药源性肝损害

合理用药减少药源性肝损害
巫继
【期刊名称】《肝博士》
【年(卷),期】2009(000)004
【摘要】近年来，药源性肝损害已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。

据估计，药源性肝损害占整个药源性疾病的10％～15％。

而且，在世界范围内，其发病率仍在不断上升。

目前临床上药源性肝损害是。

引起肝功能异常的常见的原因，除了医药学界熟知的结核类药物引起的肝损害，抗茵药物、中草药、减肥药引起的肝脏损害也应该引起必要的重视。

【总页数】1页(P13)
【作者】巫继
【作者单位】第三军医大学全军感染病研究所,重庆
【正文语种】中文
【中图分类】R595.3
【相关文献】
1.合理用药,减少药源性疾病 [J], 陈建珍
2.合理用药，减少药源性疾病 [J], 孙清廉
3.合理用药减少药源性疾病 [J], 俞宏美
4.合理用药减少药源性疾病 [J], 李新杰
5.合理用药减少药源性疾病 [J], 李新杰
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［ ］ 李明． ２ 持续硬膜 外麻 醉在 分娩镇 痛 中的运 用． 空航天 医药 航
２ ０ １ ３ １６ ０４，５（ ）：５ ．
穿针术后头痛 的发生 率显 著 降低 。当珠 网膜下 腔 阻滞麻 醉
药 源 性 肝 损 害 的治 疗
付彪 张烈 云 郭 宪 清
【 摘要 】 近年来 ， 药源性肝损害 （ ｒｇｎｕｅ ｖ ｉａｅ 的报道逐渐增多 ， 为临床较常见的 ， Ｄｕ・ ｄｃｄｉ ｒ ｓ ｓ） ｉ ｌ ｅｄ ｅ 已成
２ ３ 加速药 物 的排 泄 ．
急性 中毒 的患 者 ， 可通 过 洗 胃、 导
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
性 肝功能衰竭 的最 主要 原因 ， 总计 占其 １ ３～１２的病例 。 ／ ／
１ 药 源性 肝损害的基本原理
泻、 活性 炭吸附等措 施清 除 胃肠残 留的药物 ， 可通 过渗 透 还 性利尿 、 血液透析促进 血液 中肝毒性药物 的清除。
２０ １９ ０ ３： ０ ７．
散 ， 成阻滞范 围窄 、 造 质量 不 高的情 况 。珠 网膜 下腔 阻滞 麻 醉是将局麻药直接作 用于脊神经根 产生组织 效果 的 ， 以起 所 效快 ， 阻滞 完善 ， 因此也 易导 致低 血压 的 发生 。术 后头 痛
的发生率与穿刺针 的直径成正 比… ， 由于采用针 内针式 细腰
究显示 ， 采用连续 硬膜外麻醉实施 剖宫产术 ， 果确切 ， 效 安全 可靠 ， 大多数情况 均适 用 。而采用珠 网膜下 腔阻滞麻 醉联合 硬膜外麻 醉实施剖宫产术 ， 结合 了珠 网膜下 腔阻滞麻 醉和硬
膜外两种 方法的优点 ， 即能 很快起 效 ， 保证 了良好 的麻 醉 又 效果 ， 并且可在平 面过 低时 通过 硬膜 外 给药弥 补不 足 ， 同 故

