ICHM3(R2)：药品人类临床研究和上市批准中非临床安全性研究指南

支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则缩略语（Abbreviation）缩写中文名AUC曲线下面积Cmax峰浓度EU欧盟GLP药物非临床研究质量管理规范HCG人绒毛膜促性腺激素HIV人免疫缺陷病毒ICH人用药物注册技术要求国际协调会议i.v.静脉注射MFD最大可能投予剂量MTD NOAEL PET PKPD SAR siRNA WOCBP 最大耐受剂量无不良反应剂量正电子放射断层造影术药代动力学药效学构效关系小干扰RNA具生育能力女性目录1．前言 (2)1.2背景 (2)1.3范围 (3)1.4一般原则 (3)2. 药理试验 (5)3．毒代和药代动力学试验 (6)4．急性毒性试验 (6)5．重复剂量毒性试验 (7)5.2上市许可 (8)7．探索性临床试验 (9)7.2 剂量低于治疗剂量或在拟定治疗剂量范围内的单剂量给药试验 (10)8．局部耐受性试验 (14)9．遗传毒性试验 (14)11.2 无生育能力的妇女 (15)11.3 有生育能力的妇女 (15)11.4 怀孕妇女 (16)12．儿童临床试验 (16)13．免疫毒性 (18)14．光毒性 (18)15．非临床依赖性 (18)16. 其他毒性试验 (19)17. 复方药物毒性试验 (19)20. 参考文献 (22)1．前言1.1 目的本文件的目的是提出支持药物临床试验（指定治疗范围和用药期限）的非临床安全性研究的国际标准，促进技术要求的协调统一。

对非临床安全性研究指导原则进行协调有助于阐明当前的技术要求，减少各方之间的技术要求的重大分歧。

本指导原则将有利于药物临床试验的尽快实施，根据3R原则（reduce/refine/replace）减少对动物的使用，以及减少其他药物开发资源的使用。

尽管在本指导原则中并未进行讨论，但应考虑使用新的体外研究方法进行安全性评价。

这些方法若经验证且获得ICH认可，即可取代当前的标准方法。

本指导原则将促进安全有效并符合伦理学要求的药物开发，使药物尽快上市。

发布日期20110506栏目中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部正文内容非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。

中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。

中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。

通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。

一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。

几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。

新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。

中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。

二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。

i人用药品注册技术要求国际协调会ICH 秘书处，Chemin Louis-Dunant 15，P.O. Box 195, 1211 Geneva 20, Switzerland电话：+41(22) 338 32 06，传真：+41(22) 338 32 30E-mail : admin@, 网址：代码 历史日期 E3Q&AsICH 指导委员会批准进入第四阶段2012年6月7日E3 Q&As(R1)问题6答案中的排印错误修正。

将该部分第二段和第三段中的14.3.2 替换为14.3.12012年7月6日参考文献ICH E3 临床研究报告的结构和内容 1995 年 11 月最近更新日期：2012 年 6 月 7 日E3 Q&AsE3 问与答内容与结构批准日期问题回答1 2012年6月一些制药行业从业者对于ICH E3 指导原则：临床研究报告的结构和内容（以下简称为E3）是否为一项必须遵循的要求/模板存在疑问和顾虑。

这可能归咎于CTD 的 ICH M4 指南中涉及E3中的具体架构（如临床研究报告[CSR]章节标题）。

如果将E3 解读成为一个硬性要求/模板，可能会造成CSR中出现信息冗余和欠佳的情况。

当 E3 用于那些未进行相关设计的研究时（如药代动力学或卫生经济学或生活质量研究），这个问题就特别突出。

ICH 能否重申 E3 是一项指导原则，而不是一套必须遵守的模板？此外，能否修改E3以呈现其原定范围以外的研究？是的。

ICH E3 是一项可以灵活运用的指导原则，而非严格的要求或模板。

“该指导原则旨在协助申办方确保所递交的CSR内容完整、无歧义、结构条理清晰、易于审评”。

鼓励对指导原则的结构进行改良和修订，以更好的呈现信息。

E3 介绍的第 2 页明确指出，E3 应解读为一份指导原则，不是一套硬性要求：“任何试验均需报告E3中描述的所有内容（除非明确不相关）。

对于特定的试验，如果报告经改良或修订后的逻辑性更强，则可改变具体顺序和分组情况。

支援药物举止临床考查战上市的非临床仄安性钻研指挥准则之阳早格格创做缩略语（Abbreviation）缩写华文名AUC直线底下积Cmax峰浓度EU欧盟GLP药物非临床钻研本量管制典型HCG人绒毛膜促性腺激素HIV人免疫缺陷病毒ICH人用药物备案技能央供国际协做聚会i.v.静脉注射MFD最大大概投予剂量MTD NOAEL PET PKPD SAR siRNA WOCBP 最大耐受剂量无不良反应剂量正电子搁射断层制影术药代能源教药效教构效闭系小搞扰RNA具死育本领女性目录1．序止22. 药理考查53．毒代战药代能源教考查6 ??．慢性毒性考查??错误!未指定书签。

