PBCAIH重叠综合征诊断和治疗

2023自身免疫肝病重叠综合征的诊治自身免疫性肝病是一类由肝脏免疫反应介导的非传染性慢性进行性肝脏炎性疾病，以肝脏病理损害和肝功能异常为主要表现，其发病机制尚未阐明。

在疾病的同时或不同阶段相继出现两种单独类型的自身免疫性肝病者称为重叠综合征，其诊断与治疗是目前研究的热点与难点。

自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AUtoimmUnehepatitis,AIH).原发性胆汁性胆管炎(Primarybi1iarycho1angitis,PBC)x原发性硬化性胆管炎(Primarysc1erosingcho1angitis,PSC)x IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-re1atedsc1erosingcho1angitis)z其发病机制与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱相关。

部分患者同时出现两种疾病的临床表现，称为重叠综合征，与单一自身免疫性肝病相比，其诊断相对困难［1］。

PBC-AIH占10%~20%,PSC-AIH占7%~14%,PBC-PSC少见，仅个案报道［2-7］。

PBC-AIH重叠综合征早在1976年已报道PBC患者肝脏病理中界面性肝炎的表现，且ANA 或SMA阳性［8,9］。

其生化、免疫等指标介入PBC和AIH之间。

有学者认为f PBC-AIH重叠综合征可能使PBC患者具有AIH 的遗传易感性［5］。

PBC-AIH重叠综合征在组织学上的免疫表型与PBC相似提示其可能是PBC的变异形式［6］。

PBC-AIH重叠综合征目前被称为具有AIH样的PBC;其具体发生机制、是否是一个独立的疾病，尚不清楚。

PBC-AIH重叠综合征的诊断标准为国际最常用的〃巴黎标准〃，需同时满足两种疾病诊断标准3条中的2条［10］。

A1ι∙Mt3OMtOtScrt∣∙mIorWCft，・•・・R⅛M∣yM1aryJotnfMh AtftoM1WVMh∙ρβNU∙A1>>2t U1NorOT>IsU1H [ MT>9∙U1NAMA»1⅜∙IgQβ∙n<n I M⅜>2t U1M oβASMApo∙∙v∙yn»W∙wctMemonMMo*βfy MDdOfWWWIMon∙*t∙KM>^我国患者采用〃巴黎标准〃诊断率低。

2021《APASL临床实践指南：自身免疫性肝炎患者的诊断和治疗》主要内容2021年5月4日，亚太肝病硏究学金APASL ）官方杂志Hepatology International在线发布《APASL临床实践指南：自身免疫性肝炎患者的诊断和治疗》（简称《指南》），内容涵盖亚太地区自身免疫性肝炎（AIH ）患者的流行病学、发病机制、病理学、诊断、治疗，以及自然史、预后和生存。

《国际肝病》特此整理《指南》要点，供读者学习参考。

该《指南》由亚太地区权威临床医生联合撰写，对不同于西方患者的特征作出了清晰阐述，在最终发布前进行了内部讨论和外部审查。

我国北京大学第一医院王贵强教授为《指南》通讯作者之一,首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授、解放军总医院第五医学中心王福生院士、北京清华长庚医院魏来教授等多位中国专家参与编写。

AIH是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白血症和肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭。

虽不是常见疾病，但亚太地区的发病率却呈上升趋势。

尽管AIH病因和发病机制尚不完全清楚，但已知的是该病是遗传易感人群中自身免疫耐受能力下降的结果。

糖皮质激素和硫哩瞟吟是AIH 的标准治疗方案，应在确诊后启动治疗。

对于标准治疗无应答的患者, 应考虑采用替代疗法。

此外，肝移植可作为终末期AIH患者的挽救治疗。

《指南》分别从发病机制、病理学.诊断、治疗，以及自然史、预后和生存这五个方面给岀如下推荐或指导：01发病机制推荐：AIH的主要表现是慢性肝炎，也可以表现为急性发作，甚至急性肝衰竭。

