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附录4:血液制品第一章范围第一条本附录中得血液制品特指人血浆蛋白类制品。
本附录得规定适用于人血液制品得生产、质量控制、贮存、发放与运输。
第二条本附录中得血液制品生产包括从原料血浆接收、入库贮存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库得全过程。
第三条生产血液制品用原料血浆得采集、检验、贮存与运输应当符合《中华人民共与国药典》中“血液制品生产用人血浆”得规定与卫生部《单采血浆站质量管理规范》。
第四条血液制品得管理还应当符合国家相关规定。
第二章原则第五条原料血浆可能含有经血液传播疾病得病原体(如HIV、HBV、HCV),为确保产品得安全性,必须确保原料血浆得质量与来源得合法性,必须对生产过程进行严格控制,特别就是病毒得去除与/或灭活工序,必须对原辅料及产品进行严格得质量控制。
第三章人员第六条企业负责人应当具有血液制品专业知识,并经过相关法律知识得培训。
第七条生产管理负责人应当具有相应得专业知识(如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等),至少具有三年从事血液制品生产或质量管理得实践经验。
第八条质量管理负责人与质量受权人应当具有相应得专业知识(如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等),至少具有五年血液制品生产、质量管理得实践经验,从事过血液制品质量保证、质量控制等相关工作。
第九条从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其她相关人员(包括清洁、维修人员)应当经过生物安全防护得培训,尤其就是经过预防经血液传播疾病方面得知识培训。
第十条从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其她相关人员应当接种预防经血液传播疾病得疫苗。
第四章厂房与设备第十一条血液制品得生产厂房应当为独立建筑物,不得与其它药品共用,并使用专用得生产设施与设备。
第十二条原料血浆、血液制品检验实验室应当符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》得有关规定。
第十三条原料血浆检验实验室应当独立设置,使用专用检验设备,并应当有原位灭活或消毒得设备。
血液制品生产现场检查指南（征求意见稿）目录一、目的 (4)二、适用范围 (4)三、检查依据......................................................................................................... 错误!未定义书签。
四、血液制品生产工艺概述 (4)(一)人血白蛋白生产工艺简介 (6)(二)人免疫球蛋白生产工艺简介 (7)(三)人凝血因子类产品生产工艺简介 (8)五、原料血浆管理检查要点 (12)(一)单采血浆站 (12)(二)原料血浆运输 (12)(三)原料血浆管理 (12)六、生产现场检查要点 (15)(一)生产用原辅料 (16)(二)原料血浆融化合并 (17)(三)血浆蛋白制作（调制） (18)(四)离心分离 (18)(五)压滤分离 (19)(六)层析纯化分离 (19)(七)超滤 (20)(八)原液及半成品配制 (20)(九)病毒去除/灭活 (22)(十)分装，冻干，轧盖，物检，包装 (25)(十一)产品贮存和运输 (25)(十二)产品持续稳定性考察 (25)(十三)冷沉淀调拨 (25)(十四)乙醇回收 (27)(十五)供应商审计 (27)七、实验室检查要点 (29)(一)原料血浆检测实验室 (29)(二)质量检定实验室(除原料血浆检测外) (31)八、废弃物管理 (32)(一)不合格血浆处理 (32)(二)不合格品处理 (32)(三)生产废弃物处理 (33)(四)检定废弃物处理 (34)九、投诉和召回 (34)十、参考技术资料 (35)一、目的本指南的主要目的是为检查员在实施血液制品生产企业检查时提供指导。
检查员应参照本指南的要求检查血液制品生产质量管理情况，评价企业对血液制品生产质量控制情况，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范》（以下称药品GMP）的要求。
二、适用范围及检查依据本指南适用于血液制品的GMP检查，包括原料血浆接收、入库储存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。
药品生产质量管理规范附录一、总则1. 本附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。
2. 药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：洁净室（区）空气洁净度级别表___________________________________________________________ _____尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数---------------------------------------------------------------洁净度级别≥0.5um≥5um 浮游菌/立方米沉降菌/皿----------------------------------------------------------------100级3,500 0 5 1----------------------------------------------------------------10,000级350,000 2,000 100 3----------------------------------------------------------------100,000级3,500,000 20,000 500 10----------------------------------------------------------------300,000级10,500,000 60,000 1,000 15________________________________________________________________3. 洁净室(区)的管理需符合下列要求:（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。
