雌激素合成及代谢酶与乳腺癌易感性的研究

１３２8中国临床药理学杂志第３１卷 第１３期 ２０１5年７月（总第１９5期）甾体激素类药物与细胞色素P450代谢酶系相互作用的研究进展Progress in research of the interaction between the steroid hormone drugs andcytochrome P450metabolic enzymes收稿日期：２０１5-０３-２６修回日期：２０１5-０4-１０基金项目：国家自然科学基金资助项目（8１4７３２７６）作者简介：程海旭（１９88-），硕士研究生，主要从事药代动力学研究通信作者：章国良，教授，博士生导师Ｔｅｌ：（０１０）8２8０２７２5Ｅ-ｍａｉｌ：ＺｈａｎｇＧＬ１６8＠ｂｊｍｕ.ｅｄｕ.ｃｎ程海旭，章国良（北京大学医学部基础医学院药理学系，北京 １００１９１）ＣＨＥＮＧＨａｉ-Ｘｕ，ＺＨＡＮＧＧｕｏ-Ｌｉａｎｇ（Department of pharmacology ，School of Basic Medical Science ，Peking University Health Science Center ，Beijing 100191，China ）摘要：甾体激素主要包括肾上腺糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和维生素Ｄ，临床常用的甾体激素类药物多为其衍生物或人工合成品。

细胞色素Ｐ45０（ＣＹＰ45０）代谢酶系在甾体激素的生物合成及代谢清除过程中起着关键的作用，而甾体激素也可通过对ＣＹＰ45０的诱导或抑制而影响其酶蛋白表达及代谢活性，二者之间的相互作用决定了临床多种疾病（如肿瘤、炎症或自身免疫性疾病）发生的易感性及药物疗效。

本文对甾体激素类药物与细胞色素Ｐ45０代谢酶系相互作用的研究进展进行阐述。

关键词：甾体激素；细胞色素Ｐ45０；代谢；诱导DOI ：１０.１３６９９／ｊ.ｃｎｋｉ.１００１-６8２１.２０１5.１３.０３4中图分类号：Ｒ９７７.１；Ｒ３２９.２３ 文献标志码：Ｂ文章编号：１００１-６8２１（２０１5）１３-１３２8-０３Abstract ：Ｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓａｒｅｍａｉｎｌｙｃｏｎｓｉｓｔｅｄｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ｅｓｔｒｏ-ｇｅｎ，ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，ａｎｄｒｏｇｅｎａｎｄｖｉｔａｍｉｎＤ.Ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｄｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｄｒｕｇｓａｒｅｍａｉｎｌｙｔｈｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｆｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ45０（ＣＹＰ45０），ａｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙｏｆｔｈｅｈｅｍｅ-ｔｈｉｏｌａｔｅｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｐｌａｙｓａｖｉｔａｌｒｏｌｅｉｎｂｏｔｈｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ.Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｓｃｏｕｌｄａｌｓｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅＣＹＰ45０.Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄＣＹＰ45０ｍａｙｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｈｕｍａｎ’ｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｔｕｍｏｕｒ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｏｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｃａｎａｌｓｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｄｒｕｇ’ｓｔｈｅｒａｐｉｃｅｆｆｅｃｔ.Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓａｎｄＣＹＰ45０.Key words ：ｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ；ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ45０；ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ甾体激素是指分子结构中均含有环戊烷多氢菲母核的一类脂溶性小分子化合物，包括肾上腺皮质激素、性激素和维生素Ｄ。