7．探干脆临床考查97.2 剂量矮于治疗剂量大概正在拟定治疗剂量范畴内的单剂量给药考查108．局部耐受性考查149．遗传毒性考查14错误!未指定书签。

????有死育本领的妇女21????有身妇女??．女童临床考查错误!未指定书签。

13．免疫毒性1814．光毒性1815．非临床依好性1816. 其余毒性考查1917. 复圆药物毒性考查1920. 参照文献221．序止 1.1 脚法本文献的脚法是提出支援药物临床考查（指定治疗范畴战用药克日）的非临床仄安性钻研的国际尺度，促进技能央供的协做统一. 对付非临床仄安性钻研指挥准则举止协做有帮于证明目前的技能央供，缩小各圆之间的技能央供的要害分歧.本指挥准则将有好处药物临床考查的尽量真施，根据3R准则（reduce/refine/WordStr）缩小对付动物的使用，以及缩小其余药物启垦资材的使用.纵然正在本指挥准则中并已举止计划，然而应试虑使用新的体中钻研要领举止仄安性评介.那些要领若体味证且赢得ICH认可，即可与代目前的尺度要领.本指挥准则将促进仄安灵验并切合伦理教央供的药物启垦，使药物尽量上市.本建订版指挥准则进一步协做了欧洲、日本战好国三圆对付支援分歧阶段临床考查的非临床仄安性钻研的技能央供，体现了欧盟、日本战好国三圆正在非临床仄安性钻研的真量战给药克日对付临床考查战药物上市的指挥效率完毕的共识.药物研收分为非临床及临床仄安性战灵验性评介二个阶段，担当药物上市所需的非临床仄安性钻研常常包罗：仄安药理教考查、沉复给药毒性考查、毒代战非临床药代考查、死殖毒性考查、遗传毒性考查，有致癌大概大概临床需少久用药的药物还需举止致癌性考查.其余的非临床钻研（包罗光毒性考查、免疫毒性考查、幼年动物毒性考查、依好性考查），当需要时，应根据简直情况简直分解准则举止.本指挥准则道述了上述百般考查及其与人体临床考查之间的闭系.本指挥准则适用于惯例药物启垦历程中时常逢到的百般情况，对付药物启垦具备普遍的指挥意思.正在药物启垦历程中，动物仄安性钻研战临床考查的安排应科教，并切合伦理教的央供.死物技能药物的仄安性考查应依照死物技能药物的ICH指挥准则决定考查典型.本指挥准则（M3）对付死物技能药物，仅正在为支援分歧临床考查阶段相闭的非临床考查安插圆里提供普遍性央供. 当钻研药物的切合症为危及死命的大概宽沉的徐病（如早期癌症、耐药性HIV熏染、先天性酶缺乏徐病）且缺少灵验的治疗脚法时，其毒理教评介战临床考查也应按照简直问题简直分解的准则，以促进战完备药物的钻研战启垦.上述情况及采与革新的治疗办法（如siRNA）战疫苗，可简化、推早、减免大概减少某些考查.药物的钻研启垦分为动物的仄安灵验性评介战人体仄安灵验性性评介二个阶段.非临床仄安性评介的脚法包罗证明靶器官的毒性反应、剂量依好性、毒性与体内药物表露的闭系，以及毒性的可顺性.那些疑息有帮于估算人体考查的仄安起初剂量战剂量范畴、采用监测临床不良反应的指标.正在临床考查初期，虽然非临床仄安性钻研资料有限，然而应不妨充分证明药物正在其所支援的临床考查中大概出现的毒性反应.临床考查的脚法是观察药物的灵验性战仄安性.初初的临床考查最先赋予少量受试者相对付较矮表露量的药物.正在随后的临床考查中逐步通过普及剂量、延少给药克日战/大概夸大病例数去减少药物表露量.临床考查是可进一步启展，与决于已完毕的临床考查是可充分天体现了药物的仄安性，以及正在临床考查功夫赢得的其余非临床仄安性疑息. 宽沉的临床大概非临床不良反应大概效率药物临床考查的进程，提示有需要举前进一步非临床钻研战/大概临床钻研.普遍毒性考查常使用最大耐受剂量（MTD）去形貌临床上潜正在的相闭效率，然而并不是每个考查皆需达到MTD.其余合理的节制剂量包罗达到下表露倍数、表露量鼓战及最大大概投予剂量（MFD），那些剂量（附加细节如下）的继承减少并已对付临床考查的仄安性爆收更大的指挥效率.那些与已经定义了节制剂量战/大概表露量的死殖毒性考查战致癌考查安排普遍.普遍情况下，啮齿类战非啮齿类动物的慢性，亚缓性战少久毒性考查的节制剂量为1000毫克/公斤/天.少量情况下，1000毫克/公斤/天的表露剂量已达到临床表露量的10倍，临床用量超出1克/天，那么毒理考查的剂量应限于10倍表露极限剂量大概2000毫克/公斤/天大概最大大概投予剂量，以较矮者为准.正在极少量情况下，若2000毫克/公斤/天的表露剂量小于临床表露剂量，则可思量更下剂量直至达到MFD.所有物种50倍的表露极限剂量（常常由母体药物大概前药的药理活性分子的仄衡AUC决定）皆可动做慢性毒性战多剂量毒性考查的最大剂量.为指挥好国三期临床考查，常常起码应钻研出一种动物表露于极限量（50倍的表露极限剂量）的剂量限值性毒性.若不举止此项钻研，则起码应付于一种动物以推荐的最矮剂量（1000毫克/公斤/天，MFD大概MTD）举止为期一个月大概持绝更万古间的给药.然而，如果给药时间较短，则不克不迭包管剂量限值性毒性剂量下于50倍的表露极限剂量.如果普遍毒性考查的剂量包罗了遗传毒性的剂量，则最大剂量应根据MFD、MTD大概1000毫克/公斤/天的极限量去决断.