其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。
附录4：血液制品第一章范围第一条本附录的规定适用于人血液制品的生产、质量控制、贮存、发放和运输。
第二条血液制品的管理还应符合国务院《血液制品管理条例》的规定。
第三条原料血浆的采集、检验、贮存和运输应符合卫生部《单采血浆站质量管理规范》和《中华人民共和国药典》中“血液制品生产用人血浆”的规定。
第四条本附录中的血液制品特指各种人血浆蛋白制品。
第五条本附录中的血液制品生产包括从原料血浆接收、入库贮存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。
第二章原则第六条由于生产血液制品用的原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体（如HIV、HBV、HCV），为确保产品的安全性必须对原料血浆及其来源进行严格控制，必须对生产工序进行严格控制，特别是病毒的去除和灭活工序。
第三章人员第七条企业负责人应具有血液制品相关法规和一定专业知识。
第八条生产管理负责人应具有相应的专业知识（如细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、免疫学、生物化学、化学、医学、药剂学、药理学等），至少具有五年从事血液制品生产或质量管理的实践经验。
第九条质量管理负责人应具有相应的专业知识（如细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、免疫学、医学、药学、化学等），至少具有五年血液制品质量管理的实践经验，从事过血液制品定性、定量分析以及与血液制品质量保证相关的检验和检查工作。
第十条从事血液制品生产、质量检验及所有相关人员（包括清洁、维修人员）应接受生物安全防护的培训，特别是预防经血液传播疾病的知识培训。
第十一条从事血液制品生产、检验和其他相关人员应接种预防经血液传播疾病的疫苗。
第四章厂房与设备第十二条血液制品的生产厂房应为独立建筑物，不得与其它药品共用，并使用专用的生产设施和设备。
第十三条为防止经血液传播疾病病原体的污染，原料血浆、血液制品检验用实验室应符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定。
第十四条原料血浆检验实验室应独立设置，使用专用检验设备，并应有原位灭活或消毒的设备。
血液制品处方点评指南一、概述血液制品是指从人类血液提取的任何治疗物质，包括全血、血液成分和血浆源医药产品.2010年版《中华人民共和国药典》对血液制品的定义为：由健康人血浆或经特异免疫的人血浆，经分离、提纯或由重组DNA技术制备的血浆蛋白组分,以及血液细胞有形成分的统称为血液制品。
本指南所涉及的血液制品主要是指血浆衍生物(从血浆衍生的，不含血细胞成分），如：白蛋白类制剂；免疫球蛋白制剂，包括肌注、静注免疫球蛋白和特异性免疫球蛋白等；人凝血因子制剂,包括凝血因子Ⅷ、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等。
由于生产的严格管理、血浆来源的短缺、临床用量的增加，血液制品已出现了供不应求的状况.2012年6月，世界卫生组织（WHO）报道指出：世界各地对血液和血液制品的需求不断上升.阎赢等调查发现，目前临床血浆及其血液制品供应不足的状况普遍存在,与诸多因素有关，而医疗特色技术的应用、血液制品供应不足导致临床血浆替代治疗、血液制品流通领域不规范、医疗机构临床输血管理机制不完善等是影响临床用血浆量激增的原因。
为规范血液制品的临床使用,改善血液制品短缺现状，促进血液制品的合理使用，开展血液制品相关处方点评工作具有重要意义.因此，北京市处方点评工作组制定了本指南，为规范、统一血液制品处方点评工作的开展，本指南根据2010年版《中华人民共和国药典临床用药须知—化学药和生物制品卷》收录的血液制品品种,结合临床实际常用的品种,确定点评范围为：人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血酶原复合物、静注人免疫球蛋白、抗人T—细胞免疫球蛋白、人纤维蛋白原、人凝血因子Ⅷ等血液制品（各种药物的药理作用见表1）。
表1 常见血液制品的主要药理作用药物主要药理作用静注人免疫球蛋白本品具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。
经静脉输注后，能迅速提高受者血液中的IgG水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能人纤维蛋白原在凝血过程中,纤维蛋白原经凝血酶酶解成纤维蛋白,在凝血因子Ⅷ作用下形成坚实纤维蛋白，发挥有效的止血作用人凝血因子Ⅷ在内源性血凝过程中，凝血因子Ⅷ作为一辅因子,参与凝血因子Ⅹ的激活,从而使凝血过程正常进行.输用每公斤体重1个单位的人凝血因子Ⅷ，可使循环血液中的因子Ⅷ水平增加2%~2。
附件3生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南一、治疗和预防用生物制品制造及检定规程通用格式二、按生物制品管理的体外诊断试剂制造及检定规程通用格式三、生物制品药品注册标准通用格式四、文本格式要求五、撰写说明和注意事项一、治疗和预防用生物制品制造及检定规程通用格式核准日期：XXXX年XX月XX日修订日期：XXXX年XX月XX日药品通用名称+制造及检定规程通用名汉语拼音通用名英文名称品种基本信息简介，包括：专有名称、起始材料（适用时，如血浆、生物组织、变应原等，修饰物如PEG、化学或生物毒性成分（偶联）、放射性核素）、表达体系（菌/毒种、细胞基质）、主要工艺步骤、佐剂名称（若有）。
预防用生物制品格式举例：本品为×××，系用×××病毒/细菌接种××× 细胞/培养基，经培养、收获、浓缩、纯化、灭活后，加入×××佐剂制成。
含×××等辅料。
如果含防腐剂和抗生素，需注明。
治疗用生物制品格式举例：本品为×××，系用×××种子（如重组工程菌、病毒、工程细胞）/原材料（如血浆、修饰物、合成物）接种××× 培养基/投料×××混均，经培养/提取/偶联/合成、收获、浓缩、纯化、灭活/处理后，加入×××制成。
含×××等辅料。
如果含防腐剂和抗生素，需注明。
1 基本要求明确生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等所遵循的规范，如国内外GMP、药典等。