因此，对于原因不明的肝功能异常的患者，应考虑为AIH。

02病理学推荐：肝活检对于AIH的诊断非常重要，但是由于没有特定的组织学标志，因此需要经验丰富的病理学家进行诊断。

建议通过HAI评分评估炎症活动的程度。

对于疑难病例，有必要与临床医生进行沟通。

重叠综合征病情说明指导书一、重叠综合征概述重叠综合征（overlap syndrome，OS）又称为重叠结缔组织病，指的是两种或两种以上结缔组织病同时或先后出现的疾病状态。

其发病原因暂时不明，可能与免疫功能异常、环境、遗传等因素有关。

本综合总有两种情况，一种是患者在同一时间内患有两种或两种以上结缔组织病；另一种是患者先后出现两种或两种以上结缔组织病。

随着对此病深入地认识，此病范畴已由6种传统结缔组织病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、进行性系统性硬化症（PSS）结节性多动脉炎（PN）和风湿热（RF）、扩展至结缔组织病及其近缘病，如贝赫切特综合征、干燥综合征、脂膜炎、韦氏肉芽肿与其他自身免疫性疾病的重叠。

其临床上主要表现为泛发性皮肤硬化、张口和吞咽困难、肺纤维化、四肢近端肌无力与肌痛、关节疼痛、肿胀甚至畸形等。

临床上常通过药物治疗缓解临床症状，防止病情进展。

英文名称：overlap syndrome，OS。

其它名称：重叠结缔组织病。

相关中医疾病：重叠痹病。

ICD疾病编码：暂无编码。

疾病分类：风湿免疫疾病。

是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。

遗传性：可能与遗传有关。

发病部位：全身。

常见症状：泛发性皮肤硬化、张口和吞咽困难、肺纤维化、四肢近端肌无力与肌痛、关节疼痛、肿胀甚至畸形。

主要病因：病因未明。

检查项目：血液检查、尿常规检查、自身抗体检测、CT检查、X线检查、MRI 检查、肌骨超声、心脏彩超。

重要提醒：一旦确诊，应积极进行治疗，以免疾病进展，危及患者生命。

临床分类：暂无资料。

二、重叠综合征的发病特点三、重叠综合征的病因病因总述：重叠综合征的发病原因和发病机制尚未明确，但目前认为重叠综合征的发生与免疫功能异常、环境因素和遗传背景相关。

基本病因：暂无资料。

危险因素：暂无资料。

诱发因素：暂无资料。

自身免疫性肝病重叠综合征的诊断和治疗效果体会自身免疫性肝病与遗传、自身因素有关，重叠综合征是指AIH、PBC、PSC（原发性硬化性胆管炎）之间超过两种疾病特征的表现，受诊疗规范与诊断技术不足等因素的影响，疾病控制效果并不理想。

为提高诊疗成效，本文对我院收治46例AIH-PBC 患者的诊疗资料展开回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料将我院收治46例AIH-PBC患者，当作实验对象，患者及家属均知情同意;排除其他系统性疾病、PSC、病毒性肝病等疾病患者。

其中男性22例，女性24例;平均年龄36.5±4.6岁。

其中AMA 阳性者14例，SMA阳性者16例，AMA与SMA均阳性者16例。

按照肝炎纤维化（S）与炎症化（G）分级，其中G3S4程度2例，G3S3程度4例，G2S2程度5例。

该研究经过伦理委员会批准。

1.2 方法1.2.1 诊断方法患者均经过CT、B超、生化检测与病理检查，PBC诊断标准1/ 5如下：①GGT≥5倍或ALP≥2倍常规值上限;②血清AMA检测阳性;③通过肝脏学可见胆管损害。

AIH诊断标准如下：①GGT≥5倍或ALT≥5倍常规值上限;②AMA阳性或血清IgG≥2倍常规值上限;③通过肝脏学可见碎屑样坏死、重度界面肝炎。

AIH-PBC诊断标准：AIH与PBC诊断出现超过两项。

1.2.2 治疗方法临床治疗以缓解症状、改善组织学炎症、生化学指标为主。

利用生化分析仪，常规检测GGT、ALP、AST与TBil等肝功指标。

通过ELISA法完成肝炎标志检测。

AMA与SMA指标用间接免疫萤光法检测，常规检测IgM等指标。

11例患者在B超引导下穿刺取长度为11.5mm的肝组织标本，镜下行常规石蜡包埋与HE 染色操作。

治疗前签订知情同意书，告知注意事项与长短期副反应，强调依从性的重要性。

强的松初始剂量40mg/d，症状改善后，每周减少10mg剂量，4周内减至出初始剂量一半。

随后每周减少3mg左右，维持剂量5-10mg/d，或是隔日顿服10mg。

原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（２０２１）1概述原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC,旧称原发性胆汁性肝硬化)是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病。