硫酸基转移酶家族与妇科肿瘤管睿【摘要】Sulfonation is an important reaction in the metabolism of numerous exogenous and endogenous compounds. A supergene family of enzymes called suffotransferases (SULTs)catalyze this reaction. In humans four SULT families, SULT1, SULT2, SULT4 and SULT6, have been identified that containning at least thirteen distinct members.Part of the SULT family members involved in metabolism of sex hormones sulfation. Research indicated abnormal SULT1A1 and SULT1E1 gene expression in uterine fibroids,endometrial cancer and other gynecological tumors and recent studies have begun to suggest roles of SULT1A1 and SULT1E1 polymorphism acting in gynecological tumors susceptibility.%硫酸基转移酶(sulfotransferase,SULT)是机体催化多种内源性和外源性复合物硫酸化代谢的关键酶.人类SULT基因家族主要有:SULTI,SULT2,SULT4和SUL76,已确定的家族成员至少有13个.人体内能催化雌激素硫酸化的SULT主要包括SULTIEI,SULTIAI,SULTIA3和SULT2A1,其中SULTIEI对雌激素的亲和力最强,与雌激素的代谢密切相关.近年研究发现,子宫肌瘤、子宫内膜癌等妇科肿瘤中SULTIE1和SULTIA1表达异常,并发现SULTl El和SULT1 A1基因多态性与妇科肿瘤易感性相关.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2011(038)004【总页数】4页(P324-327)【关键词】催化作用;基因;生殖器肿瘤,女(雌)性;多态性;单核苷酸;硫酸基转移酶【作者】管睿【作者单位】200433上海,第二军医大学第一附属医院妇产科【正文语种】中文硫酸化反应在各种外源物和内源物，如药物、食品添加剂、致癌物、甾体激素、神经递质的生物转化过程中是一种重要的结合反应。

单核苷酸多态性与疾病易感性研究单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）是指基因组中单个核苷酸上的单个替换，如A→T、C→G等。

SNP广泛存在于人类基因组中，是基因形态的重要来源之一，也是遗传学和分子生物学研究的热点之一。

近年来，随着技术手段和研究方法的不断更新，SNP已被广泛应用于疾病遗传学的研究。

本文将介绍SNP在疾病易感性研究中的应用。

SNP作为单基因遗传变异的一种形式，具有基因多态性、遗传性和高频性等特点。

SNP不仅可以用于个体遗传特征的研究，也可以用于疾病倾向性的分析。

SNP的研究可以揭示SNP与疾病之间的关系，进而为疾病的预防、诊断和治疗提供新思路。

SNP与疾病倾向性的研究需要大量的病例对照研究。

病例对照研究是通过单独或组合特定的SNP，检测照射个体的基因组序列，然后通过与对照组的比较，发现在疾病发生和发展过程中可能起作用的SNP。

这些特定的SNP，被称为易感基因位点。

目前，SNP与疾病易感性的研究已经涵盖了许多疾病，如乳腺癌、心血管疾病、肿瘤等。

其中，多个SNP在乳腺癌的易感性研究中发挥了重要作用。

例如，乳腺癌发生的风险可能与雌激素代谢有关，与rs2046210以及rs10830963等SNP存在相关性。

研究表明，这些SNP会对雌激素代谢途径中的一些基因产生影响，导致雌激素的水平升高，从而导致乳腺癌的发生风险增加。

此外，SNP在心血管疾病的易感性研究中也发挥了重要作用。

例如，在研究冠心病易感性时，SNP rs11206510已被证明是与冠状动脉疾病发生风险有关的SNP。

rs11206510位于冠状动脉疾病相关基因FOXO3A的区域中，可能会影响其功能，从而导致心血管疾病的发病风险增加。

此外，随着技术手段的不断提高，SNP的研究还涉及到人类基因组学、系统生物学、药理学等领域。

例如，SNP与药物代谢率、毒性反应等方面也有密切关系。

研究发现，个体SNP的变异会直接影响药物利用和代谢，从而导致药物反应和毒性的变化。

雌激素调节脂类代谢的分子机制研究近年来，随着研究人员对于荷尔蒙对于人体内分泌系统的影响越来越深入的了解，人们对于雌激素在调节脂类代谢方面的具体分子机制的研究也愈发深入。

