GLP_1的临床应用

GLP-1受体激动剂的临床应用进展摘要】胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)主要是由肠道L细胞产生和分泌的一种肠促胰素，其作用功能逐渐被揭晓。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1Receptor Agonist,GLP-1RA）不但具有促进胰岛素的合成与分泌，还具有抑制胰高血糖素的释放；延缓胃排空、增加饱腹感；保护心血管系统等多种作用。

本文就GLP-1RA对糖尿病、心血管系统、肥胖、骨骼系统及神经系统的影响做一综述。

【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂；临床应用进展【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0007-021.GLP-1的功能和作用机制天然的GLP-1具有促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素的释放，保护胰岛?细胞，改善胰岛素的敏感性，延缓胃排空，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肝糖原的释放等多种生理作用[1]。

GLP-1的功能是由 GLP-1受体（GLP-1R）介导的。

GLP-1R广泛分布于胰腺、肝脏、肾脏等全身多个组织和器官。

当机体受到食物、激素等信号刺激时，接收到信号的肠道L细胞会分泌GLP-1，游离的GLP-1与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶（AC），AC增加引起细胞内环腺苷酸（cAMP）浓度升高，进一步活化下游的蛋白激酶A（PKA）和鸟苷酸交换因子。

激活的PKA导致K+通道关闭，Ga2+通道开放，Ga2+内流，完成蛋白质的转录及表达。

但天然的GLP-1可被体内的二肽基肽酶（DPP-IV）迅速降解，发挥活性时间仅为1～2min。

因此，天然的 GLP-1很难用于临床。

大量的实验研究发现了GLP-1RA，其既保留了天然GLP-1的生物活性，又可以不易被DPP-IV降解。

2.GLP-1RA对糖尿病的影响2017版中国2型糖尿病防治指南的流行病学结果显示，2010年及2013年，在全国范围内调查18岁以上人群的糖尿病患病率分别为9.7% 和10.4%。

glp-1的原理-回复GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种重要的肠道激素，具有调节血糖、抑制食欲和促进胰岛素分泌的作用。

它对于糖尿病的治疗具有重要的意义。

本文将逐步回答GLP-1的原理，并探讨其在糖尿病治疗中的应用。

第一步：GLP-1的发现GLP-1最早由美国科学家盖·迈恩斯于1987年从猪小肠中分离出来。

随后，研究人员发现人类体内也存在类似的肽链，并命名为GLP-1。

这种肽链由两个氨基酸组成，是一种非常短暂的激素。

第二步：GLP-1的释放GLP-1主要由肠道内L细胞分泌，通过食物进入肠道后，胰岛细胞上的GLP-1受体与GLP-1结合，从而促进胰岛素的分泌。

GLP-1还能进一步抑制胃酸分泌和胃肠蠕动，延长胃排空时间。

第三步：GLP-1的作用机制GLP-1通过多种方式调控血糖水平。

首先，它可以刺激胰岛细胞分泌胰岛素，促进葡萄糖的摄取和利用。

此外，GLP-1还能抑制胰高血糖素的分泌，这是一种导致肝脏释放葡萄糖的激素。

同时，GLP-1还能抑制胰岛素的分解和肝酮的形成，从而进一步降低血糖水平。

第四步：GLP-1的降低食欲作用除了调控血糖水平外，GLP-1还能抑制食欲。

它通过中枢神经系统中的GLP-1受体，在大脑中发挥作用。

GLP-1通过影响饱腹中枢和食欲激素的分泌，使人体产生饱腹感，从而减少进食量和节制食欲。

第五步：GLP-1在糖尿病治疗中的应用由于GLP-1具有增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用，它已被广泛应用于2型糖尿病的治疗。

目前，市场上有两类GLP-1类似物的药物：一类是短效GLP-1类似物，需要多次注射；另一类是长效GLP-1类似物，可以每周注射一次。

长效GLP-1类似物通过模拟自然GLP-1的作用，稳定血糖水平、减少胰岛素阻抗、降低空腹血糖和餐后血糖水平。

这些药物还可延缓胃肠蠕动，推迟胃排空，从而降低饥饿感和进食量。

此外，GLP-1类似物还能促进体重和体脂的减少，有助于控制肥胖引起的胰岛素阻抗。

GLP—1类似物的临床应用进展胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1RA）通过激活GLP-1受体（GLP-1R），以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，同时可增加胰岛素敏感性、延缓胃排空、抑制食欲而降低血糖，从多方面针对2型糖尿病的发病机制进行治疗，临床上应用于治疗2型糖尿病及并发症。