其病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。

PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒。

其血生物化学指标特点是血清碱性磷酸酶(alkalinephos phatase，ALP)、Y-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)升高，免疫学特点是抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies,AMA)阳性、血清免疫球蛋白M(im-munoglobulinM,IgM)升高，病理学特点是非化脓性破坏性小胆管炎。

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acids,UDCA)是治疗本病的首选药物。

为进一步规范PBC的诊断和治疗冲华医学会肝病学分会组织有关专家，在2015年版《原发性胆汁性肝硬化诊断治治疗共识》的基础上,制订了《原发性胆性性胆炎(的断断治疗疗指南》,旨在帮助学师认识本病的临床特是,从而早期断断治范范治疗。

本指南的推荐意见按照GRADE系统对证据质量和推荐强度一行会级(表1)。

2流行病学PBC呈全球性会布,可发物于所关种族民族。

最近的荟萃分析⑴显示PBC发病率和患病率在全球均呈上升趋势，年发病率为0.23/10万~5.31/10万，患病率为1.91/10万~40,2/10万,以北美和北欧国最高，我国尚缺乏基于人群的PBC流行表1推荐意见的证据质量和推荐强度分级级相详细说明证据质量高(A) 进项步研究不长能改变对该疗效评估结果的长信度中国) 进项步研究有长能影响该疗效评估结果的长信度，且长能改变该评估结果低或非常进项步研究很有长能影响该疗效评估结果的低C) 长信度，且很长能改变该评估结果推荐强度强1级) 明确显示干预措施利大健弊或可弊大健利弱2级) 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊似当病学数据。