图 1 普遍毒性考查下剂量采用计划树2. 药理考查仄安药理教考查及药效教考查参照ICH S7A（参照5）.根据ICH指挥准则S7A战S7B（参照3战4），仄安药理教核心拉拢考查（包罗对付心血管、中枢神经、呼吸系统的效率评估）应正在人体考查前完毕.若有缘由，补充的战逃加的仄安药理教考查可正在后期临床进程中举止.思量的果素包罗，为缩小动物使用，正在可止的情况下，体内评介可分离正在普遍毒性考查中举止. 别的，主要药效教考查（体内战/体中）应钻研药物对付其目标治疗效率靶面的效率办法战/大概效验.那样的考查常常由药物的启垦历程去指挥，而不是遵从GLP.那些考查可为非临床以及临床考查剂量的采用提供依据.3．毒代战药代能源教考查正在举止人体临床考查前，应付于动物战人的体中代开战血浆蛋黑分离真验，以及多剂量毒性考查动物的齐身表露数据（ICH S3A，参照7）举止评介.考查动物体内的吸支、分散、代开战排鼓的进一步数据战体中药物相互效率的死物化教数据应正在举止更大样本的人体考查大概更少久限的给药之前赢得（普遍于3期之前）.那些资料可用于比较动物战人代开的好别战决定附加的考查是可符合.惟有当代开产品的表露量正在总的药物类似物表露量的10%以上，且其正在人体中的表露火仄明隐大于毒性考查中的最大表露火通常，才有需要对付此代开产品举止表征.那些考查数据可用于指挥三期临床考查.对付于日投予量<10 mg的药物，大概有更多的药物类似物要表征.有些不毒性的代开物不妨不必举止表征（如大部分谷胱苦肽分离物）.非临床代开产品是可需要表征可根据简直情况而定（如一个特殊的人体代开物）.4．慢性毒性考查从履历瞅面上道，慢性毒性疑息由采与临床给药道路战一种注射给药道路的二种哺乳动物单剂量毒性考查中赢得.然而是，那样的疑息可从符合的剂量递加考查，大概正在惯例毒性考查种属上举止、用以决定MTD的近期剂量范畴考查赢得（参照8战9）.当该慢性毒性疑息可从所有考查中赢得时，不央供举止单独的单剂量考查.如果临床考查真施可由符合的GLP沉复剂量毒性考查支援，提供慢性毒性疑息的考查可仅限于临床给药道路，该资料可从非GLP考查中赢得.正在某些特殊情况下（如微剂量考查，睹第7节），慢性毒性大概单剂量考查可为人体单剂量考查钻研提供收端支援.正在那些情况下，由于那些非临床考查举止是为了支援人体仄安性，下剂量的采用不妨与上述形貌（1.5）分歧，然而应足以支援临床拟用剂量战道路.那些考查应切合GLP央供.药物的慢性毒性疑息有帮于预测人体过量给药下的截止/反应，应正在3期考查前赢得.慢性毒性初期评介对付于正在门诊病人临床考查中处于过量给药下危害状态中（如抑郁、痛痛、痴呆）的病人的治疗指征也很要害.5．沉复剂量毒性考查沉复剂量毒性考查的持绝时间常常与拟定的临床考查的持绝时间、临床切合症战用药人群有闭.准则上，采与二种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）举止的毒性考查的克日应不短于临床考查克日，并达到推荐的最少考查持绝时间（睹表1）.沉复剂量毒性考查的节制剂量/表露应切合1.5中所述. 正在某些情况下，当药物的治疗效验已经明隐表示出去，大概仍需根据药物的简直情况而继承临床考查，此时临床用药持绝时间大概超出支援性的动物沉复给药毒性考查的持绝时间.5.1临床考查采与二种动物（其中一种为非啮齿类）举止的最矮考查持绝时间为2周的沉复给药毒性考查（睹表1），常常可支援药物举止给药为期不超出2周的临床考查.更少给药持绝时间的临床考查应由起码相共给药持绝时间的沉复给药毒性考查支援.6个月的啮齿类动物考查战9个月的非啮齿类动物考查常常可支援给药克日超出6个月的临床考查（除了表1足注中情况中）.表1 支援临床考查所需的沉复剂量毒性考查时间a．正在好国，延少的单剂量毒性考查不妨代替2周沉复剂量毒性考查去支援单剂量人体考查（睹表3的足注c）.少于14天的临床考查，可用与临床考查持绝时间相共的毒性考查去支援.b．有些情况下，3个月的啮齿类战非啮齿类动物考查数据，以及完备的与相闭的临床考查进程共时举止的、3个月之前的剂量已超出切合当禁锢步调的临床考查所用量的啮齿类战非啮齿类少久考查数据，也可支援持绝时间大于3个月的临床考查.对付于切合症比较宽沉，大概有死命伤害的，大概其余需根据简直情况而定的药物，如果可赢得少久啮齿类动物考查资料，此种进程可鉴于活检战尸检资料（当正在特殊的3个月时间内可赢得完备的构制病理教资料的情况下）去决定.c．当女童动做临床考查的对付象时，已有的动物考查（药理战毒理）不克不迭充分证明药物对付靶器官的收育的效率.此时，应正在幼年动物上举止少久毒性考查.（睹第12部分）d．正在欧盟，6个月的非啮齿类动物考查被认为是可担当的.然而，当举止了更万古间的考查时，举止其余的6个月的考查被认为是分歧适的. 