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药物性肝损害诊断标准药物性肝损害是指由药物引起的肝细胞损害，是临床上常见的肝脏疾病之一。
药物性肝损害的诊断对于及时采取有效的治疗和预防进一步损害至关重要。
因此，准确的诊断标准对于临床医生来说至关重要。
一、临床表现。
药物性肝损害的临床表现多种多样，包括乏力、食欲下降、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等症状。
有些患者可能出现肝功能异常，如ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标升高。
因此，对于长期服用药物并出现上述症状的患者，应高度怀疑药物性肝损害的可能性。
二、实验室检查。
实验室检查是诊断药物性肝损害的重要手段。
在患者出现上述症状时，应及时进行肝功能检查，包括ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标的检测。
此外，还可以进行血清胆红素、凝血功能、血清蛋白电泳等检查，以帮助判断肝功能的异常程度。
三、影像学检查。
对于疑似药物性肝损害的患者，可以进行影像学检查以帮助诊断。
常用的检查方法包括B超、CT、MRI等，通过这些检查可以观察肝脏的形态结构和大小，排除其他肝脏疾病，如肝脓肿、胆囊结石等。
四、病理学检查。
在临床上，有些患者可能需要进行肝脏活检，以明确诊断。
通过病理学检查可以观察肝细胞的形态结构，判断肝脏的病变程度，帮助确定是否为药物性肝损害。
综上所述，药物性肝损害的诊断需要综合临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查等多种手段，以确定诊断。
在诊断过程中，还需要排除其他可能引起肝损害的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等。
只有准确诊断药物性肝损害，才能及时采取有效的治疗措施，预防病情进一步恶化。
因此，对于临床医生来说，熟悉药物性肝损害的诊断标准，对于提高诊断的准确性和及时性至关重要。
药物性肝损害临床探讨【摘要】目的探讨药物性肝损害，促进医生合理用药。
方法分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例 DILI患者的临床资料并结合DILI的相关研究成果。
结果及结论合理用药是预防DILI的关键，及时诊断并停用关联药物，慎用选用疗效肯定，不良反应轻微且价廉的药物治疗。
【关键词】药物;肝脏损害;合理用药药物性肝损害（DILI）是一种严重的药源性疾病，约占药物不良反应病例的10%~15%［1］。
为提高医疗质量，促进医生合理用药，笔者分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例DILI患者的临床资料，并结合DILI的相关研究成果，探讨DILI的相关临床问题。
1 药物性肝损害的发病机制1.1 某些药物损害肝细胞亚微结构，致肝脂肪变性和肝细胞坏死。
1.2 某些药物的代谢产物与肝细胞的大分子结合，造成肝坏死。
1.3 某些药物可在分子水平上干扰肝细胞的代谢，致肝内淤胆、脂肪变性。
1.4 某些药物及其代谢产物可作半抗原与肝特异蛋白合成抗原，使机体产生抗体，引起过敏、免疫反应，造成肝细胞损害，若大量复合物在肝内沉着，致重症肝炎。
1.5 某些药物增强血凝，降低肝血量或损伤小血管内皮细胞致肝脏缺血、缺氧，致肝细胞坏死。
1.6 某些药物可加重患者原有的潜在疾病，可能加重慢性活动性肝炎的肝细胞坏死。
2 药物性肝损害的表现及诊断2.1 临床表现DILI以乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐、腹胀和腹泻最为常见，其次为黄疸、肝区不适或疼痛等，所有病例均有肝功能异常。
2.2 临床诊断根据服药史、临床症状体征、血象、肝功能、血清学标志以及停药后的治疗效果作出综合判断。
3 药物性肝损害的预防3.1 DILI关键在预防，患者在药物治疗期间，特别用新药治疗时，要注意监测各种不良反应，定期测定血、大小便常规，肝及肾功能；对既往过敏体质或有药物过敏史、新生儿、老年人、营养障碍或免疫功能低下、肝及肾脏疾病患者，应特别注意并慎重选择药物、剂量、用药时间；患者一旦出现肝损害症状体征或肝功能异常，应详细询问病史及药物史，立即终止关联药物的治疗；对有DILI 史的患者，应避免再度给予相同或化学结构类似的药物。