格式举例：生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等应符合×××要求。
2 制造2.1 生产用（工程）细胞（如适用）2.1.1 名称及来源格式举例：生产用（工程）细胞为×××细胞，购自×××/由×××建立。
附录3：生物制品第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。
采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。
第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。
第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。
第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。
这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。
（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。
（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。
第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。
第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。
第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。
未经批准的人员不得进入生产操作区。
一、血液制品是指从人类血液提取的任何治疗物质，包括全血、血液成分和血浆源医药产品，本办法仅指血浆源医药产品，即血液制剂。
二、为保证我院使用的血液制剂的质量，凡在我院使用的血液制剂，其生产企业必须通过GMP认证，经营企业必须通过GSP认证。
行登记、核对，并对药品的外观质量进行检查，符合规定后方可入库。
四、入库血液制剂按照说明书要求贮存。
对热不稳定的血液制剂，运输和贮存都应有专门的设施，贮存温度为2-8℃，严防冻结。
应严格遵循先进先出，近效期先出的原则，防止过期失效。
五、临床使用血液制剂应严格掌握适应症和禁忌症，特别是人血白蛋白等使用的适应症。
六、加强血液制剂的不良反应监测，对使用血液制剂进行有效地的药物警戒。
遵循不良反应“可疑即报”的原则。
并注意血液制剂中的防腐剂、稳定剂等辅料的不良反应或潜在风险，如血浆蛋白制品中含
职责，开展合理应用血液制剂的培训与教育，定期进行监督检查，对不合理使用血液制剂的情况提出纠正与改进意见。
第十四章附则第三百一十条本规范为药品生产质量管理的基本要求。
对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求，由国家食品药品监督管理局一附录方式另行规定。
第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。
第三百一十二条本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：(一)包装待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。
但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。
(二)包装材料药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运的外包装材料。
(三)操作规程经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境监测、取样和检验等药品生产管理活动的通用性文件，也称标准操作规程。
(四)产品包括药品的中间产品、待包装产品和成品。
(五)产品生命周期产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。
(六)成品已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。
(七)重新加工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
(八)待包装产品尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。
(九)待验指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或分区，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。
(十)发放指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。
(十一)复验期原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍使用与预定的用途，由企业确定的需重新检验的日期。
(十二)发运将企业产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。
(十三)返工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
(十四)放行对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。
血液制品
第一章围
第一条本附录中的血液制品特指人血浆蛋白类制品。
本附录的规定适用于人血液制品的生产、质量控制、贮存、发放和运输。
第二条本附录中的血液制品生产包括从原料血浆接收、入库贮存、复检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。
第三条生产血液制品用原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合《中华人民国药典》中“血液制品生产用人血浆”的规定和卫生部《单采血浆站质量管理规》。
第四条血液制品的管理还应当符合国家相关规定。
第二章原则
