苗，由乙肝病毒表面抗原（HBsAg）制备而成。
下面将对乙肝疫苗的生产工艺进行详细介绍。
首先是制备乙肝病毒抗原。
乙肝病毒来自感染乙型肝炎的患者血液或血浆，先通过超速离心等方法去除杂质，得到含有乙肝病毒的标本。
然后将标本进行固定化处理，使病毒失去活性，以减少传染性。
接下来，通过离心去除固体颗粒，得到乙肝病毒抗原溶液。
接着是生产酵母菌株。
将乙肝病毒抗原基因DNA导入酵母菌株中，通过培养和筛选得到表达HBsAg的酵母菌株。
由于酵母菌能够高效地表达和分泌HBsAg，因此成为制备乙肝疫苗的理想宿主。
然后是培养酵母菌株。
将选取的酵母菌株接种到培养基中，经过一系列的发酵步骤培养大量的酵母菌。
培养的条件包括温度、pH值和氧气供应等。
培养时间一般为3-4天。
接下来是收获乙肝病毒抗原。
将培养好的酵母菌进行离心，去除菌体，得到乙肝病毒抗原的上清液。
然后对上清液进行纯化处理，去除杂质。
纯化工艺包括过滤、沉淀、洗涤和浓缩等步骤。
最后是制备乙肝疫苗。
将纯化后的乙肝病毒抗原与辅料（如磷酸盐缓冲剂、苯酚等）混合，制成疫苗制剂。
制剂的添加有利于疫苗的保存和使用，同时也能提高疫苗的免疫活性和稳定性。
最后，对制剂进行灭菌处理，确保产品的无菌性。
在整个生产过程中，需要加强对生产设备和环境的清洁和消毒工作，以防止交叉污染。
同时，对生产过程中的关键步骤进行质量控制，确保生产的乙肝疫苗符合规定的质量标准。
总结起来，乙肝疫苗的生产工艺包括制备乙肝病毒抗原、生产酵母菌株、培养酵母菌株、收获乙肝病毒抗原、纯化抗原和制备疫苗制剂等步骤。
这些步骤都是为了生产出高质量的乙肝疫苗，以预防乙型肝炎的发生。
乙肝疫苗的来历
1965年，在NIH工作的巴鲁克•布隆伯格在一位澳大利亚土著居民的血液中发现了乙型肝炎病毒的表面抗原，称之为澳大利亚抗原，使得乙肝疫苗的研制成为可能，他因此共享了1976年诺贝尔生理学和医学奖。
1970年在电子显微镜下看到了病毒颗粒，20世纪80年代末完成了乙肝病毒的基因测序。
布隆伯格不是病毒学家，他发现白血病病人的血液中澳大利亚抗原很普遍，又发现唐氏综合症病人也有这种抗原，但他还是不知道这种抗原到底属于哪个病毒。
纽约输血中心的病毒学家艾尔弗雷德•普瑞斯一直在病人输血前和输血后采取血样，1968年他发现一位病人患肝炎，输血前的血样没有澳大利亚抗原，输血后的血样里面就有了，因此断定这种抗原和乙型肝炎病毒有关。
纽约大学医学院儿科系主任索尔•克鲁曼得知了布隆伯格和普瑞斯的发现后，从一位乙肝病人身上采了血液，等血液凝固后，将血清取出，注射给纽约威洛布鲁克学校的25名弱智儿童，结果24名儿童得了肝炎，其中一位儿童成为慢性感染者。
克鲁曼因此做出结论，病人的血清具有高度感染性。
接下来，克鲁曼用水将血清稀释，加热1分钟，然后给弱智儿童注射，有人注射了两剂，有人注射了一剂，再给他们注射病人的血清，这一次注射了两剂的孩子没有一个孩子生病，注射了一剂的孩子有一半没有生病。
克鲁曼为此很激动，因为他只是把血清稀释后加热一下，就做成疫苗了。
但是，克鲁曼没有料到，他这样做是要受到道德的谴责的。
1967年1月10日，纽约州参议员西摩亚•泰勒提出严重的抗议，威洛布鲁克学校的校长杰克•哈曼德则认为这样做是对的，因为肝炎是威洛布鲁克学校的大问题，纽约州的卫生部门支持哈曼德，指出由于克鲁曼的成果，肝炎已经从威洛布鲁克学校消失了。
泰勒提案禁止在儿童身上做医学实验，这个提案没有被纽约州议会通过，但泰勒的行动引起了媒体和公众的注意。
克鲁曼的实验证明了有甲肝和乙肝两种肝炎，而且澳大利亚抗原可以被用为疫苗，他因此获得很多奖项并被选入国家科学院。
但那些因为他在弱智儿童身上进行的不道德的实验而愤怒的人们及那些儿童的家长在他的余生中一直跟随着他到处抗议。
克鲁曼清楚地意识到自己的东西不是疫苗，他只是证明澳大利亚抗原的抗体对乙肝病毒感染有免疫力，乙肝疫苗要靠疫苗专家去完成。