参 考 文 献 ［ ］ 谭章喜 ， １ 娄彩云．８ ９ 例高血压患者综 合康复 医疗 的疗效 ． 血 心 管康复医学 杂志 ，０５，４ ３ ：０ ２０ １ （ ）２ ５—２７ ０． ［ ］ 苏景宽 ， 峰， 情绪干预对高血 压治疗效果 的影响． ｍ ２ 郭克 等． 心
管康 复 医学 杂 志 ，０５，４ ３ ２ ８—２ ０ ２ ０ １ （ ）：０ １．
育 ， ０ ，４ ：６ — ６． ２ ４ （ ）１２ １４ ０
收稿 日期 ：０ ０— １— ２ ２ １ ０ ０
哈尔滨医药 ２ １ ００年第 ３ ０卷第 １ 期
・
３ ・ ７
药 源 性肝 损 害 的临 床 特 点 及转 归 再探 析
周 靖
（ 津市第 四中心 医院 ， 天 天津 ３ ０ ４ ） ０ １ ２
摘要 目的 回顾性分析药源性肝 损害病例 的临床特 点及病情转归 。方法 选择 自２ ０ ０ ６年 ６月 一 ０ ９年 ６月确诊 为 ２０ 药源性肝损害的住 院患者 ８ ３例 ， 其中男性 ３ ， ３例 女性 ５ ０例 ， 录病例资 料 ， 记 分析年龄 、 性别 、 床主要 症状 及体征 和治疗后 临 病情转归 。结果 经治疗后 ８ ３例患者 中治愈 ｌ ９例， 好转 ５ ６例， 未愈 ６例 ， 死亡 ２例 。结论 药源性肝损 害患 者女性较 多于 男性 ， 临床主要症状 以乏力 、 厌食多见 ， 无特 异性 ， 主要体征 以皮肤黄疸 多见 ， 经治疗后愈合 良好 。 关键词 药源性 ； 肝损 害 ； 临床特点 ； 归 转 ［ 中图分类号 】 Ｒ ７ ． ５５ ３ ［ 文献标识 码】 Ｂ 学科分类代 码 ： ３０ ２ ９ ２ ．４ ９
１ 对 象 和 方 法 ［ ］ 陈成伟． １ 药物与中毒性肝病 ［ ． 海 ： Ｍ］ 上 上海科学技术 出版社 ，

药物性肝损害诊断标准药物性肝损害是指由药物引起的肝细胞损害，是临床上常见的肝脏疾病之一。

药物性肝损害的诊断对于及时采取有效的治疗和预防进一步损害至关重要。

因此，准确的诊断标准对于临床医生来说至关重要。

一、临床表现。

药物性肝损害的临床表现多种多样，包括乏力、食欲下降、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等症状。

有些患者可能出现肝功能异常，如ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标升高。

因此，对于长期服用药物并出现上述症状的患者，应高度怀疑药物性肝损害的可能性。

二、实验室检查。

实验室检查是诊断药物性肝损害的重要手段。

在患者出现上述症状时，应及时进行肝功能检查，包括ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标的检测。

此外，还可以进行血清胆红素、凝血功能、血清蛋白电泳等检查，以帮助判断肝功能的异常程度。

三、影像学检查。

对于疑似药物性肝损害的患者，可以进行影像学检查以帮助诊断。

常用的检查方法包括B超、CT、MRI等，通过这些检查可以观察肝脏的形态结构和大小，排除其他肝脏疾病，如肝脓肿、胆囊结石等。

四、病理学检查。

在临床上，有些患者可能需要进行肝脏活检，以明确诊断。

通过病理学检查可以观察肝细胞的形态结构，判断肝脏的病变程度，帮助确定是否为药物性肝损害。

综上所述，药物性肝损害的诊断需要综合临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查等多种手段，以确定诊断。

在诊断过程中，还需要排除其他可能引起肝损害的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等。

只有准确诊断药物性肝损害，才能及时采取有效的治疗措施，预防病情进一步恶化。

因此，对于临床医生来说，熟悉药物性肝损害的诊断标准，对于提高诊断的准确性和及时性至关重要。

药物性肝损害临床探讨【摘要】目的探讨药物性肝损害，促进医生合理用药。

方法分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例 DILI患者的临床资料并结合DILI的相关研究成果。

结果及结论合理用药是预防DILI的关键，及时诊断并停用关联药物，慎用选用疗效肯定，不良反应轻微且价廉的药物治疗。

【关键词】药物;肝脏损害;合理用药药物性肝损害（DILI）是一种严重的药源性疾病，约占药物不良反应病例的10%~15%［1］。

为提高医疗质量，促进医生合理用药，笔者分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例DILI患者的临床资料，并结合DILI的相关研究成果，探讨DILI的相关临床问题。