以下是当非啮齿类动物考查不超出6个月也被日本战好国认可的例子：●当免疫本性大概耐受性问题使更万古间的考查易以举止时；●沉复的近期的药物表露（纵然临床考查时间超出6个月），如偏偏头痛、勃起障碍、简单性疱疹的沉复间歇给药；●少久给药以缩小癌症复收几率的药物；●效率于预期死命已很短的患者的药物；由于与临床考查相比，临床考查的人群样本量大概，且相对付不可控，果此更万古间的非临床考查资料有其价格.支援分歧治疗时间所需的沉复剂量毒性考查的时间睹表2所示.然而，对付于拟临床应用时间介于2周至3个月之间，然而是正在应用范畴战超出推荐的给药时间二圆里有洪量临床应用体味的少量情况（如焦慢、季节性过敏性鼻炎、痛痛），沉复剂量毒性考查的时间与推荐用药超出3个月的时间相称大概更为相宜.表2支援药物上市的沉复剂量毒性考查时间*注：拜睹表1的足注b、c、d.6．预测人体起初剂量人体起初剂量的预测是呵护介进尾次人体考查的受试者的一个要害脚法.当决定人体起初剂量时，应试虑所有相闭的非临床资料，包罗药理剂量反应、药理/毒理教个性、药代能源教.常常，正在最符合的动物种属上举止的非临床仄安性考查中决定的NOAEL可给出最要害的疑息.该相闭剂量还可根据百般果素举止安排，包罗药效教、分子的特殊结媾战临床考查安排.可拜睹可赢得的有闭特殊要领的有用的各圆指挥准则.人体探干脆临床考查（睹第7部分）可正在比支援保守的临床考查更少大概分歧的非临床考查支援的下举止，果此，预计临床起初（战最大）剂量有所分歧.表3中形貌了百般分歧的探干脆临床考查安排的起初剂量推荐尺度. 7．探干脆临床考查正在一些情况下，早期赢得人体应用数据被认为有好处观察人体死理教/药理教、候选药物个性战与徐病相闭的治疗靶面的疑息.最新的早期探干脆要领能达到该目标.本指挥准则中的探干脆考查是指那些拟正在Ⅰ期考查前举止、包罗有限的人体表露、非治疗战诊疗脚法，以及非意正在检测最大耐受量的考查.它们用于钻研多种参数，如药代能源教、药效教战其余死物指标，包罗PET受体分离战置换大概其余诊疗步伐.那些钻研名目可用于采用临床考查人群战健壮个体.正在那些情况下，所需非临床考查数据的量战种类与决于拟定的临床人体表露量，而临床人体表露量则根据最大临床使用剂量战用药时间去拟定.比圆，底下（战正在表3中有更仔细形貌）形貌了5种分歧的探干脆临床考查要领，以及那些特殊要领中央供的非临床考查进程.然而，正在本指挥准则中已形貌到的其余要领也可采与，包罗死物制品.提议那些要领应与相映的管制当局举止计划并赢得认共.那些要领的使用旨正在缩小药物启垦中所使用的动物总数.表3中包罗了对付于每种要领符合的起初剂量战最大剂量.正在百般情况下，采与体内战/大概体中模型形貌药代能源教战药理教个性是要害的，并应用其去支援人体剂量采用.7.1微剂量考查底下形貌了二种分歧的微剂量考查要领(详睹表3). 第一种要领：总剂量不超出100 μg，可单次给药大概分多次给药.正在每个受试者上最多可分5次给药.PET考查有帮于钻研靶受体分离大概构制分散.第二个用途是有大概无共位素标记表记标帜物使用下评估药代能源教.那些用途可由正在一百般属上（常常是啮齿类）举止的、采与临床给药道路的夸大的单剂量毒性考查，以及符合的药理教个性形貌去支援. 第二种要领：给药次数小于5次，最下单次给药剂量为100μg/次（总剂量500μg）.共上述第一种考查要领类似，然而是采与更少的活性PET配体.正在某些情况下，对付于一个拟心服给药战已有心服给药非临床毒理考查的药物，不妨采与i.v.道路举止临床微剂量考查.正在该种情况下，i.v.微剂量由已有的心服给药沉复剂量毒性考查（睹表1大概表3，其已达到充分的表露范畴）去支援.由于该给药剂量极矮（即最下剂量100 μg），正在那种情况下不央供观察i.v.给药的局部耐受性.若i.v.给药使用了新的溶剂，则需评估此溶剂的局部耐受性.治疗剂量大概正在拟定治疗剂量范畴内的单剂量给药考查第三种要领是，起初剂量矮于治疗剂量，减少剂量至药理大概预期的本量剂量范畴内（睹表3）.最大容许剂量鉴于非临床数据并进一步受到人体单剂量考查中所赢得的临床疑息的节制.采与非搁射标记表记标帜的药物、正在大概靠近预期的药效教活性剂量时，该要领可决定药代能源教参数.该要领本去不克不迭支援临床最大耐受剂量的决定（睹表1足注a）7.3多剂量考查第四、五种要领支援的多剂量临床考查睹表3.那二种要领可支援14天给药剂量正在治疗剂量范畴内的人体临床考查，然而不克不迭支援临床最大耐受剂量的决定.第四种要领包罗啮齿类战非啮齿类二种动物的2周沉复给药毒性考查（其剂量采用鉴于最大临床剂量时的预期AUC的若搞倍表露量）. 第五种要领包罗正在一种啮齿类动物上举止的2周毒性考查，以及能证据啮齿类动物的NOAEL对付非啮齿类动物也是无毒性剂量的非啮类动物考查.若非啮齿类动物正在赋予啮齿类动物的NOAEL剂量时出现了毒性反应，临床给药需推早知讲赢得有指挥效率的此物种非临床数据.（常常是尺度的毒性考查，睹第5节）表3支援探干脆临床考查所需的非临床考查普遍毒性考查应切合GLP；b．基果毒性考查的安排战剂量采用睹参照文献10；c．