第五条原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体（如HIV、HBV、HCV），为确保产品的安全性，必须确保原料血浆的质量和来源的合法性，必须对生产过程进行严格控制，特别是病毒的去除和/或灭活工序，必须对原辅料及产品进行严格的质量控制。
第三章人员
第六条企业负责人应当具有血液制品专业知识，并经过相关法律知识的培训。
第七条生产管理负责人应当具有相应的专业知识（如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等），至少具有三年从事血液制品生产或质
量管理的实践经验。
第八条质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等），至少具有五年血液制品生产、质量管理的实践经验，从事过血液制品质量保证、质量控制等相关工作。
第九条从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）应当经过生物安全防护的培训，尤其是经过预防经血液传播疾病方面的知识培训。
第十条从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员应当接种预防经血液传播疾病的疫苗。
第四章厂房与设备
第十一条血液制品的生产厂房应当为独立建筑物，不得与其它药品共用，并使用专用的生产设施和设备。
第十二条原料血浆、血液制品检验实验室应当符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定。
第十三条原料血浆检验实验室应当独立设置，使用专用检验设备，并应当有原位灭活或消毒的设备。
如有空调系统，应当独立设置。
第十四条原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区进行。
第十五条血浆融浆区域、组分分离区域以及病毒灭活后生产区域应当彼此分开，生产设备应当专用，各区域应当有独立的空气净化系统。
第十六条血液制品生产中，应当采取措施防止病毒去除和/或灭活前、后制品的交叉污染，病毒去除和/或灭活后的制品应当使用隔离的专用生产区域与设备，并使用独立的空气净化系统。
第五章原料血浆
第十七条企业对每批接收的原料血浆，应当检查以下各项容：（一）原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆站一致；
（二）运输过程中的温度监控记录完整，温度符合要求；
（三）血浆袋的包装完整无破损；
（四）血浆袋上的标签容完整，至少含有供血浆者、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、血浆重量及单采血浆站名称等信息；
（五）血浆的检测符合要求，并附检测报告。
第十八条原料血浆接收后，企业应当对每一人份血浆进行全面复检，并有复检记录。
原料血浆的质量应当符合《中华人民国药典》相关要求。
复检不合格的原料血浆应当按照规定销毁，不得用于投料生产。
第十九条原料血浆检疫期应当符合相关规定。
第二十条投产使用前，应当对每批放行的原料血浆进行质量评价，容应当包括：
（一）原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆站一致。
（二）运输、贮存过程中的温度监控记录完整，温度符合要求。
运输、贮存过程中出现的温度偏差，按照偏差处理规程进行处理，并有相关记录。
（三）采用经批准的体外诊断试剂对每袋血浆进行复检并符合要
求。
（四）已达到检疫期所要求的贮存时限。
（五）血浆袋破损或复检不合格的血浆已剔除并按规定处理。
第二十一条企业应当建立原料血浆的追溯系统，确保每份血浆可追溯至供血浆者，并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少3个月所采集的血浆。
第二十二条企业应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现下列情况应当及时交换信息：
（一）发现供血浆者不符合相关的健康标准；
（二）以前病原体标记为阴性的供血浆者，在随后采集到的原料血浆中发现任何一种病原体标记为阳性；
（三）原料血浆复验结果不符合要求；
（四）发现未按规程要求对原料血浆进行病原体检测；
（五）供血浆者患有可经由血浆传播病原体（如HAV、HBV、HCV 和其他血源性传播肝炎病毒、HIV及目前所知的其它病原体）的疾病以及克-雅病或变异型新克-雅病（CJD或vCJD）。
第二十三条企业应当制定规程，明确规定出现第二十二条中的任何一种情况的应对措施。
应当根据涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺，对使用相关原料血浆生产的血液制品的质量风险进行再评估，并重新审核批记录。
必要时应当召回已发放的成品。
第二十四条发现已投料血浆中混有感染HIV、HBV、HCV血浆的，应当停止生产，用相应投料血浆所生产的组分、中间产品、待包装产品及成品均予销毁。
如成品已上市，应当立即召回，并向当地药品监督管理部门报告。
第二十五条质量管理部门应当定期对单采血浆站进行现场质量审计，至少每半年一次，并有质量审计报告。
第六章生产和质量控制
第二十六条企业应当对原料血浆、血浆蛋白组分、中间产品、成品的贮存、运输温度及条件进行验证。
应当对贮存、运输温度及条件进行监控，并有记录。
第二十七条用于特定病原体（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋体）标记检查的体外诊断试剂，应当获得药品监督管理部门批准并经生物制品批签发检定合格。
体外诊断试剂验收入库、贮存、发放和使用等应当与原辅料管理相同。
第二十八条混合后血浆应当按《中国药典》规定进行取样、检验，并符合要求。
如检验结果不符合要求，则混合血浆不得继续用于生产，应当予以销毁。
第二十九条原料血浆解冻、破袋、化浆的操作人员应当穿戴适当的防护服、面罩和手套。
第三十条应当定期对破袋、融浆的生产过程进行环境监测，并对混合血浆进行微生物限度检查，以尽可能降低操作过程中的微生物污染。
第三十一条已经过病毒去除和/或灭活处理的产品与尚未处理的产品应当有明显区分和标识，并应当采用适当的方法防止混淆。
第三十二条不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证。
第三十三条血液制品的放行应当符合《生物制品批签发管理办
法》的要求。
第七章不合格原料血浆、中间产品、成品的处理
第三十四条应当建立安全和有效地处理不合格原料血浆、中间产品、成品的操作规程，处理应当有记录。