1 药物性肝损害的发病机制1.1 某些药物损害肝细胞亚微结构，致肝脂肪变性和肝细胞坏死。

1.2 某些药物的代谢产物与肝细胞的大分子结合，造成肝坏死。

1.3 某些药物可在分子水平上干扰肝细胞的代谢，致肝内淤胆、脂肪变性。

1.4 某些药物及其代谢产物可作半抗原与肝特异蛋白合成抗原，使机体产生抗体，引起过敏、免疫反应，造成肝细胞损害，若大量复合物在肝内沉着，致重症肝炎。

1.5 某些药物增强血凝，降低肝血量或损伤小血管内皮细胞致肝脏缺血、缺氧，致肝细胞坏死。

1.6 某些药物可加重患者原有的潜在疾病，可能加重慢性活动性肝炎的肝细胞坏死。

2 药物性肝损害的表现及诊断2.1 临床表现DILI以乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐、腹胀和腹泻最为常见，其次为黄疸、肝区不适或疼痛等，所有病例均有肝功能异常。

2.2 临床诊断根据服药史、临床症状体征、血象、肝功能、血清学标志以及停药后的治疗效果作出综合判断。

3 药物性肝损害的预防3.1 DILI关键在预防，患者在药物治疗期间，特别用新药治疗时，要注意监测各种不良反应，定期测定血、大小便常规，肝及肾功能；对既往过敏体质或有药物过敏史、新生儿、老年人、营养障碍或免疫功能低下、肝及肾脏疾病患者，应特别注意并慎重选择药物、剂量、用药时间；患者一旦出现肝损害症状体征或肝功能异常，应详细询问病史及药物史，立即终止关联药物的治疗；对有DILI 史的患者，应避免再度给予相同或化学结构类似的药物。

特异质性肝损伤药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤。

药物性肝损伤可分为直接肝毒性和特异性肝毒性。

直接肝毒性存在着量效关系，可临床上通过控制药剂量来预防DILI。

特异质性肝损伤难以建立有效的动物模型，虽然存在许多假说，但是它的机制还不明确。

近年来，对特异质性zx肝损伤的机制研究进展如下：1)遗传易感性：近年来，人们注意到同一药物在不同人群中引起药物ADR的发生率不同。

可见遗传背景是药物ADR易感的重要因素。

全基因组关联分析(GWAS)的实施能识别大量相关基因和多个低频突变，可对低风险疾病的遗传变异进行稳定有效的鉴别。

临床上对患者进行基因筛选可有效预防DILI的发生。

但GWAS也因大量的假阳性和不同种族遗传变异而受限。

因此，GWAS必须依赖于对DILI 机制的理解，才能将遗传多态性用于疾病评估。

2)代谢特异性肝损伤：大多数药物在肝内经过生物转化形成无活性的代谢产物而被清除。

但部分药物经过I相或Ⅱ相药物代谢酶作用可形成毒性产物导致肝损。

药物代谢酶因个体差异存在遗传多态性。

细胞色素P450是药物I相代谢中重要的酶类，某些药物经其作用可转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，最终导致肝细胞凋亡和坏死。

3)免疫特异性肝损伤：尽管大多数药物通过直接损伤肝细胞或干扰胆汁分泌引起DIII，但有些药物可引起迟发性反应，临床表现为发热、皮疹及瘙痒，肝穿病理可见嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成，这都提示存在过敏反应及免疫系统激活。

甚至在直接药物肝毒性的病例中也能发现肝脏有炎症细胞浸润，这说明DIII的发病机制中存在免疫激活。

1.1先天性免疫1.2适应性免疫1.2.1.1半抗体原假说1.2.1.2危险信号假说1.2.1.3P-i假说，参与细胞内4)线粒体损伤机制：线粒体在体内主要功能是产生能量三羧酸循环、脂肪酸代谢及氧化磷酸化。