常常，蔓延的单剂量毒性考查应评估给药后血液教、临床死化教、尸检战构制病理教数据（常常评介对付照组战下剂量组，除非下剂量组无果给药出现的病理教变更），2周后进一步评估早收毒性战/大概回复.对付于啮齿类动物，常常对付给药后1天每组每性别10只、第14天每组每性别5只动物举止评介.对付于非啮齿类动物，常常对付给药后2天天每组每性别3只，第14天每组每性别2只动物举止评介；d．14天用于评估回复战/大概早收毒性单剂量考查可支援微剂量考查.此剂量火仄纷歧定要下剂量，然而应起码为临床剂量的100倍；e．正在缺乏临床不良反应效率的情况下，如果毒理教截止正在人体上预期可监测、可回复以及宽沉性较矮，不妨采用下于AUC的剂量..8．局部耐受性考查将采与拟临床给药道路的局部毒性评介动做惯例毒性考查的一部分更为符合；不推荐举止单独的考查.为支援采与非治疗给药道路的有节制的人体给药（如单次i.v.给药以帮于决定心服药物的千万于死物利用度），不妨正在简单种属上举止一个单剂量局部耐受性考查.当已有的毒理考查拉拢包罗了非治疗给药道路的预期齐身表露（AUC 战Cmax)时，局部耐受性考查的末面指标可限于临床症状、应用部位肉眼查看战镜下查看.局部耐受性考查安排形式不是一定的，然而要与临床考查类似.对付于由心服毒理考查拉拢（睹第7节）支援的一个i.v.微剂量考查，无需举止局部耐受性评介，除非其中使用了新溶剂，则此溶剂应举止局部耐受考查.对付于非肠讲给药产品，符合时应正在正在大样本患者表露（如Ⅲ期临床考查）前评估非目标注射部位的局部耐受性.正在分歧的天区那些考查要领有所分歧.好国不搞央供（一个例中的例子是鞘内硬膜中给药道路）.日本战欧盟央供i.v.要搞单剂量静脉旁给药耐受性，其余非肠讲给药产品根据简直情况简直分解.9．遗传毒性考查基果突变考查常常被认为足以支援所有的单剂量临床考查.支援多剂量临床考查需举止特殊的正在哺乳动物系统中的染色体益伤考查（参照10）.完备的一组基果毒性考查应正在II期临床启初前完毕. 若出现阳性考查截止，应举止评介以及大概需举前进一步考查（参照8），以决定是可还切合继承对付人体给药.第7节计划了支援探干脆临床考查推荐的遗传毒性考查要领.10．致癌考查需举止致癌考查的情况睹ICH S1（参照11）.如果根据临床切合症推荐举止致癌性考查，应正在上市申请时完毕.惟有正在有明隐引起致癌性危害担忧本果的情况下，应提接该项考查截止以支援临床考查.不过临床考查时间少不妨不必提接. 对付于拟用于治疗成人大概小女的某些宽沉徐病的药物，若推荐进，其致癌性考查可正在药物上市后完毕. 11．死殖毒性考查应提供与用药人群相闭的死殖毒性考查（参照3）.11.1 男性果为沉复给药毒性考查会评介药物对付雄性死殖器官的效率（尾注2），所以正在雄性死育力考查完毕前，男性受试者不妨举止Ⅰ、Ⅱ期临床考查. 雄性死育力考查应正在大规模大概少久给药的临床考查（如Ⅲ期考查）启初前完毕（参照3）. 11.2 无死育本领的妇女如果已完毕相闭的沉复给药毒性考查（其中包罗对付雌性死殖器官的评介），无死育大概妇女（即绝育大概绝经后妇女）不妨正在缺少动物死殖毒性考查的情况下举止临床考查.绝经后定义为正在无代替药物本果的情况下停经12个月.11.3 有死育本领的妇女对付于有大概死育的妇女(WOCBP)，正在尚不领会潜正在的危害/效率时，应下度沉视对付胚胎大概胎女的非预期的药物表露.闭于举止死殖毒性考查的时间以支援有死育大概妇女进选临床考查，暂时ICH各圆的央供类似.当临床考查中纳进WOCBP时，必须使对付胚胎大概胎女的危害落至最矮.要领之一是举止死殖毒性考查以相识药物自己固有的危害以及正在潜正在表露历程中采与符合的防止步伐.第二种要领是临床考查历程中防止有身以统制危害.防止步伐包罗举止妊娠考查（如测定HCG β亚单位）、采与下效的躲孕要领以及仅正在确认月经期后进选.考查功夫检测妊娠战担当培养应足以保证正在药物表露功夫（大概超出考查克日）遵从为躲孕而安排的步伐.为支援那些要领，知情共意书籍应包罗所有已知的与死殖毒性相闭的疑息，如与结媾战药理教效率相闭的药物潜正在毒性的概括评介.如果已赢得相闭的死殖毒性疑息，应证明潜正在的危害.正在所有ICH成员国，正在某些情况下，已举止非临床死殖毒性考查（如胚胎胎仔考查），WOCBP也不妨举止早期临床考查.一种情况是正在近期临床考查（如2周）中周到监控有身危害.另一种情况是，该徐病是女性下收（劣势）徐病，不纳进WOCBP无法灵验天达到临床考查脚法，而且该考查对付有身危害有充分的统制.缺少非临床考查死殖毒性考查而正在WOCBP上举止早期考查的其余思量果素，包罗药物的效率体制疑息、药物典型（如抗体）、胎女表露程度、以及符合的动物模型上举止死殖毒性考查的易度.比圆，目前的钻研已经证据单克隆抗体正在胚胎胎女收育时表露量很矮，收育毒性考查可正在III期临床功夫举止，考查报告可与上市申请所有提接.常常，当赢得符合的二种动物种属的收端死殖毒性资料（睹尾注4），以及采与了充分的躲孕步伐（上述）时，正在完毕完备的死殖毒性考查时之前，可正在一相对付短的给药时间内（不超出3个月）担当药物治疗钻研中纳。