特异质性肝损伤药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤。
药物性肝损伤可分为直接肝毒性和特异性肝毒性。
直接肝毒性存在着量效关系，可临床上通过控制药剂量来预防DILI。
特异质性肝损伤难以建立有效的动物模型，虽然存在许多假说，但是它的机制还不明确。
近年来，对特异质性zx肝损伤的机制研究进展如下：1)遗传易感性：近年来，人们注意到同一药物在不同人群中引起药物ADR的发生率不同。
可见遗传背景是药物ADR易感的重要因素。
全基因组关联分析(GWAS)的实施能识别大量相关基因和多个低频突变，可对低风险疾病的遗传变异进行稳定有效的鉴别。
临床上对患者进行基因筛选可有效预防DILI的发生。
但GWAS也因大量的假阳性和不同种族遗传变异而受限。
因此，GWAS必须依赖于对DILI 机制的理解，才能将遗传多态性用于疾病评估。
2)代谢特异性肝损伤：大多数药物在肝内经过生物转化形成无活性的代谢产物而被清除。
但部分药物经过I相或Ⅱ相药物代谢酶作用可形成毒性产物导致肝损。
药物代谢酶因个体差异存在遗传多态性。
细胞色素P450是药物I相代谢中重要的酶类，某些药物经其作用可转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，最终导致肝细胞凋亡和坏死。
3)免疫特异性肝损伤：尽管大多数药物通过直接损伤肝细胞或干扰胆汁分泌引起DIII，但有些药物可引起迟发性反应，临床表现为发热、皮疹及瘙痒，肝穿病理可见嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成，这都提示存在过敏反应及免疫系统激活。
甚至在直接药物肝毒性的病例中也能发现肝脏有炎症细胞浸润，这说明DIII的发病机制中存在免疫激活。
1.1先天性免疫1.2适应性免疫1.2.1.1半抗体原假说1.2.1.2危险信号假说1.2.1.3P-i假说，参与细胞内4)线粒体损伤机制：线粒体在体内主要功能是产生能量三羧酸循环、脂肪酸代谢及氧化磷酸化。
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。
DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。
推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。
药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。
DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。
近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。
大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。
免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。
免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。
药物性肝损伤最新诊断标准药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其他外源性化合物引起的肝损伤，其临床表现包括肝功能异常、黄疸、肝细胞损伤、胆汁淤积以及肝脏病理学改变。
药物性肝损伤的诊断一直是临床工作中的难点，因为其病理生理机制复杂，临床表现多样，诊断标准也一直在不断更新和完善。
近年来，药物性肝损伤的诊断标准得到了不断的改进和完善。
目前最新的诊断标准主要包括以下几个方面：一、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多种多样，包括肝功能异常、黄疸、肝细胞损伤等。
在诊断时，需要综合分析患者的临床症状和体征，如肝功能指标、黄疸程度、肝脏病理学改变等，以确定是否存在药物性肝损伤的可能性。
二、排除其他原因。
在诊断药物性肝损伤时，需要排除其他可能引起肝损伤的原因，如病毒性肝炎、酒精性肝病、胆道阻塞等。