∗基金项目:国家 十三五 传染病防治科技重大专项(编号: 2018ZX10715-005);北京市医院管理中心 培育 计划项目(编号: PZ2020030)作者单位:100015北京市首都医科大学附属北京地坛医院综合科第一作者:马莉,女,26岁,硕士研究生㊂E-mail:mamocha64@ 通讯作者:段雪飞,E-mail:duanxuefei@ ㊃综述㊃原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征诊治进展∗马莉,高丽丽综述,段雪飞审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病,自身免疫性肝炎(AIH)是一种自身免疫反应介导的肝脏实质性炎症㊂该两种疾病共存于同一患者,称之为 原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征(PBC-AIH OS) ㊂PBC-AIH OS患病率低,较单纯PBC进展快㊁预后差㊂目前,其诊断标准的临床应用及治疗方案的选择仍有挑战性㊂本文对PBC-AIH OS的定义㊁流行病学㊁临床特征㊁诊断㊁治疗和预后的最新研究进展进行了综述,以期获得更深入的认识,为疾病的精准诊疗提供依据㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀原发性胆汁性胆管炎;自身免疫性肝炎;重叠综合征;诊治㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.02.038㊀㊀Diagnosis and treatment of patients with primary biliary cholangitis-autoimmune hepatitis overlap syndrome㊀Ma Li, Gao Lili,Duan Xuefei.Department of General Medicine,Ditan Hospital,Capital Medical University,Beijing100015,China ㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀Primary biliary cholangitis(PBC)is characterized by a chronic autoimmune intrahepatic cholestasis,and autoimmune hepatitis(AIH)is a liver parenchymal inflammation mediated by autoimmune reaction.When the two entities coexist in a given patient,we call it"PBC-AIH overlap syndrome(PBC-AIH OS)".The prevalence of PBC-AIH OS is low,but it progresses faster and has a poorer prognosis.The clinical diagnosis and the choice of treatment are still challenging. Therefore,in this article,we reviewed the latest progress in the definition,epidemiology,clinical features,diagnosis,treatment and prognosis of patients with PBC-AIH OS,in order to help the appropriate diagnosis and treatment of the disease.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Primary biliary cholangitis;Autoimmune hepatitis;Overlap syndrome;Diagnosis;Treatment㊀㊀自身免疫性肝病(autoimmune liver disease,AILD)是一组由自身免疫反应介导的肝脏疾病,主要包括原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)㊁自身免疫性肝炎(auto-immune hepatitis,AIH)㊁原发性硬化性胆管炎(primary scle-rosing cholangitis,PSC)和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎(immunoglobulin G4associated sclerosing cholangitis,IgG4-SC)等㊂同时具备两种或以上临床和病理学特征的疾病被称为 重叠综合征(overlap syndrome,OS) ,包含PBC-AIH㊁AIH-PSC和PBC-PSC等,其中PBC-AIH