中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。

中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。

中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。

通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。

一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。

几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。

新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。

中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。

二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）文件目录ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1.“Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。

Q1/Q2...Q10都属于这类。

2.“S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。

3.“E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。

4.“M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY，指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。

一、ICH. 质量部分（Quality）Q1: Stability稳定性1.Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的稳定性试验2.Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验3.Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试验4.Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and DrugProducts原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计5.Q1E: Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估6.Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2: Analytical Validation分析验证7.Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证：正文及方法论Q3A - Q3D: Impurities 杂质8.Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances新原料药中的杂质9.Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质10.Q3C(R5): Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南11.Q3C(R6): Impurities: Guideline for Residual SolventsPDE for Triethylamine and PDE for Methylisobutylketone杂质：残留溶剂指南三乙胺的日允许接触剂量及甲基异丁基酮的日允许接触剂量12.Q3D: Guideline for Elemental impurities主要杂质指南Q4 - Q4B: Pharmacopoeias药典13.Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调14.Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH RegionsICH地区使用的药典正文评估和建议15.Q4B Annex1(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 ICH地区使用的药典正文评估和建议灼烧残渣/灰分通则16.Q4B Annex2(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Test for Extractable V olume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 ICH地区使用的药典正文评估和建议注射剂可提取体积测试通则17.Q4B Annex3(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter 附录3 地区使用的药典正文评估和建议颗粒污染物测试:不溶性微粒通则18.Q4B ANNEX 4A(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products：MicrobialEnumerations Tests General Chapter附录4A(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:微生物计数法通则19.Q4B ANNEX 4B(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products：Test for Specified Micro-organisms General Chapter附录4B(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:控制菌检查法通则20.Q4B ANNEX 4C(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products：AcceptanceCriteria For Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use General Chapter附录4C(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:药物制剂及原料药的认可标准通则21.Q4B ANNEX 5(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Disintegration Test General Chapter附录5(R1) ICH地区使用的药典正文评估和建议崩解试验通则22.Q4B ANNEX 6 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Uniformity of dosage units General Chapter附录6 ICH地区使用的药典正文评估和建议含量均匀度通则23.Q4B ANNEX 7(R2) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Dissolution Test General Chapter附录7(R2) ICH地区使用的药典正文评估和建议溶解度测试通则24.Q4B ANNEX 8(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Sterility Test General Chapter附录8(R1) ICH地区使用的药典正文评估和建议无菌检查通则25.Q4B ANNEX 9(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Tablet Friability General Chapter附录9(R1) ICH地区使用的药典正文评估和建议片剂脆碎度检查通则26.Q4B ANNEX 10(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Polyacrylamide Gel Electrophoresis General Chapter附录10(R1) ICH地区使用的药典正文评估和建议聚丙烯酰胺凝胶电泳通则27.Q4B ANNEX 11 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Capillary Electrophoresis General Chapter附录11 ICH地区使用的药典正文评估和建议毛细管电泳通则28.Q4B ANNEX 12 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Analytical Sieving General Chapter附录12 ICH地区使用的药典正文评估和建议分析筛选通则29.Q4B ANNEX 13 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Bulk Density and Tapped Density of Powders General Chapter附录13 ICH地区使用的药典正文评估和建议粉末的松密度与紧密度30.Q4B ANNEX 14 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Bacterial Endotoxins Test General Chapter附录14 ICH地区使用的药典正文评估和建议细菌内毒素检测通则Q5A - Q5E: Quality of Biotechnological Products 生物技术制品质量31.Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines ofHuman or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估32.Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in CellsUsed for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析33.Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/BiologicalProducts生物技术产品的质量：生物技术产品/生物制品的稳定性试验34.Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production ofBiotechnological/Biological Products用于生产生物技术产品/生物制品的细胞基质的来源和鉴定35.Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in TheirManufacturing Process生产工艺变更后生物技术产品/生物制品的可比性Q6A- Q6B: Specifications质量标准36.Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances andNew Drug Products: Chemical Substances (including decision trees)规范：新原料药和新制剂的检测方法和可接收标准：化学物质(包括决定过程)37.Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/BiologicalProducts规范：生物技术产品/生物制品的检验方法和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices （GMP）良好的生产质量管理规范38.Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients药物活性成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development 药物开发39.Q8(R2): Pharmaceutical Development药物开发Q9: Quality Risk Management 质量风险管理40.Q9: Quality Risk Management质量风险管理Q10: Pharmaceutical Quality System 药物质量体系41.Q10: Pharmaceutical Quality System药物质量体系Q11：Development and Manufacture of Drug Substances 原料药的开发与制造42.Q11:Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities andBiotechnological/Biological Entities)原料药的开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体）二、ICH.