默克公司的莫里斯•希勒曼从20世纪70年代末期开始研制乙肝疫苗，他的难题是怎样获得病毒。
乙肝病毒感染肝细胞的关键是其表面蛋白和肝细胞结合，人体免疫系统产生的抗体会阻止这种结合，使得乙肝病毒不能感染肝细胞。
乙肝病毒的对抗策略是产生大量的表面抗原，使得免疫系统产生的抗体无法完全阻断它们和肝细胞的结合，以量取胜，因此在感染者的血液中有多达5X1017个病毒表面抗原。
希勒曼从乙肝的高危人群同性恋和吸毒者那里收集来大量的血液，希望从中纯化出澳大利亚抗原来。
这是个看起来是不可能完成的任务，因为人的血液中有各种各样的成份，这些乙肝感染者的血液中除了澳大利亚抗原外，还有大量的活乙肝病毒，以及很多未知的东西，包括几年后才被发现的艾滋病毒。
希勒曼用三种不同的化合物来处理血清，先用胃蛋白酶分解血液中的蛋白，但不分解澳大利亚抗原。
经过试验，发现胃蛋白酶使得血液中的感染性乙肝病毒颗粒只剩下1%。
他接着用尿素来分解朊蛋白。
20世纪50年代，研究人员发现是朊蛋白导致苦鲁病，后来又发现其他疾病包括疯牛病也是朊蛋白引起的，这类感染物被称为朊病毒，希勒曼生怕血液中有这样的东西。
尿素处理后，他用福尔马林处理，福尔马林可以彻底地灭活很多病毒包括乙肝病毒。
这三种办法每一种都可以将乙肝病毒的感染性降低到1%，合并起来是千万亿分之一。
但希勒曼不知道血液中的其他感染性成分是否也被灭活了，他对已知的病毒进行检测，发现都被完全灭活了。
证明了乙肝病毒的抗原非常稳定，很难被灭活。
之后他经过一系列的过滤，奇迹般地获得了纯化的乙肝病毒抗原。
几年后，艾滋病毒的检测方法成熟了，用这些检测方法在希勒曼的乙肝疫苗中没有发现活的艾滋病毒，这都得益于希勒曼的小心谨慎，使用了额外的步骤对血样品进行灭活处理。
希勒曼的疫苗是第一个用人血液制备出来的疫苗，尽管他认为很安全，但FDA 不批准进行临床试验。
原因是脊髓灰质炎疫苗的发明者沙宾表示强烈反对，如果这个疫苗被告上法庭，沙宾将作为对方的证人，而且连自己的表弟克鲁曼一道告了。
希勒曼只好在默克公司内部找志愿者，他不在实验室人员中找志愿者，因为如果发生意外，疫苗生产就会受影响。
他找到公司的中层管理人员，说服他们来到志愿者。
疫苗接种后几个月，这些志愿者听说有可能因此而感染艾滋病，陷入巨大的恐慌中，希勒曼把他们召集在一间会议室里，让他们放心，灭活的方法能有效地杀死病毒，不会得艾滋病的。
在这段时间内，希勒曼对他的团队要求非常严厉，每周工作七天，如果谁因为度周末而耽误了试验，后果是被开除。
他按军事化管理实验室，对于乙肝疫苗的生产则要求能够完全控制，要一丝不苟地按他的灭活程序生成，不能出任何意外。
1980年8月15日，希勒曼发现生产部门有人为了提高疫苗的产量而稍稍改动了他的灭活程序。
因为没有办法检测是否存在微量的活的乙肝病毒，所以改变程序后生产的乙肝疫苗就不能保证安全，这样接种的孩子们就会有危险。
他把生产车间的人叫到一间没有空调的小会议室里，用一连串脏字表达了自己的态度，生产程序不能改动。
不少没有遵照他的要求工作的员工被他炒了鱿鱼。
希勒曼给包括克鲁曼、克鲁曼的妻子和九名默克公司高级主管在内的志愿者接种了乙肝疫苗，之后在没有感染过乙肝病毒的一千名同性恋者中进行试验，证明接种疫苗后比不接种疫苗少75%得肝炎的机会。
1981年FDA为乙肝疫苗颁发了许可，但是医学界对这种疫苗的态度一直很谨慎，尽管这种疫苗属于最安全的疫苗之一，但由于疫苗是用人的血液来制备的，人们还是对它的安全性表示怀疑。
基因重组技术出现后，默克公司马上将之用在乙肝疫苗上，重组酵母疫苗于1986年上市，一直使用到今天。
1983年，希勒曼和克鲁曼因研制乙肝疫苗而获得拉斯克奖，
乙肝疫苗的出现，使美国儿童乙肝感染率降低了95%。
在其他国家和地区也取得了巨大的效果。
在台湾，乙肝疫苗将肝癌的发病率降低了99%。
在中国，乙肝疫苗使得儿童的乙肝感染率在十年内从15%下降到1%。
由于能减少肝癌的发病率，乙肝疫苗也是第一个癌症疫苗，是现代医学的一项伟大的成就。