该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。

标签：GLP-1类似物；2型糖尿病；并发症糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征。

T2DM的主要特征是从胰岛素抵抗到胰岛素分泌不足及胰岛激素分泌紊乱。

GLP-1RA可针对2型糖尿病及并发症的发病机制从多方面进行干预达到治疗的作用。

该文就GLP-1RA的临床应用进展进行综述。

1 GLP-1RA的认识1.1 GLP-1RA简介GLP-1是一种肠促胰素，通过结合并激活G蛋白偶联受体GLP-1R发挥作用。

然而天然GLP-1半衰期极短，很快通过DPP-4灭活，其产生截短形式GLP-1（9-36），不能结合经典GLP-1R，对葡萄糖代谢没有作用。

GLP-1RA克服了GLP-1半衰期过短的缺陷，经过酰胺化修饰，半衰期延长，抵抗DPP-4降解，可产生明显的降糖作用[1]。

1.2 GLP-1发展简史1906年，Moore等[2]开始使用猪小肠提取物治疗糖尿病患者。

1928年，Zunz 和LaBarre[3]发现注射小肠粘膜提取物可产生降糖作用，这种效应通过胰腺介导。

1932年，LaBarre[4]首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述可降糖但不刺激胰腺外分泌的肠上段黏膜提取物。

1964—1967年，Elriek等[5]发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖可引起比由静脉注射葡萄糖更强的胰岛素释放。

1975年，Brown 等人[6]发现第一种肠促胰素---抑胃肽（GIP）。

1985年，第二种肠促胰素---胰高血糖素样肽-1（GLP-1），也从肠黏膜中提取出来，开始用于治疗糖尿病。

《GLP・1受体激动剂临床应用专家指导意见》姜点胰升血糖素样肽1 （ GLP-1 ）受体激动剂属于肠促胰素类药物，近年来在T2DM治疗领域得到了越来越广泛的应用。

2005年,国际上第一个GLP-1 受体激动剂成功上市，其后10余年来，随着硏发的不断深入和循证医学证据的逐渐积累,该类药物在T2DM治疗中的地位不断得到提升。

《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》也^其列入二联降糖治疗选择之一。

目前，我国已上市的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂。

—、GLP-1受体激动剂发展史及分类肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称。

现已发现的人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP ）和GLP-1O GIP 在T2DM 患者中水平正常或升高，对胰岛p细胞的促胰岛素分泌作用弱，其临床应用价值有限。

目前，临床上肠促胰素类药物均基于GLP-1。

根据分子结构特点，GLP-1受体激动剂可分为两大类：第一类是基于exendin-4结构,由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低；第二类基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。

目前，国内上市的贝那鲁肽为重组人GLP-1分子，与人GLP-1氨基酸序列完全相同。

不同GLP-1受体激动剂的药代动力学和分子结构特点存在差异(附录1丄根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂分为短效和长效制剂两大类，短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽，长效制剂包括利拉鲁肽和艾塞那肽周制剂。

二、GLP-1受体激动剂的临床应用方法GLP-1受体激动剂临床应用主要推荐意见总结见表：L。

1. 适应证与使用时机：GLP-1受体激动剂适用于成人T2DM患者，该类药物在我国得到药监部门批准的适应证如下。

(1 )艾塞那肽：适用于服用二甲双肌、磺腺类、TZDs、二甲双弧和磺腺类联用、二甲双呱和TZDs联用不能有效控制血糖的T2DM患者的辅助治疗以改善血糖控制。

Glp-1减肥Glp-1是一种胰高血糖素样肽-1，是由肠道内分泌的一种激素，能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。

除此之外，Glp-1还具有抑制食欲、减少食物摄入的作用，因此被广泛应用于减肥治疗中。

Glp-1在减肥中的作用主要体现在以下几个方面：首先，Glp-1能够抑制食欲，减少食物摄入。

研究表明，Glp-1通过作用于大脑中的食欲调控中枢，能够减少食物的摄入量，从而达到减肥的效果。

这一点对于那些因为食欲旺盛而难以控制饮食的人来说，尤为重要。

其次，Glp-1能够延缓胃排空，增加饱腹感。

Glp-1能够延长食物在胃中停留的时间，使得胃饱胀感持续更长时间，从而减少进食次数和食物摄入量。

这对于那些容易因为饥饿感而频繁进食的人来说，有着明显的减肥效果。

此外，Glp-1还能够提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用。

Glp-1能够增加胰岛素的分泌，提高细胞对胰岛素的敏感性，从而促进葡萄糖的利用，减少脂肪的合成，达到减肥的效果。

总的来说，Glp-1在减肥中发挥着重要的作用。

它不仅能够抑制食欲，减少食物摄入，还能够增加饱腹感，延缓胃排空，提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用。