安全性部分(Safety)S1A - S1C: Carcinogenicity Studies致癌试验1.S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的必要性2.S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌试验3.S1C(R2): Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择S2 Genotoxicity Studies遗传毒性4.S2(R1) : Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for PharmaceuticalsIntended for Human Use人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则S3A - S3B: Toxicokinetics and Pharmacokinetics毒物代谢动力学与药物代谢动力学5.S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in ToxicityStudies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中全身暴露的评价6.S3B:Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复给药的组织分布研究指导原则S4: Toxicity Testing毒性试验7.S4:Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent ToxicityTesting)动物体内慢性毒性持续时间的检验（啮齿类和非啮齿类毒性试验）S5: Reproductive Toxicology生殖毒性8.S5(R2) : Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to MaleFertility药品的生殖毒性检测及雄性生育力毒性S6: Biotechnological Products生物技术产品9.S6:Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术药品的临床前安全性试验S7A - S7B: Pharmacology Studies 药理学研究10.S7A:Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药物的安全性药理研究11.S7B:The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QTInterval Prolongation) by Human Pharmaceuticals人用药延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则S8: Immunotoxicology Studies 免疫毒理学研究12.S8:Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals人用药品的免疫毒理学研究S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物临床前评价13.S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物的临床前评价S10: Photosafety Evaluation 光安全评价14.S10: Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals药物的光安全评价三、ICH.临床部分(Efficacy)E1: Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment长期治疗药物的临床安全性1.E1:The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended forLong-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对非危及生命的疾病的长期治疗药物进行临床安全性评估的人群暴露程度E2A - E2F: Pharmacovigilance药物警戒2.E2A:Definitions and Standards for Expedited Reporting快速报告的定义和标准3.E2C(R2):Periodic Benefit-Risk Evaluation Report上市药品定期风险效益评估报告4.E2D:Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for ExpeditedReporting批准后安全性数据管理：快速报告的定义和标准5.E2E:Pharmacovigilance Planning药物警戒计划6.E2F: Development Safety Update Report 安全性更新报告E3: Clinical Study Reports 临床研究报告7.E3:Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构与内容E4: Dose-Response Studies 量效研究8.E4:Dose-Response Information to Support Drug Registration新药注册所需量-效关系的资料E5: Ethnic Factors 种族因素9.E5(R1):Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data对国外临床研究资料的种族因素的可接受性E6: Good Clinical Practice药品临床研究规范10.E6(R1): Good Clinical Practice: Consolidated Guideline药品临床研究规范（GCP）一致性指导原则11.E6(R2): Integrated Addendum to ich E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R1)整合的附录：药品临床研究规范指南E7: Clinical Trials in Geriatric Population 老年人群的临床研究12.E7:Studies in Support of Special Populations: Geriatrics老年人群的临床研究E8: General Considerations for Clinical Trials 临床研究总则13.E8:General Considerations for Clinical Trials临床研究总则E9: Statistical Principles for Clinical Trials 临床研究的统计原则14.E9:Statistical Principles for Clinical Trials临床研究统计原则E10: Choice of Control Group in Clinical Trials 临床研究对照组的选择15.E10:Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床研究对照组的选择及相关问题E11: Clinical Trials in Pediatric Population 儿童人群的临床研究16.E11:Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population儿童人群的临床研究E12: Clinical Evaluation by Therapeutic Category 按治疗分类的各类药物临床评价17.E12: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs抗高血压新药的临床评价指导原则E14: Clinical Evaluation of QT QT临床评价18.E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and ProarrhythmicPotential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在心律失常作用的临床评价E15: Definitions in Pharmacogenetics / Pharmacogenomics 遗传药理学/药物基因组学的定义19.E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, GenomicData and Sample Coding Categories基因组生物标记物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据和样本编码分类的定义E16: Qualification of Genomic Biomarkers 基因生物标记物的条件20.E16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structureand Format of Qualification Submissions与药物或生物技术产品相关的生物标记物研发: 申请资料的内容、结构和格式E17: Multi-Regional Clinical Trials多个地区临床试验21.E17: General principle on planning/designing Multi-Regional Clinical Trials规划多地区临床试验的一般原则E18: Genomic Sampling 基因组抽样22.E18: Guideline on Genomic Sampling and Management of Genomic Data基因组数据采集与管理的指导原则四、ICH.综合部分(Multidisciplinary)M1: MedDRA Terminology 医学术语M2: Electronic Standards 电子标准M3: Nonclinical Safety Studies临床前安全性研究1.M3:Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials andMarketing Authorization for Pharmaceuticals药物进行人体临床试验和上市许可申请的临床前安全性研究指导原则M4: Common Technical Document 通用技术文件2.M4(R3): Organisation of the Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use人用药物注册申请的通用技术文件组织结构3.M4E(R1): The Common Technical Document for Registration of Pharmaceuticals for HumanUse Clinical人用药物注册申请的通用技术文件：临床4.M4E(R2): Revision of M4E Guideline on Enhancing Format and Structure of Benefit-riskInformation in ICH EfficacyM4E指南修订，优化临床研究风险评估的格式与结构5.M4Q(R1): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Quality人用药物注册申请的通用技术文件：质量6.M4S(R2): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Safety人用药物注册申请的通用技术文件：安全性7.M4E(R1): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Efficacy人用药物注册申请的通用技术文件：有效性M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药品词汇的数据要素和标准M6: Gene Therapy 基因疗法M7: Genotoxic Impurities 基因毒性杂质8.M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals toLimit Potential Carcinogenic Risk为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M8: Electronic Common Technical Document (eCTD) 电子通用技术文件。