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。

DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。

推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。

药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。

DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。

近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。

大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。

免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。

免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。

炎
药 物 性 肝 损 伤 病 理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的定义
ALT或CB≥2ULN
AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的 诊断和治疗
中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury) 简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物 引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有 肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病 人，在使用某种药物后发生程度不同的肝 脏损害，均称药肝。
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
药物性肝损伤的诊断
熟识常见的肝毒性药物 定期肝功能检查 注意肝损伤的早期临床表现 判断药物与肝损伤的因果关系 分析肝损伤的严重程度
可引起肝损害的各类药物
抗生素类：
青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引 起ALT、ALP升高。 头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引 起ALT升高。 其他β-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。 大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素 （淤胆型或混合型肝损害）。 喹诺酮类：诺氟沙星 其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林 可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄 疸。
抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉 素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素 钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性 霉素B和氟胞嘧啶。 抗病毒药：阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。 抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、 伯氨喹。

如为长时间及重度低血压或左心衰，可产生致死， 尤在老年人更易出现
其它原因（一）
肝细胞性损害时，应进行各种病毒性标记物检查， 包括抗HAVIgM、抗HBcIgM、抗CMVIgM。由 于标记物在急性期可能阴性，故应4个月后复检 过去5个月内有无输血献血史或应用过血制品 有无药物滥用史 近期旅游史 自身免疫性慢性活动性肝炎，应进行肝组织活检
急性损害：指肝功能异常期 <3个月 慢性损害：指肝功能异常期 >3个月 爆发性损害：几天或几周内发展至肝性脑 病和严重凝血机制障碍
药物性肝损害严重性分析
出现下列情况提示损害严重性
伴有黄疸的肝细胞性损害
伴有凝血功能改变
– 凝血酶原时间（PT）<50% – 凝血因子Ⅴ（前加速因子）<50%
出现肝性脑病早期症状时，例如扑翼样震颤症出现
其它原因（二）
胆汁性肝损害时由于结石等引起胆道阻塞 性疾病，故应进行肝胆超声检查
应进行病毒性标记物检查
应进行抗线粒体、抗核、抗DNA和抗平滑 肌抗体检查，高抗线粒体抗体滴度提示原 发性胆汁性肝硬化
药物性肝损害处理
停用非治疗必需的所用药物 至少每用一次复查异常指标 寻找与鉴别其它原因并按病因作相应处理 不得再使用引起损害疑似药物 告知患者
此时应伴有肝肿大，肝颈静脉返流存在
心衰改善时则肝功能同步改善
低血压或左心衰
由于低血压或左心衰时心输出量减少，使肝组织 处于低氧状态，可产生迅速恢复的转氨酶升高及 于48-72小时后出现高胆红素血症 鉴别
– 肝功异常前24-48小时，出现低血压 – 迅速变化转氨酶值 – 可伴有血尿素氮增高和/或血浆肌肝值升高 – CPK升高 – 无肝肿大或肝颈返流体症
黄仲义简历
1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学 院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中 心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医 院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教 授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研 讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物 治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编， 《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用 药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院 药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单 剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理 应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊 津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与 《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一 书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。 《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。

4
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
5
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
6
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、
斑蝥
17
P450酶
自由基、氧基
药物
膜脂质过氧化
膜破坏溶酶 体酶释放
释放酶类
亲电子基
共价结合
肝细胞受损或
膜泵受损等
细胞死亡
18
直接毒性作用特点
❖可预测性 ❖剂量依赖性 ❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
8
药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋病 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤
是固定和短暂的 ❖暴露人群中肝损伤发病率高 ❖在实验动物模型上可复制 ❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
19
“间接”毒性作用

药物性肝损伤的临床表现
全身表现 有关药物
过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞 抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 LE因子 抗微粒体抗体 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统 保泰松、苯妥英 骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血 肾损伤 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素
肝功衰竭治疗：去除毒性物质、支持疗法、人工肝支持、肝细胞移 植、肝移植和活体部分肝移植
易善复
脂溶性药物
第一相反应（氧化）
抑制P450 含量及活性
P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
药物性胆汁淤积的机制
胆盐形成不溶性复合外物， 细胞骨架、毛细胆管受损 肝细胞对胆盐的摄取和排泄障碍 钠离子依赖的胆流形成减少 膜流动性下降 微丝肌动蛋白聚合 滑面内质网肥大活性下降 单羟胆汁酸（石胆酸）和双羟胆汁酸形成增多,三 羟胆汁酸形成减少， 小胆管炎症水肿，羽毛样变性，胆汁浓缩，胆流 减少，胆栓形成
治疗
立即停药，解毒护肝，肝衰竭者可用激素
药物性肝损伤的诊断与治疗
立即停用有关药物和可疑药物，轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝
功衰竭处理
促进药物清除，血液透析，腹腔透析，血液灌流，血浆置换 解毒剂
非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾
体类激素、易善复（多烯磷脂酰胆碱） 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二 酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠
可以导致药物性肝病
草药同样可以导致严重
的药物性肝病
病因及发病机理
203例药物性肝损害的相关药物