OS最常见㊂与单纯PBC 相比,PBC-AIH OS患者病情进展快㊁预后差㊂若不及时治疗,发生肝硬化不良事件㊁肝移植和死亡的风险都显著升高㊂治疗上,除了熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)外,通常还需应用免疫抑制剂㊂由于其诊断标准的不确定性及临床医生对其认识不足,该病易漏诊㊁误诊㊂因此,本文对PBC-AIH OS 的诊治研究进展进行了综述,以便早期精准识别和治疗㊂1㊀定义及命名PBC-AIH OS指一个患者同时具有PBC和AIH两种疾病的主要特征,既存在PBC的胆管酶升高㊁血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)阳性㊁进行性非化脓性肝内小胆管炎的特征,同时又有AIH的转氨酶升高㊁血清抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,ASMA)和/或抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)阳性㊁高免疫球蛋白G(immu-noglobulin G,IgG)㊁界面性肝炎的特点㊂临床上将有这两种疾病特征的个体赋予了多种命名,包含 PBC-AIH OS ㊁ 伴AIH特征的PBC ㊁ 具有肝炎特征的PBC ㊁ 具有胆汁淤积特征的AIH 等[1-3],其中应用最多的是 PBC-AIH OS ,这一命名在1970年首次提出,后续也被美国肝病研究学会(A-merican Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)和欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)认可和应用并延续至今㊂然而有较多患者虽有两种疾病共存的特征,但达不到指南中严格的OS诊断标准,因此2017年EASL在PBC指南[4]中提到的 伴AIH特征的PBC 或许更加符合临床实践㊂2㊀流行病学目前,尚缺乏大样本流行病学调查,其在普通人群中的流行病学数据相对较少,临床中多在PBC人群中报道PBC-AIH OS的患病率㊂PBC呈全球性分布,其流行病学在世界范围内差异较大,TingtingLv et al[5]最近的一篇荟萃分析中发现,PBC全球综合发病率和患病率分别为1.76/10万和14.60/10万,欧洲㊁北美地区较高,亚太地区相对较低㊂多个文献[6,7]统计了亚太地区PBC的流行率,其患病率在4.75/10万到33.8/10万不等,并不低于国外文献报道㊂有文献[8]总结了1998年至2013年期间按不同诊断标准回顾不同年限的多项研究,发现在PBC患者中PBC-AIH OS的患病率在1.2%~25%不等㊂文献报道的患病率的广泛差异可能与种族差别㊁研究年代不同㊁流行病学调查设计㊁医疗水平差异㊁应用不同诊断标准等多种因素有关,最新的流行病学数据仍需要大样本的收集与统计㊂3　临床特征至今为止,PBC-AIH OS的发病机制尚不清楚,可能与遗传㊁环境等多种因素相关㊂PBC-AIH OS有其独特的临床表现㊁实验室指标㊁影像学及组织学特点,因此了解该疾病的临床特征,对其诊治有重要提示作用㊂3.1临床表现㊀PBC及AIH的临床表现多样,大部分患者起病隐匿,早期常无临床症状,因体检发现自身抗体或生化异常而确诊;部分患者起病急,因急性重症肝炎或肝衰竭而就诊㊂PBC-AIH OS患者可有PBC胆汁淤积及AIH肝细胞受损的共同表现,可出现乏力㊁皮肤瘙痒㊁嗜睡等不适,随着疾病的进展,骨代谢异常㊁脂溶性维生素缺乏和脂肪泻㊁高脂血症和皮肤黄色瘤等也有发生[9]㊂与单纯PBC或AIH相比,其进展更快且易合并其他自身免疫性疾病的特征㊂杨宁等人[10]发现PBC-AIH OS组黄疸㊁纳差发生率明显高于单纯PBC组(P< 0.05)㊂Yi Jiang et al[11]发现干燥综合征是PBC-AIH OS最常见的肝外自身免疫性疾病,并且PBC-AIH OS组相比于单纯PBC组㊁AIH组干燥综合征的发生率㊁肝硬化相关并发症(尤其腹水)的发生率㊁发生感染性休克的风险更高㊂因此,早期㊁全面的关注患者症状体征,并以此为提示完善后续检查,对早期诊治有重要意义㊂3.2实验室检查㊀单纯PBC生化指标改变以碱性磷酸酶(al-kaline phosphatase,ALP)㊁谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)㊁IgM水平升高为主,AIH患者以丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)㊁谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)㊁IgG升高为主㊂因此当胆汁淤积和肝细胞损伤的特征共存于同一患者,应考虑PBC-AIH OS的可能㊂作为一种自身免疫性疾病,大量研究证明PBC-AIH OS 与多种自身抗体相关,尽管部分自身抗体不具有特异性,但抗体阳性成为诊断疾病的重要条件[12]㊂PBC-AIH