新药临床前药物毒理学评价精选文档在药物研发过程中，新药临床前药物毒理学评价是重要的一环。

它可以评估新药物在剂量和时间等方面的毒性水平，以及安全性和可接受性范围。

本文旨在介绍一些关于新药临床前药物毒理学评价的精选文档，帮助读者更好地了解相关知识。

一、ICH M3(R2)ICH M3(R2)是关于新药临床前药物毒理学评价在全球范围内的指导原则，旨在规范、标准化新药物临床前毒理评价的要求和实施方式。

该文档包括多个方面的内容，包括药物的毒性测试、药物代谢和药动学评价、非临床药代动力学、特殊人群的安全性评价等。

这些内容将对新药研发、毒性评价和审批等方面产生深远的影响。

二、FDA指南美国FDA发布了多个关于新药临床前药物毒理学评价的指南，同时也对药物毒理学评价进行了不断的修订和更新。

其中包括了针对非临床药代动力学的评价指南、评估人体器官毒性的指南、评估辐射毒性的指南、评估一氧化碳中毒的指南等。

这些指南为药物研发和审批提供了有力的支持。

三、OECD指南OECD是全球范围内新药临床前药物毒理学评价领域的最高权威机构之一，旨在为毒理学评价提供准确、标准的科学评估方法。

该文档包括了大量关于动物试验、毒性测试、药物代谢和药动学评价等方面的内容，并提供应用这些方法的详细步骤和技术指南。

四、EMEA指南EMEA是欧盟的一个药品监管机构，发布了多个关于新药临床前药物毒理学评价的指南。

这些指南包括了药物代谢和药动学评价、生殖毒性和发育毒性的评价、肝毒性和心血管毒性等方面的内容。

这些指南的引入对欧洲的药物审批产生了极大的影响。

以上精选文档基本涵盖了全球范围内新药临床前药物毒理学评价领域的指导原则和实施方法。

但需要注意的是，在实际应用过程中，根据不同药物的特性、作用方式和适应症等情况，还需要结合实际情况进行具体操作和评价。

结论新药临床前药物毒理学评价是药物研发的关键环节之一，对于保障药品的安全性和可接受性具有不可替代的重要性。

通过本文介绍的精选文档，我们可以更好地了解新药临床前毒理评价的内容、方法和实施要求，为药品研发和审批提供有力的技术支持。

NIH-FDA IND/IDE II期、III期临床试验方案模板中文翻译本翻译由北京大学第一医院临床试验中心完成翻译初稿日期：2017.06.12前言请在完成和实施临床试验方案前删除本段前言。

推荐本临床试验方案模板用于由美国国立研究院（NIH)资助的，向美国食品药品监督管理局（FDA）提出新药临床试验申请（IND）或研究性器械临床试验豁免申请（IDE）的II期和III期临床研究。

鼓励此种类型试验的研究者在开展NIH资助的临床试验时使用本模板。

此模板也可用于其他正在进行的新药或医疗器械的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。

此模板的目的是帮助研究人员编写一个符合人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）的行业指南、符合GCP E6指导原则（ICH-E6）的临床试验方案，它的使用也将有助于研究人员通过假设的科学依据来思考，尽量减少结果解释中的不确定性，避免数据丢失。

统一的方案模板将有利于监管部门对方案的审查。

值得注意的是，此临床试验方案模板只是IND或IDE申请资料的一部分。

有关IND或IDE申请资料的详细信息，请分别参阅21 CFR第312部分：新药临床试验申请，或21 CFR 第812部分：研究性器械临床试验豁免申请。

如何使用此模板重要的是以相同顺序编排并将所有章节整合至试验方案中。

如果此模板部分章节对于您的试验不适用，也应包含在方案中，但应标明该章节不适用。

此模板包含两种类型的文本：指示/说明和示例。

指示/说明文本：用添加底纹背景的字体表示（原文用“斜体”表示），并且应当删除。

指示文本的脚注也应当删除。

该文本提供应该包含的内容信息，还指出一个章节下是否应该留空。

例如，许多标题包括“本节不得输入任何文本，相关内容应包含在下列小标题中”的说明。

示例文本：是为了进一步帮助方案编写而设计的，并根据适用于研究药物、生物制品或医疗器械的设计、研究计划的实施进行相应的修改或适当的删除。

示例文本以[常规字体]显示。

在示例文本中，由<尖括号>表示需要输入的特定信息。

International Conference on Harmonization of Requirements for Registration Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH（人用药品注册技术规定国际协调会议欧洲、日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管理机构，于1990年共同发起，对三方国家人用药品注册技术规定的现存差异进行协调的国际协调组织。

·ICH的目的是寻求解决三方国家之间存在的不统一的规定和认识，通过协调逐步取得一致，为药品研究开发、审批上市制定一个统一的国际性指导标准，以便更好地利用人、动物和材料资源，减少浪费、避免重复，加快新药在世界范围内开发使用；同时采用规范的统一标准来保证新药的质量、安全性和有效性，体现保护公共健康的管理责任。

（1）ICH发起者包括三个方面的6个机构。

三个方面是指欧盟（EU）、美国和日本。

6个机构具体名称是：·欧洲的药品管理当局--欧盟（EU）。

·欧洲联邦制药工业协会（EFPIA）。

·日本的药品管理当局--日本厚生省（MHW）o·日本制药商联合会（JPMA）。

·美国的药品管理当局--美国食品和药品管理局（FDA）。

·美国药物研究和制药商协会（PhRMA）。

（2）筹划指导委员会ICH筹划指导委员会协调国际会议的准备过程、选择协调论题、根据ICH章程进行协调动议并监督整个协调进度。

该委员会每年至少召开两次会议。

ICH的6个发起者和国际制药商联合会协会（IFPMA）在有14个成员组成的领导委员会中各有两个席位，该委员会由一个管理部门任主席，根据筹划指导委员会召开的会议，由所在地一方担任轮值主席。

国际制药商联合会协会（IFPMA）提供ICH秘书处。

（3）筹划指导委员会观察员ICH会议主要与欧洲、日本和美国相关，但实际世界其他组织也对会议具有极大的兴趣。