药源性疾病名词解释药源性疾病是指由于服用药物引起的疾病或症状。

以下是常见的药源性疾病及其解释：1. 肝毒性：指某些药物对肝脏产生损害导致的疾病。

肝毒性药物包括一些非甾体抗炎药、乙醇、抗生素等。

肝毒性药物在体内代谢时会释放出有害的代谢产物，损害肝细胞功能，从而导致肝炎、肝坏死等疾病。

2. 肾毒性：指某些药物对肾脏产生损害导致的疾病。

肾毒性药物主要包括某些抗生素、抗癌药物、非甾体抗炎药等。

这些药物可以导致肾小管损伤，降低肾脏功能，引发肾炎、肾衰竭等疾病。

3. 心血管不良反应：指某些药物引起的对心血管系统的不良反应。

常见的心血管不良反应有心律失常、心绞痛、低血压等。

这些药物可能会影响心脏的收缩力或节律，导致心脏功能异常，引起不良反应。

4. 中毒性肺病：指某些药物引起的对肺部的中毒反应。

这些药物可能引起肺部炎症、纤维化等病变，导致呼吸困难、咳嗽、呼吸性疾病等。

常见的中毒性肺病药物包括抗生素、化疗药物等。

5. 过敏反应：指某些药物引起的过敏反应。

过敏反应可以表现为皮肤瘙痒、红疹、荨麻疹等皮肤症状，也可以引起呼吸系统过敏反应，如喉头水肿、呼吸困难等。

常见的引起过敏反应的药物有青霉素类药物、磺胺类药物等。

6. 血液系统不良反应：指某些药物对血液系统产生不良影响的反应。

这些药物可能导致骨髓功能异常，造血功能受损，引起贫血、白细胞减少等疾病。

常见的血液系统不良反应药物包括化疗药物、抗生素等。

7. 神经系统不良反应：指某些药物对神经系统产生不良影响的反应。

这些药物可能引起头晕、头痛、眩晕等症状，也可能导致神经系统功能异常，引起抽搐、意识障碍等。

常见的神经系统不良反应药物包括抗精神病药物、抗癫痫药物等。

总结起来，药源性疾病就是由于服用药物引起的疾病或症状。

药物可能对肝脏、肾脏、心血管系统、肺部、血液系统、神经系统等产生不良影响，导致肝毒性、肾毒性、心血管不良反应、中毒性肺病、过敏反应、血液系统不良反应、神经系统不良反应等疾病或症状的发生。

12
第二章 药源性肝脏疾病
【发病机制】
肝脏是药物最主要的代谢场所。
非极性、脂溶性物质
生物转化
极性、水溶性物质
P450酶系统：遗传多态性，造成药物代谢的个体 差异 基本原理：
药物本身具有肝毒性，或增毒作用的结果
药物造成其它因素间接损伤肝脏
13
P450酶系统
化学本质是蛋白质， 与CO的结合在450nm 处有特征吸收峰，故将 该酶系命名为细胞色素 P450酶系。 广谱生物催化剂 酶诱导和酶抑制 CYP1， CYP2， CYP3三大家族，最常见的是 1A2，3A4，2C9， 2C19 ，2D6，2E1的亚族
18
第二章 药源性肝脏疾病
五、疗程、剂量、给药方式及联合用药 对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。 剂量越大疗程越长，肝损害也越重。 六、饮食习惯、营养状况 饮酒：酒精性肝损害，使体内GSH的消耗过多或 合成不足 营养缺乏（蛋白质）：使肝内具有保护作用的分 子，如谷胱甘肽减少
肥胖者对氟烷、甲氨蝶呤等的易感性增加。
9
2、胆红素：黄疸的诊断及鉴别诊断。 总胆红素(STB)： 非结合胆红素(UCB,间接胆红素)：大部分 来源于衰老红细胞的血红蛋白 结合胆红素(CB,直接胆红素)： UCB被肝 细胞摄取并与葡萄糖醛酸结合后形成CB。 进入肠腔还原成尿胆原，大部分排出，部 分经门静脉回肝，重新转变为CB排入肠腔
16
第二章 药源性肝脏疾病
【相关因素】
一、药物因素 药物本身具有肝脏毒性 酶诱导和酶抑制 二、个体因素 遗传性特异质体质或遗传因子的变异，使敏感性 增加。 如环氧化水解酶活性缺陷增加对苯妥英、 氟烷的易感性。 药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合 成为抗原引起变态反应性炎症损伤。