因此，Glp-1在减肥治疗中有着广阔的应用前景。

然而，需要注意的是，Glp-1并非适用于所有的减肥人群。

在使用Glp-1进行减肥治疗时，应该根据个体的情况来确定是否适合使用，并在医生的指导下进行使用，以避免出现不良反应。

综上所述，Glp-1在减肥中发挥着重要的作用，能够通过抑制食欲、增加饱腹感、提高胰岛素敏感性等途径，达到减肥的效果。

然而，在使用Glp-1进行减肥治疗时，需要谨慎选择，并在医生的指导下进行使用，以确保安全有效地达到减肥的效果。

glp 1 原理GLP-1是一种胰高血糖素样多肽-1（glucagon-like peptide-1）的缩写，是一种由体内分泌细胞产生的多肽激素。

它在血糖调节、胃肠道运动和食欲控制等方面起着重要的作用。

GLP-1的原理和机制被广泛研究和应用于治疗2型糖尿病及肥胖症。

GLP-1的产生主要是在肠道的内分泌细胞中，当食物通过消化道时，GLP-1会被释放出来。

它可以刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低血糖水平，并且抑制胰高血糖素的分泌，减少肝脏对葡萄糖的产生。

此外，GLP-1还可以延缓胃的排空速度，减少进食量，增加饱腹感，从而控制食欲，促进体重减轻。

GLP-1的作用主要通过与GLP-1受体结合来实现。

GLP-1受体广泛分布在胰岛细胞、中枢神经系统、心血管系统和肠道等组织中。

当GLP-1分泌后，它会与GLP-1受体结合，激活细胞内的信号传导通路，从而产生生理效应。

这些效应包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减少胃肠蠕动和胃排空速度，抑制食欲中枢等。

GLP-1的原理和机制为治疗2型糖尿病和肥胖症提供了新的思路和途径。

目前，已经开发出多种GLP-1受体激动剂和GLP-1受体拮抗剂作为药物治疗的选择。

GLP-1受体激动剂可以模拟GLP-1的作用，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖水平。

同时，它们还可以减少食欲，促进体重减轻。

GLP-1受体拮抗剂则可以阻断GLP-1的作用，以达到相反的效应。

GLP-1受体激动剂和GLP-1受体拮抗剂在临床上被广泛应用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。

它们不仅可以有效控制血糖和体重，而且对心血管系统也有一定的保护作用。

研究还表明，GLP-1可能对神经系统和消化系统的功能具有调节作用，对一些神经退行性疾病和胃肠疾病的治疗也具有潜在的价值。

虽然GLP-1的原理和机制已经得到了深入研究，但仍然存在一些问题和挑战。

例如，GLP-1的半衰期较短，需要多次注射或持续输注才能维持其治疗效果。

三肽-1作用三肽-1，即胰高血糖素样肽-1（GLP-1），是一种由胰腺细胞产生的肽类激素，对调节血糖和食欲有重要作用。

它在胰岛素分泌、胰岛素抵抗、胃肠运动和胃酸分泌等方面发挥着重要的调节作用。

本文将围绕三肽-1的作用展开讨论。

一、调节胰岛素分泌三肽-1通过与胰岛细胞表面的GLP-1受体结合，能够促进胰岛素的分泌。

当血糖升高时，GLP-1的浓度也会升高，它能够刺激胰岛细胞分泌更多的胰岛素，以降低血糖浓度。

这一调节机制在糖尿病患者中尤为重要，因为他们往往存在胰岛素分泌不足的情况。

二、减少胰岛素抵抗三肽-1还可以减少胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低，胰岛素无法有效地发挥作用。