OS患者可兼有PBC和AIH的特异性自身抗体㊂血清AMA特别是AMA-M2亚型阳性对PBC诊断有较高的敏感性和特异性㊂另外,部分ANA(例如sp100㊁gp210㊁抗P62㊁抗板层素B受体抗体等[13,14])阳性在AMA阴性时可作为诊断PBC另一重要标志㊂AIH患者中,可见ANA㊁ASMA阳性,另外该疾病中还可见抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体㊁抗肝肾微粒体抗体-1型和(或)抗肝细胞溶质抗原-1型等[15]㊂若一位患者血清中同时检测出上述两种疾病的相关抗体,应考虑OS的存在㊂然而,仅凭自身抗体阳性并不能直接诊断该疾病,如在部分健康人或其他肝病患者中也可见AMA阳性,多种结缔组织病中也有ANA的检出,因此,诊断过程中要结合患者血清学㊁免疫学及组织学多方位的指标㊂相反,部分患者可在病程全程中标志性抗体阴性,因此,密切随访㊁发现更多特异性抗体对诊断疾病有重要意义㊂目前随着检验技术的提高,临床中发现多种新型抗体㊂Himoto et al[16]研究中50%PBC-AIH OS 患者及15%AIH患者p53抗体阳性,PBC患者阳性率仅为2. 4%,这种阳性率的差异有助于PBC-AIH OS的鉴别㊂抗dsD-NA抗体与PBC-AIH OS相关(PBC-AIH OS为37.5%,PBC 为9.9%,P<0.01)[17]㊂因此,临床中发现P53抗体㊁抗ds-DNA抗体等阳性PBC患者,应进一步完善肝组织病理相关检查,以便更好的识别PBC-AIH OS㊂3.3影像学表现㊀影像学可为肝病患者提供客观的无创诊断依据,如可行腹部超声㊁计算机断层扫描(computed tomography,CT)㊁磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)㊁磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancre-atography,MRCP)等㊂此外,腹部核磁对发现肝硬化及其并发症㊁肝癌等也有指导意义㊂通过影像学检查不仅可以提示疾病,并可除外肝外胆道梗阻㊁PSC或其他大胆管病变㊂PBC-AIH OS患者可能表现为孤立的AIH或PBC的影像学特征[18],因此,影像学表现对诊断无特异性意义㊂除上述检查,目前瞬时弹性成像(transient elastography,TE)可作为一种评估肝纤维化程度的无创性检查手段,尤其对于疾病晚期难以行有创检查的患者具有指导意义㊂有文献[19]通过对70例PBC-AIH OS患者行TE检查,发现肝脏硬度值(liver stiffness measure,LSM)高于健康对照组,且随着纤维化程度的增加, LSM值逐渐增加㊂LSM虽然受肝脏炎症程度等因素影响,但其在检测严重纤维化方面明显优于基于4因子的肝纤维化指数(fibrosis-4,FIB-4)㊁AST/PLT比率指数(aspartate amin-otransferase-to-platelet ratio index,APRI),该项检查有助于评估患者病情及指导诊治,可广泛的应用于临床中㊂3.4肝组织病理学表现㊀肝组织学检查对PBC-AIH OS的诊断至关重要,在欧肝指南巴黎标准中肝组织病理是不可或缺的诊断依据㊂PBC的病理特征是非化脓性破坏性胆管炎; AIH的病理表现主要是界面性肝炎㊁淋巴细胞-浆细胞浸润㊁玫瑰花环和穿入现象,PBC-AIH OS兼具PBC和AIH的组织病理学特征㊂另外,可以通过免疫染色探究肝组织中浆细胞IgG与IgM比值来确定组织学上的主要免疫表型[20]㊂研究发现IgG/IgM在PBC组和PBC-AIH OS组明显低于AIH组(中位数分别为1.2㊁1.1㊁5.2,P<0.01),从而可得出PBC-AIH OS患者的免疫表型与PBC相似㊂肝组织学检查是诊断PBC -AIH OS重要而可靠的依据,一方面可明确诊断㊁精确评价肝病分级和分期,并对抗体阴性或指标达不到诊断标准的不典型患者的确诊有指导作用;另一方面,通过肝组织病理学可排除少部分血清病毒标志物阴性的隐匿性病毒性肝炎㊁脂肪性肝病及遗传代谢性肝病等,对临床诊治有重要意义㊂4㊀诊断标准PBC-AIH OS顾名思义兼有PBC㊁AIH两种自身免疫性肝病的特征,故其诊断标准也涉及两种疾病㊂目前使用的诊断标准主要为巴黎标准和国际自身免疫性肝炎小组(Interna-tional Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)的评分系统㊂临床上应用较广泛的是巴黎标准㊂该标准需同时满足两种疾病诊断标准3条中的2条,即,PBC诊断标准:①ALPȡ2ˑULN或GGTȡ5ˑULN;②AMA/AMA-M2阳性,或gp210㊁sp100阳性;③肝组织学表现为特征性胆管损伤㊂AIH诊断标准:①ALTȡ5ˑULN;②IgGȡ2ˑULN或ASMA阳性;③肝组织学提示中至重度界面性肝炎㊂一项基于荷兰人群的研究中,证实了巴黎标准诊断PBC-AIH OS有较高的敏感性和特异性,分别达到92%和97%[21]㊂然而在一项国内研究[22]中,65例有肝穿刺活检的PBC病人仅2例被诊断为PBC-AIH