通过详细的病史询问、实验室检查和影像学检查，可以排除其他原因引起的肝损伤，从而确定药物性肝损伤的诊断。
三、药物暴露史。
患者是否在服用药物后出现肝损伤的临床表现，需要详细询问患者的药物暴露史。
包括药物的种类、剂量、使用时间、停药后的反应等，这些信息对于确定药物性肝损伤的诊断非常重要。
四、肝脏生物标志物。
肝脏生物标志物在药物性肝损伤的诊断中起着重要作用。
包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil等指标的变化，可以帮助医生判断患者是否存在肝损伤，并且评估损伤的程度。
五、肝脏组织病理学改变。
肝脏组织病理学改变是诊断药物性肝损伤的金标准之一。
通过肝脏穿刺活检，可以观察到肝细胞损伤、炎症细胞浸润、胆汁淤积等病理学改变，从而确定药物性肝损伤的诊断。
综上所述，药物性肝损伤的诊断需要综合分析患者的临床表现、排除其他原因、药物暴露史、肝脏生物标志物和肝脏组织病理学改变等多个方面的信息，以确定诊断的准确性。
随着诊断技术的不断进步和诊断标准的不断完善，相信在未来药物性肝损伤的诊断将会更加准确和规范。
浅谈药源性肝损害
药物指能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。
使用药物进行治疗时，在正常剂量下出现的有害的和与用药目的无关的反应称为药品不良反应。
几乎所有的药物都可引起不良反应，只是反应的程度和发生率不同。
随着药品种类日益增多，药物不良反应的发生率也逐年增加。
其中药源性肝损害位列其首。
1药源性肝损害的定义
由药物及其代谢产物引起的肝脏损害，导致肝脏发生不同程度的器质性和/或功能性损害。
它可发生于以往没有肝病史的健康人，也可以发生在原来就有严重疾病的患者。
肝脏是药物代谢的主要器官。
大多数药物均系在肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱疏基和脱羧基、排出等代谢过程。
即药物进入人体后必须通过肝脏的肝细胞摄取药物，经肝内代谢，再由胆道系统中排泄。
这使肝脏与药物有着十分密切的关系，也决定了肝脏易受到药物损害。
2药源性肝损害的发病机理
①药物直接毒害肝细胞。
通过药物的毒性代谢物同肝细胞大分子蛋白质共价结合，致使肝细胞坏死；②干扰肝胆红质代谢的某一环节；③药物通过免疫复合体。
产生变态反应性病变；④抑制肝细胞对蛋白质的合成；⑤药酶被诱导。
加速药物本身的代谢，舵速其本身及其它药物的代谢作用；⑥因特定的年龄，发育情况，机体特异性招致药物肝损的反应。
也有的学者认为主要是三大因素：一是肝脏的微粒体内混合功能氧化酶(细胞色索P )可使药物的药物作用降低或缩短，但亦可在脂溶性化合物转变为水溶性化合物时。
产生对肝脏有高度反应性的有毒代谢产生；二是患者的性别、年龄、吸烟、饮食、营养乃至吸收的其他药品所造成的外界因索。
3药源性肝损害的发病特点
①在正常剂量时不一定引起肝损，超剂量时发生；②单独用药＋正常剂量时不发生，两种或两种以上药物合用时容易发生，甚至后果严重；③近年中草
药或中成药引起肝损害报告增加，甚至可导致死亡。
④影响范围广泛（肝细胞，胆管，胆小管，血管内皮细胞，储脂Ito细胞）⑤临床表现和病理复杂。
4药源性肝损害的临床表现
药源性肝病的II缶床表现：大多数病例在发病初期有食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠、腹痛、搔痒感等现象，也有的发热、关节痛、皮疹等过敏反应症状。
它又可分为肝细胞型。
即乏力、恶心等症状。
生化方面SGlrr高值，碱性磷酸酶值增高，絮状试验阳性。
淤胆型，出现黄疽、瘙痒、腹痛等，类似肝外胆道阻塞征象。
生化方面有轻度升高，少数出现阳性絮状反应。
胆固醇值一般均有增高。
如同时伴有门脉类症时，碱性磷酸酶值可超愈正常值4倍以上。
混合型即兼有上述两种类型的临床和生化方面的表现。
5药源性肝损害临床分类
5.1 胆汁郁滞型
以肝细胞管、微胆管内胆栓为代表的胆汁郁滞症为主。
也可有一些肝细胞损害和细胞浸润。
5.2 肝炎型
与病毒性肝炎的肝组织病理变化相似，见有肝细胞坏死、变性、桔否氏细胞增殖和细胞浸润等多种变化。
5.3 混合型
兼有肝炎和胆汁郁滞的病理表现。
5.4 非特异反应性肝炎
主要是细胞浸润、几乎不见肝
细胞的变性。
坏死和枯否细胞增殖。
5.5细胆管炎型
见细胆管的变化及其所在部位的叶间细胞反应。
5.6 肝细胞损害型