本文将就此主题进行更深入的探讨。

首先，我们需要了解一下雌激素在脂类代谢中的作用。

雌激素可以影响人体内脂类物质的合成和代谢，从而影响人体的代谢水平和脂肪存储情况。

通过激活肝内的酯酶和脂肪酸合酶等酶类，雌激素能够协同促进脂质代谢的发生。

同时，雌激素还可以影响人体内的卵巢、垂体、肾上腺和肝脏等内分泌腺器官的活动，从而调节人体的内分泌系统功能和激素分泌水平。

在这个过程中，是否存在一定的分子机制和信号通路的调节呢？我们可以看到，雌激素在调节脂类代谢的分子机制中，主要与核受体信号通路相关。

雌激素与其受体相结合后，将能够协同激活人体内的一系列脂质合成相关的酶类，如脂肪酸合酶和酯酶，从而促进人体内脂类物质的代谢。

这进一步表明，雌激素能够通过某种机制影响人体内脂质合成和代谢，并在此过程中充当调节信号通路的关键分子。

此外，人们发现雌激素对于脂质合成和代谢的调节还可以与脂联素信号通路相互作用。

脂联素是一种来源于脂肪细胞的激素，其在人体内具有极为重要的代谢调节作用。

通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，脂联素能够促进胰岛素的分泌和脂肪酸酸化作用，同时也能够对于雌激素受体信号通路的调节发挥关键作用。

这些调控作用共同作用，使得雌激素能够在人体内发挥重要的脂类代谢调节作用。

这对于了解人体的代谢调节机制，有效控制肥胖和相关疾病的发生是非常重要的。

但同时，相关研究还需要进一步深入，准确判断雌激素调节脂类代谢的分子机制和信号通路的作用效应。

总而言之，从雌激素调节脂类代谢的分子机制研究中可以看出，对于人体代谢调节的研究非常重要。

相关研究的进一步深入和完善也将为肥胖疾病等相关代谢性疾病的预防和治疗提供更有效的手段。

乳腺癌的遗传易感性与环境因素研究乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈上升趋势。

了解乳腺癌的发病机制对于预防、诊断和治疗具有重要意义。

乳腺癌的发生是一个复杂的过程，涉及遗传易感性和环境因素的相互作用。

遗传易感性在乳腺癌的发生中起着重要作用。

某些基因突变会增加个体患乳腺癌的风险。

其中，最著名的是 BRCA1 和 BRCA2 基因突变。

携带这些基因突变的女性，一生中患乳腺癌的风险显著增加。

BRCA1 和 BRCA2 基因属于肿瘤抑制基因，它们参与 DNA 损伤修复等重要细胞过程。

当这些基因发生突变时，细胞的 DNA 损伤修复能力下降，导致基因突变积累，增加了癌变的可能性。

除了 BRCA1 和BRCA2 基因，其他一些基因的变异也与乳腺癌的遗传易感性有关，例如 PALB2、ATM 等基因。

然而，遗传易感性并不是决定是否患乳腺癌的唯一因素。

环境因素在乳腺癌的发生中也扮演着关键角色。

首先，激素水平的变化是一个重要的环境因素。

女性体内的雌激素和孕激素在乳腺细胞的生长和分化中起着调节作用。

长期高水平的雌激素暴露，例如过早月经初潮、较晚绝经、未生育或生育年龄较晚等，会增加乳腺癌的发病风险。

其次，生活方式因素也对乳腺癌的发生产生影响。

饮食不均衡，摄入过多的高脂肪、高热量食物，缺乏膳食纤维和维生素，可能会导致体内激素失衡和代谢紊乱，从而增加患乳腺癌的风险。

缺乏运动也是一个不容忽视的因素。

适量的运动有助于维持健康的体重，增强身体免疫力，降低乳腺癌的发生风险。

相反，长期久坐、缺乏锻炼的生活方式会使身体代谢减缓，激素调节失衡。

另外，吸烟和饮酒也与乳腺癌的发病有关。

烟草中的有害物质和酒精的代谢产物都可能对乳腺细胞造成损伤，增加癌变的可能性。

环境污染物也是潜在的危险因素。

一些工业化学物质、农药残留、塑料制品中的双酚 A 等，可能具有雌激素样作用，干扰内分泌系统的正常功能，进而影响乳腺细胞的生长和分化。

心理压力也是乳腺癌的一个潜在环境诱因。

邵志敏作者单位：200032上海，复旦大学肿瘤医院乳腺外科·专家论坛·乳腺癌低外显率易感基因的研究进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害广大妇女的健康。

