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原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析

三、技术要求
起始原料选择-2
起始原料选择基本标准：
➢ 通常在生产工艺开始阶段附近发生物料属性或操作条件改变 对原料药质量潜在影响较小。
➢ 生产工艺早期引入或产生杂质通常比生产工艺后期生成杂质 有更多机会由精制操作中被除去。
➢ 工艺路线越短，由起始原料中引入杂质风险越高。
➢ 从起始原料到终产品，普通应有一定化学转化步骤，方便了 解杂质在工艺过程中是怎样形成，工艺变更会对杂质形成、 去向和去除产生影响，提议控制策略为何适合于原料药生产 工艺。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
第32页
三、技术要求
风险分析
➢ 变更风险较高 ➢ 可能会对原料药CQAs产生主要影响
C l H N
C l C H 2 C O O N a
O
C l2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C lC H 2C O C l
O CH2Cl
COONa
NPh
A lC l3
Cl
Cl
Cl
N
O NaOH
Cl
Cl
NH Cl
原料药页
第26页
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料质控程度
➢ 考查起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱影响能够为制订 其质量标准提供有力支持；
➢ 能够采取起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质 加入后续反应，然后考查终产品杂质谱。
➢ 起始原料质控程度应合理。因为后续工艺中提取分离操作和 终产品纯化过程，有时对起始原料质控标准控制过分严格可

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析

三、技术要求
风险分析：
➢ 变更的风险更高 ➢ 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品
的CQAs产生直接影响； ➢ 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加； ➢ 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析
带来困难； ➢ 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制
需重点论证起始原料选择的合理性
三、技术要求
重要变更之三——变更反应条件和反应参数、变更某一 步或几步反应
➢ 因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行 相应的改变，反应条件和反应参数需要进行相应的调整；
➢ 因革除毒性溶剂、试剂等导致的生产工艺中某一步或几步反
应发生变更。
三、技术要求
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控
明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
制订风险控制的有效措施
变更研究和风险控制的主体----申请人
➢ 对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义 ➢ 可以针对性的进行物料控制，制定控制策略 ➢ 明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）
DM SO/100℃ (if>1%)
HO
O
Cl F
O
O C O 2Et
O OH
PCl5 THF
O C O 2E t
O
OH
Cl
+
O
9
O
O C O 2E t
环氧化反应
三、技术要求
关键质量属性（CQAs）

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析 ppt课件

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析 ppt课件

化学合成
O H3CO
N CH3
16
ppt课件
三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
C H 2 C O O H N H 2
C l C l
C l
+
变更后工艺路线
C l H N
C l C H 2 C O O K
C l H N
C l C H 2 C O O N a
O
O
Cl2
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
关键工艺参数（CPPs）：
一种工艺参数，其变化会对关键质量属性产生影响，因此应 进行检测和控制，以确保能生产出预期质量的产品。
34
ppt课件
三、技术要求
关键工艺参数的界定
➢ 关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风险分析 来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键 工艺参数。
➢ 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响，且具有较 大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺 参数；
O
OH
Cl
+
O
9
O
OCO 2Et
环氧化反应
O
OH 氟 代 反 应
O
OCO 2Et
O OH
13 O
Cl 水解反应
11
OH O OH
F
O
倍他米松
Cl O
O CO2Et O OH
10（ 副 产 物 ）
OH O OH
12（ 终 产 品 中 的 杂 质 ）
23
ppt课件
三、技术要求
起始原料选择-1 起始原料：

原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板

原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板

原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。

1.2申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。

1.3简述变更事项简述变更事项。

若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。

如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。

二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。

范例：该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。

三、变更内容及变更理由3.1变更内容和变更原因3.1.1以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。

变更前的合成路线及工艺描述如下：变更后的合成路线及工艺描述如下：范例：变更前的生产工艺：以***为起始原料，经以下反应生成***：***与氰化钠和草酸发生加成反应得到***，再在浓硫酸条件下水解生成***，再与戊酰氯发生缩合反应同时环合得到***，再与***发生N-烃基化反应即得***（中间体C4），中间体C4在**催化下与***发生叠氮化反应、最后经盐酸酸化即得***。

粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶得到精制品。

反应方程式如下：变更后的生产工艺：……；（变更结晶溶剂）：粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶得到精制品。

反应方程式如下：3.1.2以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。

列表方式的示例如下：原料药生产工艺变化汇总变更事项变更前工艺变更后工艺主要变化及原因注：如为变更整个工艺路线，则该表不适用范例：变更前工艺变更后工艺主要变化及原因变更I …… …… ……变更II …… …… ……变更III（精制工艺）粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶结晶溶剂发生了变更。

2020年原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析参照模板

2020年原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析参照模板
的CQAs产生直接影响； ➢ 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加； ➢ 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析
带来困难； ➢ 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制
需重点论证起始原料选择的合理性
三、技术要求
关键质量属性（CQAs）
➢ 原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性，
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
新要求： ➢ 变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应
参照现行技术要求进行； ➢ 生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，
其质量还应符合现行的技术要求。
二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：按程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变
小
大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… …
变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析课件