主要是肝细胞的变性和脂肪变等，无叶间细胞浸润。
6易造成肝损害的药物
国内有的学者指出，常见易致肝损害的药物达11类200多种。
这11类药物是：抗生素与磺胺类；解热镇痛药与抗风湿药、抗结核药与抗麻风药；安定药与
抗癫痫药；抗寄生虫病用药；抗癌药与免疫抑制剂；激素与内分泌病用药；心血管病用药；麻醉药；金属药物；中药及其它由于尚未建立全面、完整的药物不良反应登记制度，还难以科学、准确、系统地反映上述药物不良反应的状况。
还有文献报道的常用的可导致肝损害药物的具体情况如下：
6.1抗生素药物
青霉素、红霉素、先锋霉素、头孢类药、氯霉素、林古霉素、利福平、磺胺类、二性霉毒B、灰黄霉素、都可能诱发过敏反应。
四环素则可造成肝脏毒性过敏反应。
它们可引起胆汁郁滞型或肝炎型或混合型的肝损害。
有的药物甚至可诱发三种不同病型的任何一种，还有一些新、特药还有待从药理学角度深入论证和临床实践。
下面分别介绍几种代表性药物：
红霉素：肝损害常在服药后l0—l4天发生。
发生率达2—4％。
主要是胆汁淤滞，亦有肝细胞损害。
四环素：偶见致坏死性脂肪肝，故孕妇，肝功能不良者忌用。
对肾功能减退的患者，由于四环素半衰期显著延长，药物在体内大量积聚，也易引起肝损害。
氯霉素：偶见肝细胞性黄疸。
黄胺类：可引起黄疸，对肝脏的损害是药物的直接毒性作用过敏，可以发生局灶性或弥漫性肝坏死。
此种现象在应用氨苯磺胺时较多。
利福平：肝功能异常，常在服药后的2-137天中出现。
若与异烟肼合用，愈加剧对肝脏的损害。
异烟肼：0．1—1％的黄疸发生率，转氨酸升高者达10一20％。
停药后能恢复。
损害属肝细胞性。
6.2解热镇痛药
水杨酸钠、扑热息痛、氨基匹林、氟灭酸、甲灭酸、炎痛静、羟基保泰松、保泰松、消炎痛、布洛芬均可引起过敏反应，造成胆汁郁滞型或肝炎型病型、阿斯匹林、非那西汀若过量给药。
则可造成肝炎型病型。
代表药物是：保泰松：黄疸发生率有的统计为1％，也有的统计为0．5％。
扑热息痛：美国报道2例服药后死于肝功衰竭。
国内报道，血液浓度超逾300ug／ml，能严重损害肝脏。
若与乙醇同时应用对肝脏的毒素更为严重。
阿斯匹林：致肝肿大，黄疸，转氨酶增高，大都与剂量有关。
氟灭酸：小于1％的黄疸发生率，但有致肝坏死的危险用过敏，可以发生局灶性或弥漫性肝坏死。
6.3循环系药物
甲基多巴、心得平、利尿酸易引起过敏反应；安妥明易使转氨酶异常。
可造成肝炎型或胆汁郁滞型肝损害。
6.4神经系统药物。
硝基安定、苯系因钠、三甲双酮、吐来抗、氯丙嗪。
安定、三氟比拉嗪、奋乃静、利眠宁、安坦、泰尔登、甲派氯丙嗪、可因过敏反应而导致肝炎型或胆汁郁滞型肝损害。
苯巴比妥可因酶诱导造成肝损害。
比如：氯丙嗪：患者中1％发生淤疸型黄疸。
10％首次服用后发生黄疸患者的潜伏期1—4周，个别患者停药后仍
长期不愈。
6.5毒性中药
如：黄药子、黄丹、川楝、槲寄生、鱼胆、白毒伞簟、白丹参、农吉利、及已、五色梅、艾叶、丁香、苏铁、土莉芥、大风子、大白顶草、千里光、天花粉、冬青叶、肉豆蔻、白溶容、合欢皮、麦角、苍耳子生服、芸香、麝香、喜树等多种，其中多于提出有毒部分，因此临床运用时必须注意中医文献所注明的剂量和煎制方法。
6.6内分泌药物
如：优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、丙基硫氧嘧啶、甲基睾丸素，醋酸考的松；抗结核药物异烟肼，对氨基水扬酸、都可造成肝炎型或胆汁郁滞型等不同程度的肝损害。
7药源性肝损害的治疗
7.1 治疗原则
①立即停用有关药物和可疑药物②促进药物清除，应用解毒剂③抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂④免疫抑制剂治疗：强的松⑤预防和治疗肝功能衰竭。
8药源性肝损害的医疗对策
任何药物都会导致肝损害，可能是直接毒性，也可能是免疫或代谢异常介导的间接毒性；其次肝脏处理药物的能力有限，必须严格把握用药指征和剂量；另外药物性肝损伤的临床表现多样复杂；还应该详细询问病史，不放过任何药物或化学
物质；最后药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝，必要时应用免疫抑制剂。
9总结
预防药物性肝损害的方法：一是小剂量，少药种、短疗效；二是多观察、定期检查；三是对于非用不可的有损肝脏的药物，可同时服用保肝药物；四是老药能治疗疾病时，新药、特药尽量少用。