OS,该2名患者满足中度界面炎和ASMA阳性,但IgG㊁ALT水平均未达到巴黎标准规定的阈值,该研究得出巴黎标准用于诊断OS具有较高特异性(100%),但敏感性仅20%㊂另一项基于中国人群的研究[23]显示,24例PBC患者中有5例在纳入时达不到巴黎标准,但在治疗及随访过程中,通过病理最终可确诊为PBC-AIH OS㊂因此,巴黎标准要求的转氨酶ȡ5ˑULN和/或IgGȡ2ˑULN,就我国患者而言,该阈值较高,导致敏感性降低,其在我国人群中的适用性仍需进一步探索㊂Bonder A[24]在一项研究中提出,部分患者虽不符合巴黎标准,但对激素有效,这部分患者被诊断为OS是必要的㊂我国马雄团队[25]建议将血浆IgG水平降低为1.3ˑULN将提高诊断的敏感性,该标准也被亚太肝脏研究协会制定的AIH临床实践指南[26]所采纳㊂另一诊断标准为IAIHG提出的AIH积分系统㊂起初积分系统中AMA阳性及胆管病理改变赋予负分,这与PBC的诊断矛盾;后期提出的简化积分系统进行改善,但应用时仍需在满足PBC诊断的基础上再次积分评估是否合并AIH,过程相对繁琐,因此临床中较少用该标准直接诊断OS㊂AASLD 在2019年AIH指南[27]中也提出,IAIHG积分系统对PBC-AIH OS的诊断尚未得到验证,因此不推荐用于OS的诊断㊂近年来一些新的诊断方法也不断被提出㊂Zhang[28]制定了一种新的评分系统,其在修订的IAIHG积分系统基础上进行修改,包含了OS患者的PBC和AIH两种疾病生化㊁免疫㊁组织学等特征的所有重要方面,当积分ȡ21时被归类为 明确重叠 ,其灵敏度和特异度分别为98.5%和92.8%,积分为19或20时被归类为 可能重叠 ,而积分<19时归类为 拒绝重叠 ㊂这项新的诊断标准灵敏度较高,能够较准确的将OS 患者与AIH或PBC患者鉴别㊂从临床实践的角度来看,当PBC患者对UDCA的标准治疗没有充分应答,或出现转氨酶㊁IgG升高,疾病进展等,应考虑合并AIH可能,尽管部分患者指标未达到巴黎标准,但仍受益于免疫抑制剂的治疗,这部分患者可被归类为 伴AIH 特征的PBC ㊂因此,降低部分诊断标准或者寻找更合理的评分系统,对可能从免疫抑制剂中获益的患者有重要意义㊂5㊀治疗PBC-AIH OS的治疗要兼顾PBC和AIH两种疾病㊂PBC 患者应用UDCA每天13-15mg/Kg是一线疗法,并需终身服用,部分对UDCA应答不佳或对UDCA不耐受的患者可应用其他药物,如奥贝胆酸㊁贝特类药物㊁布地奈德等[29]㊂AIH患者的治疗可单独应用泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤㊂当PBC 患者伴有AIH的特征,尤其是那些符合严格定义的巴黎标准的PBC-AIH OS患者,多项文献[4,30]表明,UDCA联合免疫抑制剂是最佳治疗选择㊂然而那些有AIH特征但未达到巴黎标准的PBC患者,使用UDCA单药治疗还是联合使用免疫抑制剂仍存在争议㊂杨宁等研究[31]表明,对于不满足巴黎标准的PBC患者可根据IAIHG简化积分标准来界定其是否伴有AIH特征,若简化积分<6分,则给予UDCA单药治疗;若简化积分ȡ6分,可先给予UDCA单药治疗,若应答不佳时可考虑联合糖皮质激素治疗㊂EASL指南建议对重度界面性肝炎患者进行免疫抑制治疗,对中度界面性肝炎患者要酌情考虑,炎症程度相对较轻的患者,建议可先单用UDCA,若3个月后无法获得生化缓解,则联合免疫抑制治疗㊂目前,PBC-AIH OS的治疗仍较有挑战性,一方面,该疾病诊断的不确定性导致免疫抑制剂应用指征的困难;另一方面,部分患者担心应用免疫抑制剂的副反应或存在应用禁忌而需要更加综合的考量㊂因此,针对不同患者的疾病特征进行个体化的治疗,并通过大量临床数据的收集评估治疗后生化应答及缓解情况对该病的诊治有重要意义㊂6㊀预后PBC-AIH OS患者的预后在不同的报道中差异较大,多数研究[24,32]认为PBC-AIH OS患者的预后比单纯PBC患者更差,倾向于出现更严重的纤维化㊁更易发展为肝硬化及肝衰竭,且发生肝脏相关不良事件的风险更大㊂对46例PBC-AIH OS患者和277例单纯PBC患者进行长期随访,发现PBC -AIH患者5年生存率为58%,而单纯PBC患者为81%(P= 0.038),并且发现OS患者中总胆红素ȡ2.7ˑULN提示预后不良[33]㊂ALP水平升高㊁ASMA阴性及gp210阳性是PBC-AIH OS患者对激素治疗应答不佳的危险因素[34]㊂在伴AIH 特征PBC患者中发现,ALP㊁IgG㊁抗Ro-52抗体是完全生化应答的影响因素,抗SSA抗体是其组织学缓解的影响因素[31],因此,根据患者的临床特征早期预判疗效及预后,尽早针对性治疗对患者十分重要㊂ʌ参考文献ɔ[1]Rust C,Beuers U.Overlap syndromes among autoimmune liver dis-eases.World J Gastroenterol,2008,14(21):3368-3373. 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