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析课件
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要 求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂质（包括有关 物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是 否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作，有目的的控 制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要 求
起始原料选择-4 合理确定起始原料的质控限度
➢考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响可以为制定其质量标准 提供有力支持；
➢可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质加入后续反应， 然后考察终产品的杂质谱。
➢起始原料的质控限度应合理。由于后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化
需重点论证起始原料选择的合理性
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要 求
关键质量属性（CQAs）
➢原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的属性或 特性，
➢当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键 质量属性
➢常被指定的CQAs
手性纯度 各特定杂质和非特定杂质 晶型、粒度
三、技术要 求
起始原料选择-2 起始原料选择的基本原则：
➢通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件的改变对原料药 质量的潜在影响较小。
➢生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机 会由精制操作中被除去。
➢工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。 ➢从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便了解杂质在工艺

医学专题原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析.04.02

第十六页，共二十七页。
3、应提供起始原料的生产工艺，并根据其 工艺，对其工艺杂质（包括有关物质、残 留溶剂、重金属等）进行全面的分析，并 对各杂质的种类与含量是否会影响后续反 应及终产品质量进行详细的研究；
4、制定起始原料的内控标准，并通过相关 的方法学验证工作，有目的的控制起始原 料相关杂质，制定合理的控制项目(xiàngmù)、方 法和限度。
杂质信息对各工艺杂质进行针对性的研究和控制。 应结合工艺路线的长短以及工艺过程对前期杂质的
去除能力确定是否需要在终产品中对各起始原料和 中间体进行研究和控制。 如工艺路线较长，工艺过程对前期杂质有较好的去 除能力，且在中间体内控标准中进行了限量控制， 可不强求在终产品中对起始原料和中间体进行研究 和控制。
含量等项目的检测方法的适用性进行分析，
决定是否 需要重新进行方法学验证。 (shì fǒu)
第二十四页，共二十七页。
质量 研究与质量 标准-3 (zhìliàng)
(zhìliàng)
杂质研究-1 1、杂质谱分析： 工艺变更(biàngēng)前后的杂质谱应具有可比性；
原则上工艺变更不应引起杂质种类的增多 和杂质水平的增加；
终产品的CQAs产生直接影响； 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱
分析带来困难； 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制 需重点论证起始原料选择的合理性
第九页，共二十七页。
关键质量(zhìliàng)属性（CQAs）
原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯 度、生物(shēngwù)活性和稳定性的属性或特性。
证。 可包含以下信息(xìnxī)： 分析方法检测起始原料中杂质的能力； 在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去

药品生产工艺变更情况表

附件2 :药品生产工艺变更情况表一、不影响安全性、有效性和质■可控性的工艺变更(一)中药I类和H类变更1.I类变更：此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。

如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺(其粉碎粒度基本相同)、浓缩干燥工艺或制粒工艺(缩短受热时间或降低受热温度)等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。

2.II类变更：此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于H类变更。

(二)化学药品I类和H类变更1.变更原料药的生产工艺I类变更：(1 )变更试剂、起始原料的来源；(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准；II类变更：(3)变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准；2.变更制剂的生产工艺I类变更：(1)增加生产过程质量控制方法或严格控制限度；(2 )片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更； (3)普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更;II类变更:（4）变更生产设备；包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。

如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。

（5）变更制剂生产过程，包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。

对于无菌制剂，这种变更包括：①对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。

原料药工艺变更

检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。
.
16

药品注册现场核查管理规定
关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食
药监注[2008]255号
第四节 补充申请生产现场检查
第三十条 按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的
规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变
更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生
--- 在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级
试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药
厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
.
12
17.进口药品在中国国内分包装。
省局审批国家局备案事项
19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地
产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、
自治区、直辖市药品监督管理部门。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应
当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行
生产现场检查。
.
17

第三十一条 按照《药品注册管理办法》第一百一
十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生
产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10
事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
.
13
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要

化学原料药变更

第24页/共52页
重要变更之二——缩短工艺路线（不批准率最
高）
➢将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业 生产 ➢购买其他公司按化工产品生产的中间体
原工艺：
A Step1
R1 R4
R3 API
R1
R2
R3
B
Step2
R1
R4 R3
粗品
C
Step3
D
Step4
Step5
F
E
变更工艺：以E或F为起始原料经1~2步反应生成API
第12页/共52页
变更控制的基本要求
5．变更不能正式实施的情况：对于需要在药品 监 督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到 批准前。
6．变更实施时，应确保与变更相关的文件均已 修 订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。
7．实施变更前，要对相关人员进行培训。 第13页/共52页
三、变更流程
第14页/共52页
确定原料药关键质量属性的意义：
➢对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义； ➢可以针对性的进行物料控制，制定控制策略 ➢明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）
第28页/共52页
DMSO/100℃（if＞1%）
OCOOC2H5
OCOOC2H5Βιβλιοθήκη HO CH3CH3
O
OH
CH3
PCl5
CH3 O
三 起始原料的 具体要求 （对于变更 后工艺路线 过短或起始 原料结构复 杂）
2、严格的供应商审计
3、应提供起始原料的生产工艺，根据工艺进 行杂质分析，是否会影响后续反应及终产品。
4、制定起始原料的内控标准，并通过相关 的方法学验证工作，有目的的控制起始物料 的相关杂质，制定合理的控制项目、方法和 限度。
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原料药工艺变更
•
6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
•
7、心急吃不了热汤圆。
•
8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根