-3
C.停药至检查正常的时间(<2倍正常值)
胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月
3
肝细胞损伤>2个月
0
Ⅱ除外其他原因
病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、
阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下)
完全除外
3
部分除外
1
可能有其他原因
-1
可疑其他原因
-3
Ⅲ肝外症状
出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%)
4项以上阴性
4
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2 ～ 3项阳性
3
1项阴性
2
无
1
Ⅳ有意或无意再用药
出现症状
3
无症状或未再给药
0
Ⅴ所用药物有肝损报告
有
2
无(上市5年内)
0
无(上市5年以上)
-3
最后判断:>17确定,14～17可能性大,10 ～ 13有可能,6 ～ 9可能性小,<6除外
临床分析线索：
1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变 的时序特征：首次用药出现在5～90天，停药 后迅速恢复，再次用药出现。
特殊解毒剂
1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量 的维生素B6静脉点滴。
2、Ｎ-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者 有特殊的疗效。
预防
1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有 肝毒性的药物。
2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应 避免再次给与同样或相似药物。
3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病 的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和 过敏体质。
1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性 肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热 息痛等。

良反 应 信 息 及 药源 性 肝 损 害 患 者 相 关 资料 共 １９份 ， 药物 因素 和 患 者 因素 等 方 面 进 行 总 结 分 析 。 果 涉及 药 源性 肝 损 害的 药物 有 抗 茵 ８ 从 结 药 物 、 结核 病 药 、 抗 中药 制 剂 、 疫 抑 制 剂 、 血 管 用 药 、 甾体 抗 炎药 、 精 神 病 药 、 癫 痫 药 等 １６种 ， 发 病 以皮肤 病 、 核 病 、 免 心 非 抗 抗 ２ 原 结 关节 炎 、 前 列腺 增 生 、 高血 压 、 高血 脂 等 需 长 期 用 药 的慢 性 病 为 主 ， 现 为 肝 细 胞 受 损 、 内胆 管瘀 积 等 病 理 变化 ， 表 肝 经停 药及 对症 处理 ， 愈 １ １ 。 痊 ８例
要临床表现 中， 乏力 １６例 （７ ２ ％）食欲不振 １３例（６ ２ ％） ４ ７ ．５ ， ６ ８ ．４ ，
出现 黄 疸 １ １ （４ ０ ％ ）肝 区 疼 痛 １９例 （７ ６ ％ ）肝 肿 大 ２ 例 ６ ．２ ， ０ ５ ．７ ， ４ ７例 （４ ８ ％ ） 实 验 室 检 查 示 Ａ Ｔ升 高 １３例 （ １５ ％ ）天 门 ２．７ 。 Ｌ ７ ９．３ ，
药 源 性 肝 损 害 （ｒｇｉ ｕｅ ｖｒ ｎｕｙ 是 指 在 治 疗 过 程 中 ， ｄｕ ｄ ｃｄｌ ｅ ｉ ｒ） ｎ ｉ ｊ 由 于 药 物 或 其 代 谢 产 物 引起 的 肝 细 胞 毒 性 损 害 ， 肝 脏 对 药 物 及 或 其代 谢 产物 的过 敏 反 应所 致 疾 病 。 着 药 物 种 类 的增 多 ， 源 性 肝 随 药
害 的 １９例 患 者 资 料 进 行 统 计 分 析 ， ８ 旨在 探 索 药 源 性 肝 损 害 的发
病 特点 及 规 律 性 ， 临 床 安 全 、 为 合理 用 药 提供 参 考 。