研究表明，三肽-1能够通过减少胰高血糖素的分泌，抑制脂肪细胞对胰岛素的抵抗，从而增加胰岛素的效应。

这一作用对于2型糖尿病患者来说尤为重要，因为他们往往存在胰岛素抵抗的情况。

三、调节胃肠运动三肽-1对胃肠运动也有调节作用。

研究表明，三肽-1能够延缓胃的排空速度，减慢食物通过胃肠道的速度。

这样一来，食物在胃中停留的时间更长，能够使饱腹感更持久，从而减少食欲，控制体重。

这一作用对于肥胖症患者来说尤为重要，因为他们往往存在食欲过旺的情况。

四、抑制胃酸分泌三肽-1还能够抑制胃酸的分泌。

研究表明，三肽-1能够减少胃酸的分泌量，降低胃酸的浓度。

这对于胃酸过多引起的胃溃疡等胃肠道疾病的患者来说尤为重要，因为胃酸过多会刺激胃黏膜，导致溃疡的形成。

三肽-1在调节血糖和食欲方面发挥着重要的作用。

它能够促进胰岛素的分泌，减少胰岛素抵抗，调节胃肠运动并抑制胃酸分泌。

这一激素的研究和应用为糖尿病、肥胖症及胃肠道疾病的治疗提供了新的思路和方法。

未来，希望通过进一步的研究，能够更好地利用三肽-1的作用，改善人们的健康状况。

GLP-I受体激动剂临床应用要点胰高血糖素样肽I(GLP-1)受体激动剂(GLP-IRA)不仅可以降低血糖，同时兼具减轻体质量、降低血压、改善血脂谱等作用。

我国已批准9种GLPTRA 类药物用于临床治疗2型糖尿病(T2DM),均基于激活体内GLP-I受体而发挥降糖作用。

由于药物自身结构和天然GLPT氨基酸同源性的差异,导致不同药物间药动学参数和临床疗效等差异较大Q1、GLPTRA分类(1)根据分子结构特点：①基于人GLPT结构的GLPTRA有利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLPT的同源性290%；②基于激动肽4结构的GLP-IRA有艾塞那肽、艾塞那肽微球(周制剂)、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-I的同源性约为50%o(2)根据药代动力学特点：GLP-IRA可分为短效、长效及超长效制剂。

①短效制剂有贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽，一般需要每天皮下注射1〜3次；②长效制剂包括利拉鲁肽、德谷胰岛素利拉鲁肽，需要每天皮下注射1次；③超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球(周制剂)、聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周皮下注射1次。

2、GLP-IRA作用机制GLP-IRA与GLP-I受体结合可产生多种效果：①刺激胰岛素分泌——当血糖升高时，GLPTRA可以增加胰岛B细胞内环磷酸腺甘(cAMP)的数量，进而促进胰岛素的释放。

②抑制胰高血糖素的分泌——可能与胰岛A细胞有关。

③减缓肠道的蠕动一一GLPTRA可抑制胃排空，延长排空速度和减缓肠道的蠕动，进而影响血糖水平，且在影响食欲的同时，有减轻体质量的作用。

3、GLPTRA用法用量贝那鲁肽注射液：起始O.Img,2周后增至0.2mg;每日3次，餐前5min皮下注射艾塞那肽注射液：起始5ug,1个月后可增至IOUg；每日2次，早餐和晚餐前60min皮下注射；2次间隔6h利司那肽注射液：起始IOUg,第15天开始20μg;每日1次，任意一餐前Ih内皮下注射利拉鲁肽注射液：起始0.6mg,至少1周后增加至1.2mg或L8mg(建议单日不超过1.8mg);每日1次，任意时间皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液：剂量应按患者个体需求制定；若按剂量单位进行给药，一次1〜50剂量单位；每日1次，任意时间皮下注射注射用艾塞那肽微球：常规2mg,每周1次，任意时间皮下注射度拉糖肽注射液：起始0.75mg,最大推荐剂量为L5mg；每周1次，任意时间皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射：起始Slmg,控制不佳增至0.2πιg;每周1次，任意时间腹部皮下注射司美格鲁肽注射液：起始0.25mg,4周后增至0.5mg,至少4周后可增至Img(建议单周不超过InIg)；每周1次，任意时间皮下注射4、GLPTRA不良反应(1)胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不反应，但可随时间逐渐缓解,用药初期胃肠道不良反应症状明显,建议初始小剂量,根据耐受情况逐渐加至正常剂量。

胰高血糖素样肽-1胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽〃目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。

由于GLP-1可抑制胃排空〃减少肠蠕动〃故有助于控制摄食〃减轻体重。

在19例肥胖患者中进行的前瞻性安慰剂对照、随机、双盲、交叉试验中〃GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感〃并使每餐的饮食量平均减少15%。

但由于GLP-1是多肽〃不能口服给药是其一大缺憾。

胰高血糖素样肽-1历史早在上世纪60年代〃麦金太尔（（McIntyre）和埃尔里克（Elrick）等人就发现〃口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射〃这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”（见上图）〃而珀利（Perley）等人进一步研究证实〃这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。

1986年〃瑙克（Nauck）等人发现〃2型糖尿病患者肠促胰素作用减退〃这提示〃肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。

随着细胞和分子生物学的发展〃肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开〃研究证实〃肠促胰素是人体内一种肠源性激素〃在进食后〃该类激素可促进胰岛素分泌〃发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。

肠促胰素主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成〃其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。

GLP-1由胰高血糖素原基因表达〃在胰岛α细胞中〃胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素〃而在肠黏膜的L细胞中〃前激素转换酶（PC1）将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列〃即GLP-1。

GLP-1有2种生物活性形式〃分别为GLP-1（7-37）和GLP-1 （7-36）酰胺〃这两者仅有一个氨基酸序列不同〃GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1（7-36）酰胺[1,2]。

胰高血糖素样肽-1作用编辑GLP-1生物学特性如何?怎样发挥降糖效应?研究已证实〃肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素〃并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素（glucagon）〃从而降低血糖。