在欧美国家，女性终身患乳腺癌的概率约14%[1]；在中国，乳腺癌发病率也在逐年递增[2]。

乳腺癌的病因至今未被完全揭示。

遗传性乳腺癌中约20%~40%具有明确的基因胚系突变[3]；而在散发性乳腺癌中，乳腺癌往往是遗传的易感背景和环境因素相互作用的结果。

如果说基因突变仅仅解释了极少部分乳腺癌的发病原因，那么在人群中广泛存在的基因多态性，则赋予了不同个体不同的乳腺癌易感性。

基因多态性可以通过影响转录、翻译、酶活性等多个层次，使个体对癌变发生、致癌毒物等表现为不同的反应性，最终抑制或加速乳腺癌的发生。

虽然单个多态性位点、易感基因的作用是微弱的，但是多个位点联合产生级联效应，并通过环境暴露变量的加合作用，则可左右个体乳腺癌的发生。

基因多态性有很多表现方式，最常见的是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），还有短片断重复序列、插入或缺失多态性等。

与稀有和高外显率的致病性突变不同，SNP广泛存在于人群中，是广义上的基因点突变，其发生频率在1%以上。

基因的多态性奠定了个体间差异的基础，也成为不同个体乳腺癌易感性不同的物质基础。

随着人类基因组单体型图（haplotype map,HapMap）计划完成，人群中近600万个SNP完成了分型，我们已经掌握了人类基因组中大多数SNP的分布、频率、单倍域结构以及tag SNP和重组热点等信息，为开展全基因组基因分型关联研究奠定了基础。

近年来，SNP分型实验技术的突飞猛进，为我们在大规模人群中应用关联分析找寻多基因疾病易感基因提供了高效经济的途径。

利用基因多态性策略寻找乳腺癌的遗传易感基因，有两种主要的研究设计：①候选基因策略。

上述的几个致癌相关通路中的基因均可成为候选基因，如雌激素合成及代谢相关基因CYP17/COMT[5]、凋亡通路CASP8基因[6]、受体酪氨酸家族、受体ERBB家族基因等，都与乳腺癌发生存在一定的关联性。

乳腺癌病因的高危因素分析青海大学附属医院肿瘤内科(810001)　祁玉娟 摘要　乳腺癌是女性最常见肿瘤之一,综述乳腺癌发病的相关因素如年龄、月经、生育、哺乳、身高、家族史、饮食结构及环境、心理因素等,从而降低发病率是本文的研究内容。

关键字　乳腺癌　病因　高危因素 中图分类号　R737.9 乳腺癌是当今世界女性最多发的恶性肿瘤。

近20年尤为显著,每年全世界约有100万妇女患乳腺癌,50万妇女死于乳腺癌[1]。

据报道,美国20世纪80年代以来,乳腺癌发病率约以年均3%的速度上升,在加拿大、美国、新西兰等西欧和北美地区,乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中始终居首位。

我国乳腺癌发病率在世界上虽属低发国家,但近年出现明显上升趋势。

我们旨在通过乳腺癌高危因素的分析,做到早诊断、早治疗,提高生存率及生存时间。

目前国内外研究乳腺癌的高危因素有。

1　年龄　在月经初潮前及20岁前,发病罕见,约0.2%[2],20岁以后迅速上升,(45～50)岁较高。

2　种族　美国白人女性乳腺癌的终生危险较黑人女性高,在美国的亚裔、西班牙裔及美籍印第安人妇女的乳腺癌发病率大大低于那些(非西班牙裔)白人妇女[3]。

与中国大陆、新加坡和香港妇女相比,居住美国的亚洲出生的华人女性乳腺癌的年发病率几乎是她们的两倍,美国出生的华人妇女乳腺癌发病率仍然较高。

3　月经初潮年龄和绝经年龄与乳腺癌的发病有关　早龄初潮(11岁或更早),较晚的绝经末期年龄(55岁以后)为已确定的可重复危险因素。

较短的月经周期与较高的乳腺癌发病危险性一致[4]。

绝经年龄每延迟一年,乳腺癌的发病危险约增高3%。

4　生育因素　较晚的初次全程妊娠年龄,未育者,经产妇较低的产次亦为已确定的可重复危险因素。

第一胎足产超过35岁,每超过1年发病危险性大约增加5%,而后每增加1次生产,降低7%。

目前多项研究显示:较短的分娩间隔与终生低乳腺癌的发病危险相关。

5　哺乳　哺乳总时间与乳腺癌的危险性呈负相关。