药源性肝损害(一)蔡晧东(北京地坛医院北京100011)近年来，药源性肝损害(drug-induced liver disease)的报道逐渐增多，已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。

本文就药源性肝损害近年来流行病学的变迁、发病机制的进展、临床表现、诊断、鉴别诊断及其防治分别论述，供临床参考。

1 药源性肝损害的流行病学1.1发生状况及变迁药源性肝损害占整个药物不良反应的10%～15%。

而且，在世界范围其发病率仍在不断上升。

药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。

在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%，25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。

由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此在肝病患者中，药源性肝损害构成比低于国外(约0.46%～1.08%)，但其发生率并不少见。

据我院统计，近10年来，药源性肝损害的发生率逐年上升(见图1)。

1993年1月～1997年10月我院共收治药源性肝损害116例，占同期住院肝病患者的0.92 %，其中重症患者占19%，死亡3例，病死率为2.59%。

1.2病因学的变迁60年代至70年代初，抗感染药物引起肝损害最为常见，约占所有药源性肝损害的1/4～1/3，见表1。

表1 . 各类药物引起肝损害的百分比药物分类发生率（%）抗生素34.5抗肿瘤药14.9抗结核药12.4心血管药9.85镇静及抗精神病药9.19激素类药7.83消化系统药 2.87影响代谢药 2.12其他 6.34近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变。

据我们统计近年来收集到的418例引起药源性肝损害的药物分布（表2），抗结核药引起的肝损害上升至所有药物之首，这可能由于近年来我国的结核病发病率上升的原因。

其次是中草药引起的肝损害。

表2 . 近年来各类药物引起肝损害的百分比药物分类例数%抗结核药141 33.7中草药99 23.7解热镇痛药45 10.8抗肿瘤药39 9.3抗霉菌药28 6.7抗生素23 5.5心血管药12 2.9消化系统药9 2.2激素类药7 1.7抗病毒药 5 1.2其他10 2.4总计418 100 过去认为，中草药安全性高，毒副作用少，很少引起肝损害。

减肥药
右芬氟拉明、氯卞雷司
其他药物：
因为个体差异的不同，很多药物会有肝损害的 个案报道，包括用来治疗和预防肝炎的药物， 如丹参注射液、减毒甲肝疫苗和乙肝疫苗等。 有些药物对肝脏有间接的损害，如垂体后叶素。
密切注意中药引起物性肝损伤
导致急性药物性肝损伤药物分析
（中山一院）
药物分类 化疗药
例数 百分比（%） 33 18.44
胆汁淤积型：ALP>2ULN 或ALT活动度/ALP活动度≤2
混合型：ALT或ALP均>2倍ULN 且ALT活动度/ALP活动度介于2~5之间
＊ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限； ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限
药物性肝损伤的分型（3）
慢性药物性肝损伤
慢性肝实质损害 慢性肝炎(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、脂肪变、磷脂 沉积症、肝纤维化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积、胆管硬化 血管病变
丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶。
维生素类：
维生素K1（新生儿）。
抗肿瘤药：
烷化剂：硝卡芒芥 抗代谢药：甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：放线菌素D 抗肿瘤植物成分：长春碱、紫杉醇 抗肿瘤激素类：甲羟孕酮。 其他抗肿瘤药：米托蒽醌、环孢素
免疫调节剂：
免疫抑制剂：环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松、苯 丁酸氮芥、青霉胺 免疫增强剂：干扰素
15% 药源性肝损
85%
中山一院急性药物性肝损伤发病趋势
发病率、年龄性别构成
欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模 研究，如多中心甚至全国性研究。 研究结果提示，药物性肝损伤正式报告的 发生率约1例/10000例患者～1例/100000例 患者，其以50岁以上女性为多见。
Hepatology,2019,36:451-5 Therapie 1984; 39: 493-500.